長(zhǎng)療程抗病毒治療傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的效果分析

劉清晨，周雪芹（通信作者）

（重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院兒科 重慶 404600）

傳染性單核細(xì)胞增多癥是由愛(ài)伯斯坦-巴爾病毒（epstein-barr virus, EBV）引起的一種急性或亞急性淋巴細(xì)胞良性增生的傳染病，EBV 進(jìn)入口腔后先在咽部淋巴組織內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致滲出性咽扁桃體炎，局部淋巴管受累，淋巴結(jié)腫大，繼而侵入血循環(huán)產(chǎn)生病毒血癥，進(jìn)一步累及淋巴系統(tǒng)的各組織和臟器。傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咽痛、皮疹、眼瞼水腫、乏力、肌痛、頸部淋巴結(jié)腫大為主。90%以上的傳染性單核細(xì)胞增多癥患者發(fā)生肝功能異常。肝功能檢查結(jié)果輕度升高，通常不超過(guò)參考范圍的2 ～3 倍。肝臟異常在疾病的第二周和第三周最為明顯。更昔洛韋為核苷類抗病毒藥，與阿昔洛韋是同系物，抗病毒作用與阿昔洛韋相似，該藥物進(jìn)入感染細(xì)胞內(nèi)首先被激活為更昔洛韋三磷酸，后者與鳥(niǎo)苷三磷酸（guanosine tripho sphate, GTP）競(jìng)爭(zhēng)相應(yīng)的酶，從而抑制病毒脫氧核糖核苷酸（Deoxyribonucleic acid, DNA）的合成[1]。更昔洛韋尤其適用于免疫低下的EBV 感染兒童，其進(jìn)入機(jī)體后被磷酸化后形成單磷酸化合物，且在細(xì)胞激酶催化作用下形成三磷酸化合物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗DNA 多聚酶，延長(zhǎng)EBV 宿主細(xì)胞DNA 鏈，拮抗DNA 合成，最終發(fā)揮強(qiáng)有效的抗病毒作用。但臨床上關(guān)于傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒抗病毒治療方案的最佳療程研究較為罕見(jiàn)[2]。本研究主要探討長(zhǎng)療程抗病毒治療對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒EBV 抑制及復(fù)發(fā)情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月—2021 年4 月64 例自重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院收治的傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組32 例，男19 例，女13 例；病程1 ～7 d，平均（4.25±1.13）d；年齡1 ～13 歲，平均年齡（5.64±1.23）歲。觀察組32 例，男17 例，女15 例；病程1 ～8 d，平均（4.21±1.09）d；年齡2 ～12 歲，平均年齡（5.57±1.19）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]。兩組基線資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)基本保持一致者；②精神狀態(tài)正常且可進(jìn)行有效語(yǔ)言溝通者；③本研究經(jīng)患兒家屬同意并簽訂自愿接受治療的證明文件等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；②心肺功能不全者；③肝腎功能嚴(yán)重不全者；④并發(fā)中耳炎者；⑤患嚴(yán)重心腦血管疾病者等。本研究經(jīng)重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院院內(nèi)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法

全部患兒均采用抗病毒治療，更昔洛韋葡萄糖注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20052454，規(guī)格100 mL：更昔洛韋50 mg，武漢福星生物藥業(yè)有限公司）進(jìn)行靜脈注射（加入至10%葡萄糖注射液100 mL），5 mg/kg，2 次/d，對(duì)照組持續(xù)用藥7 d，觀察組持續(xù)用藥14 d。兩組均于治療后進(jìn)行隨訪1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[3]對(duì)兩組患兒治療后的臨床療效進(jìn)行對(duì)比分析：顯效提示為肝脾腫大和淋巴結(jié)腫大情況下降超過(guò)50.00%，體溫下降至37 ℃，外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)及ALY 均降低；有效提示為肝脾腫大和淋巴結(jié)腫大情況下降處于33.33%～50.00%之間，體溫下降至37 ℃，外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)及ALY 均降低；無(wú)效提示為治療后，患者體溫仍然高于37 ℃，肝脾腫大和淋巴結(jié)腫大情況下降小于33.33%，且外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)及ALY 均未降低?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②對(duì)比兩組患兒臨床指標(biāo)：退熱、淋巴結(jié)腫大消退、咽峽炎消退、脾腫大消退時(shí)間。③對(duì)比兩組EBV 抑制情況：治療前及治療后1 個(gè)月，對(duì)兩組患兒空腹靜脈血進(jìn)行采集約3 mL，以3 000 r/min 離心15 min 取上清液，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)EB 病毒定量（Epstein-Ban virus DNA, EBV-DNA）濃度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算EBVDNA 陽(yáng)性率。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定EB 病毒殼抗原Ig M 抗體（Epstein-Ban virus-CA Ig M, EBVCA-IgM），對(duì)于EBVCA-Ig M ≥1.1 S/C 為陽(yáng)性，計(jì)算EBVCA-IgM 陽(yáng)性率。④對(duì)比兩組患兒治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療后1 個(gè)月復(fù)發(fā)情況，其中不良反應(yīng)主要包括皮疹、惡心和嘔吐、血小板減少和肝損害，總發(fā)生率=（惡心和嘔吐例數(shù)+肝損害例數(shù)+血小板減少例數(shù)+皮疹例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患兒比較臨床療效

治療后，觀察組患兒的臨床總有效率96.88%，較對(duì)照組患兒的81.25%更高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒比較臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患兒臨床癥狀、體征消退時(shí)間比較

兩組患兒淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、脾腫大消退時(shí)間、退熱時(shí)間、咽峽炎消退時(shí)間組間比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒癥狀、體征消退時(shí)間比較（ ± s, d）

表2 兩組患兒癥狀、體征消退時(shí)間比較（ ± s, d）

組別 例數(shù) 淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間脾腫大消退時(shí)間 退熱時(shí)間 咽峽炎消退時(shí)間觀察組 32 5.29±1.23 6.11±1.23 4.01±0.65 3.19±0.66對(duì)照組 32 5.37±1.35 6.34±1.35 4.13±0.67 3.31±0.69 t 0.2484 0.7121 0.7271 0.7113 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組患兒EBV 抑制情況比較

相較于治療前，治療后1 個(gè)月兩組患兒血清EBVDNA、EBVCA-IgM 陽(yáng)性率均降低，且觀察組較對(duì)照組處于更低水平（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒比較EBV 抑制情況[n（%）]

2.4 兩組患兒比較藥物不良反應(yīng)發(fā)生及復(fù)發(fā)情況

治療后1 個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率0.00%低于對(duì)照組21.88%（P＜0.05），治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒比較藥物不良反應(yīng)發(fā)生及復(fù)發(fā)情況[n（%）]

3.討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥，是由EBV 感染所引起的一種急性的單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病，病程常具自限性。主要臨床特征為不規(guī)則發(fā)熱、咽痛、肝、脾、淋巴結(jié)腫大、外周血液中淋巴細(xì)胞顯著增多，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（受病毒刺激后的異常淋巴細(xì)胞）、嗜異性凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，血清中可測(cè)得抗EBV 的抗體。本病基本病理特征為淋巴組織的良性增生，淋巴結(jié)腫大，無(wú)化膿。淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞高度增生，胸腺依賴副皮質(zhì)區(qū)的T 細(xì)胞增生最為顯著。肝脾、腎、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，主要為異常的多形性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。傳染性單科細(xì)胞增多癥的病因，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。傳染性單科細(xì)胞增多癥是一種由EB 病毒感染所引起的急性疾病。EB 病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞，還可長(zhǎng)期潛伏在人體淋巴組織中，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，潛伏的EB 病毒活化形成復(fù)發(fā)感染[4]。但另有研究結(jié)果表明，部分患兒經(jīng)對(duì)癥支持治療后容易導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響預(yù)后狀況[5]。

目前，傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒尚無(wú)特效的治療藥物，其主要采用α-干擾素、利巴韋林和更昔洛韋等藥物進(jìn)行抗病毒治療。α-干擾素有利于明顯緩解傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的臨床癥狀，縮短病程，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可有效安全應(yīng)用于臨床治療期間。近年來(lái)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，更昔洛韋對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒具有更滿意的療效，其主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧鳥(niǎo)苷、丙氧鳥(niǎo)苷的三價(jià)磷酸鹽和DNA 聚合酶相結(jié)合，最終抑制EBV 復(fù)制，且效果明顯由于α-干擾素[6]。但目前關(guān)于更昔洛韋抗病毒治療療程尚存在爭(zhēng)議，既往研究更昔洛韋抗病毒治療療程僅為7 d，作者研究嘗試將治療療程延長(zhǎng)至14 d，通過(guò)比較不同抗病毒治療療程對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒EBV 抑制程度的差異，探討抗病毒治療的最佳療程[7]。

本文結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，臨床總有效率較對(duì)照組相比，更高，提示長(zhǎng)療程抗病毒治療可有效避免傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒復(fù)發(fā)情況的出現(xiàn)，且療效顯著，與張紅梅等[8]研究結(jié)果一致。近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，更昔洛韋的抗病毒活性高且半衰期長(zhǎng)，其是以系物磷酯和被病毒編碼的蛋白激酶一同轉(zhuǎn)化為單磷酸鹽，而后細(xì)胞激酶加快磷酸化為二磷酸鹽和三磷酸鹽為主要作用機(jī)制[9-11]。更昔洛韋在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后會(huì)迅速被磷酸化形成單磷酸化合物，然后經(jīng)細(xì)胞激酶的作用轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，更昔洛韋在已感染巨細(xì)胞病毒的細(xì)胞內(nèi)，其磷酸化的過(guò)程較正常細(xì)胞中更快。更昔洛韋內(nèi)的三磷酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA 多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA 中，從而抑制DNA 合成。更昔洛韋對(duì)病毒DNA 多聚酶的抑制作用比對(duì)宿主細(xì)胞DNA 多聚酶強(qiáng)。使用更昔洛韋治療后，受病毒感染細(xì)胞內(nèi)的三磷酸鹽水平遠(yuǎn)比非感染細(xì)胞水平要高，表明更昔洛韋可于感染細(xì)胞內(nèi)優(yōu)先磷酸化，形成的三磷酸鹽顯著作用于抵抗受病毒感染的細(xì)胞中，且抑制病毒大面積復(fù)制和進(jìn)一步侵潤(rùn)進(jìn)展[12-14]。本文結(jié)果顯示，治療后1 個(gè)月，觀察組患兒血清EBV-DNA、EBVCA-Ig M陽(yáng)性率均低于對(duì)照組，提示長(zhǎng)療程抗病毒治療可有效抑制傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒機(jī)體內(nèi)EBV 的復(fù)制，與任高偉等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，長(zhǎng)療程抗病毒治療可有效抑制傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒機(jī)體內(nèi)EBV 的復(fù)制，降低患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且療效顯著，臨床應(yīng)用前景較為廣闊。