辛伐他汀輔助治療精神分裂癥效果的meta分析

吳 婧，許 澤，金 璐

精神分裂癥是一種慢性精神病，病死率和致殘率相當(dāng)高。研究顯示，15%～20%的精神分裂癥患者存在陰性癥狀，且常規(guī)治療效果不佳[1]。盡管精神分裂癥的病因?qū)W尚未完全闡明，但許多證據(jù)支持炎癥反應(yīng)參與了該病的發(fā)生和發(fā)展，抗炎治療可能對(duì)其有潛在的效果[2]。近年來(lái)，有研究報(bào)道了他汀類(lèi)藥物具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、減輕氧化損傷及神經(jīng)保護(hù)作用[3]。在眾多他汀類(lèi)藥物中，辛伐他汀的血腦屏障穿透力最強(qiáng)[4]，能降低白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子水平，具有明顯的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用[5]。目前辛伐他汀治療精神分裂癥的效果尚存爭(zhēng)議。故本研究據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目(PRISMA)標(biāo)準(zhǔn)[6]設(shè)計(jì)，以評(píng)估辛伐他汀在精神分裂癥中的療效。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed(截至2021年5月6日)、Embase(1966—2021年5月6日)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)—2021年5月6日)以及中國(guó)知網(wǎng)(建庫(kù)—2021年5月6日)等數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)學(xué)會(huì)會(huì)議發(fā)表的摘要、文章的參考文獻(xiàn)、綜述。中文檢索詞為“辛伐他汀”“精神分裂”的組合；英文檢索詞為“statin”or“simvastatin” and “schizophrenia”。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為精神分裂癥；研究類(lèi)型為已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；干預(yù)措施為接受任何抗精神病藥治療，對(duì)照為安慰劑或空白對(duì)照治療；研究中提供了詳細(xì)的陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)分結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)案報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)類(lèi)型；研究類(lèi)型為單臂研究；未提供PANSS評(píng)分結(jié)果。文獻(xiàn)的選擇過(guò)程由兩名作者獨(dú)立進(jìn)行，如有爭(zhēng)議征求第三名作者意見(jiàn)予以確定。

1.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考《Cochrane系統(tǒng)干預(yù)評(píng)論手冊(cè)》所述方法，包括是否隨機(jī)、是否分配隱匿、藥物是否對(duì)研究者和患者設(shè)盲、研究結(jié)果是否對(duì)數(shù)據(jù)分析者設(shè)盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及是否存在其他偏倚7個(gè)方面。

1.4數(shù)據(jù)提取 從每項(xiàng)研究中收集第一作者姓名、發(fā)表日期、抗精神病藥物類(lèi)型、辛伐他汀劑量、基線和治療后8～12周PANSS評(píng)分、不良反應(yīng)結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用Review-Manager 5.2.4軟件進(jìn)行分析。主要分析辛伐他汀和對(duì)照之間PANSS評(píng)分變化值，效應(yīng)值為標(biāo)準(zhǔn)化的均值之差(SMD)和95%可信區(qū)間(95%CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)分析，當(dāng)I2<50%認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；而I2>50%認(rèn)為存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1研究特征 共檢索到224篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，查看題目和摘要后納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。DEAKIN等[7]研究未提供基線PANSS評(píng)分結(jié)果；孫蔚華等[8]研究未提供PANSS數(shù)據(jù)，所以二者均未被納入最終定量分析，最終7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入meta分析。納入的研究中，3個(gè)研究為英文文獻(xiàn)[9-11]，4個(gè)研究為中文文獻(xiàn)[12-15]；2個(gè)研究為安慰劑對(duì)照[10-11]，5個(gè)研究為空白對(duì)照[9,12-15]，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的7篇文獻(xiàn)基本情況

2.2研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 藥物是否對(duì)研究者和患者設(shè)盲一項(xiàng)顯示為高風(fēng)險(xiǎn)，因有5個(gè)研究[9,12-15]為空白對(duì)照；分配是否隱匿一項(xiàng)顯示為風(fēng)險(xiǎn)未明，因有4個(gè)研究[12-15]中未交待分配情況。見(jiàn)圖1。

圖1 納入的7項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.3PANSS評(píng)分meta分析 納入的7個(gè)研究包括210例在抗精神病藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用了辛伐他汀，203例單用抗精神病藥或聯(lián)合應(yīng)用安慰劑治療。納入的7個(gè)研究均提供了基線和隨訪的PANSS總評(píng)分，4個(gè)研究為隨訪8周的結(jié)果，3個(gè)研究為隨訪12周的結(jié)果。對(duì)隨訪8周或12周的PANSS總評(píng)分相對(duì)基線評(píng)分的變化值進(jìn)行合并分析顯示，SMD為-0.79(95%CI：-1.33，-0.25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；異質(zhì)性分析顯示較高異質(zhì)性(I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖2。納入的7個(gè)研究中3個(gè)研究提供了PANSS的亞量表評(píng)分，合并的PANSS陽(yáng)性量表評(píng)分(圖3a)和陰性量表評(píng)分(圖3b)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);合并的PANSS一般精神病理量表評(píng)分兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)圖3c。

圖2 納入的7項(xiàng)研究陽(yáng)性和陰性綜合征量表總評(píng)分合并分析結(jié)果

圖3 納入的7項(xiàng)研究PANSS亞量表評(píng)分合并分析結(jié)果

2.4不良反應(yīng) 納入的7個(gè)研究中只有2個(gè)研究[10-11]報(bào)道了不良反應(yīng)。TAJIK-ESMAEELI等[10]觀察到口干、食欲增加、便秘、白天嗜睡、疲勞、頭痛和失眠等不良反應(yīng)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SOMMER等[11]主要關(guān)注了肌痛和尿液異常，辛伐他汀組納入的56例中有21%報(bào)告了肌痛，而安慰劑組納入的48例中有22%報(bào)告了肌痛，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；辛伐他汀組尿液顏色加深發(fā)生率為7%，而安慰劑組尿液顏色加深發(fā)生率為12%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5發(fā)表偏倚 漏斗圖的形狀未顯示出任何明顯的不對(duì)稱(chēng)跡象(圖4)。由于納入的文獻(xiàn)數(shù)少于10篇，因此無(wú)法進(jìn)行Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。

圖4 納入研究的7篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估的漏斗圖

3 討論

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，長(zhǎng)期預(yù)后不佳。目前臨床使用的第一代和第二代抗精神病藥能有效緩解陽(yáng)性癥狀，但對(duì)于陰性癥狀和認(rèn)知能力效果欠佳。有研究表明，抗炎治療可能對(duì)精神分裂癥和重度抑郁癥有效[16]。鑒于辛伐他汀可穿過(guò)血腦屏障的特性和具有減輕氧化損傷和神經(jīng)炎癥的作用，不少研究觀察了辛伐他汀對(duì)精神分裂癥的有效性和安全性，但研究結(jié)論不一。meta分析可通過(guò)增加樣本量以解決存在爭(zhēng)議的科學(xué)問(wèn)題，并且在臨床工作中已被廣泛應(yīng)用[17-18]。

辛伐他汀是HMG CoA還原酶抑制劑的一種，通常用作降低膽固醇治療。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,辛伐他汀具有很強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，能降低膽固醇水平和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[4]。此外，辛伐他汀可降低IL-1β和TNF-α并增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，分別誘導(dǎo)抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用[5]，提示辛伐他汀可能有效預(yù)防神經(jīng)變性疾病。在我們納入的研究中，SOMMER等[11]研究顯示，治療12周時(shí)辛伐他汀組和對(duì)照組PANSS總分變化值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而6個(gè)月時(shí)辛伐他汀組PANSS總分明顯低于對(duì)照組。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究顯示，治療8周時(shí)辛伐他汀組和對(duì)照組PANSS總分的變化值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CHAUDHRY等[9]研究顯示，治療12周時(shí)辛伐他汀組PANSS總分較對(duì)照組有下降趨勢(shì)，但PANSS總分變化值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；曹宏波等[12]和胡艷萍等[15]研究均顯示治療8周時(shí)辛伐他汀組PANSS總分較對(duì)照組有下降趨勢(shì)，但PANSS總分變化值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；安莉[13]研究顯示，治療8周時(shí)辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對(duì)照組；韓翠蘭等[14]研究顯示，治療12周時(shí)辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對(duì)照組。我們對(duì)上述研究的合并分析顯示，辛伐他汀組PANSS總分變化值高于對(duì)照組，提示辛伐他汀能降低PANSS總分。

上述研究結(jié)果提示，辛伐他汀對(duì)精神分裂癥有明顯療效，其作用機(jī)制可能與增加中樞多巴胺受體、上調(diào)毒蕈堿受體和NMDA受體結(jié)合力有關(guān)。WANG等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可增加前額葉皮層多巴胺D1和D2受體，上調(diào)一些腦區(qū)(如杏仁核、尾狀殼核、帶扣皮層、海馬和伏隔核)中的NMDA受體表達(dá)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用。此外，研究表明M1受體激動(dòng)劑可促進(jìn)認(rèn)知功能改善，而M4受體激動(dòng)劑可產(chǎn)生類(lèi)似抗精神病藥的作用；而WANG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可增加不同腦區(qū)毒蕈堿M1/4受體的結(jié)合力，提示辛伐他汀具有抗精神分裂癥的作用。

精神分裂包括陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀，PANSS評(píng)分量表包括陰性癥狀量表、陽(yáng)性癥狀量表和一般精神病理量表。提供PANSS亞量表評(píng)分結(jié)果的3項(xiàng)研究均顯示辛伐他汀組和對(duì)照組PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分和一般病理量表評(píng)分變化值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TAJIK-ESMAEELI等[10]研究顯示，利培酮聯(lián)合辛伐他汀組陰性癥狀評(píng)分降低更明顯；而另外2個(gè)研究未顯示出辛伐他汀組和對(duì)照組間PANSS陰性癥狀評(píng)分變化值的差異。但我們的合并分析結(jié)果顯示，辛伐他汀組和對(duì)照組PANSS一般精神病理量表評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PANSS陽(yáng)性量表評(píng)分和陰性量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

辛伐他汀理論上應(yīng)該對(duì)陰性癥狀或陽(yáng)性癥狀有效。本研究結(jié)果與單個(gè)研究結(jié)果不一致，我們認(rèn)為有兩個(gè)可能的原因：①納入研究樣本量相對(duì)較少。在亞量表的分析中只有3個(gè)研究共計(jì)不足200例病例納入分析，未來(lái)將需要更多大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證此結(jié)果。②辛伐他汀的劑量不夠大。在探討辛伐他汀對(duì)多巴胺受體、毒蕈堿受體和NMDA受體作用的動(dòng)物研究中，辛伐他汀的劑量為10 mg/(kg·d)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于臨床試驗(yàn)中的劑量；而納入的3個(gè)研究中所應(yīng)用的辛伐他汀的最大劑量為40 mg/d。因此，未來(lái)研究可以探討更大劑量辛伐他汀對(duì)精神分裂癥的有效性和安全性。

為了更好地解釋我們的研究結(jié)果，應(yīng)認(rèn)識(shí)到本meta分析存在兩個(gè)局限性：①研究間異質(zhì)性比較明顯。我們發(fā)現(xiàn)排除韓翠蘭等[14]研究后異質(zhì)性明顯變小，而結(jié)論無(wú)明顯改變。分析其原因是該研究的PANSS變化值遠(yuǎn)大于其他研究。②納入的研究數(shù)量較少，樣本量不夠大，從而限制了發(fā)表偏倚的評(píng)估和統(tǒng)計(jì)效力。

綜上所述，通過(guò)可靠的數(shù)據(jù)和無(wú)偏倚的meta分析表明，在精神分裂癥患者中聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀可明顯改善PANSS總分，但對(duì)陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀評(píng)分未見(jiàn)明顯效果。未來(lái)將需要更多大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步觀察不同劑量辛伐他汀對(duì)精神分裂癥的有效性和安全性。