基于腸道黏膜屏障探討從脾論治肥胖兒童胰島素抵抗

吳正雪 張桂菊

兒童肥胖癥發(fā)病率逐年增高，肥胖兒童較正常體重兒童更易發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance, IR)，進而造成患者成年期糖代謝異常，影響生命質(zhì)量，其防治已成為不可忽視的社會問題[1]。IR是指各種原因?qū)е碌囊葝u素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過量胰島素以維持血糖穩(wěn)定的一種病癥[2]。

腸黏膜屏障是多種疾病預防和治療的潛在靶點，在高脂飲食、炎癥刺激、氧化應激等因素的影響下，腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能受損，促進肥胖、IR的發(fā)生，而修復已受損的腸道黏膜屏障可有效改善IR[3-5]。腸道黏膜屏障的作用與中醫(yī)“脾”的生理功能密切相關(guān)，中醫(yī)對腸道黏膜屏障作用的認識可追溯到《靈樞·五癃津液別》“脾為之衛(wèi)”理論，后有“脾為后天之本，氣血生化之源”的認識，故本文基于腸道黏膜屏障，結(jié)合目前研究成果，探討從脾論治肥胖兒童IR的重要意義。

1 腸道黏膜屏障損壞促進肥胖伴IR的發(fā)生、發(fā)展

腸道是機體自身與外環(huán)境接觸最為密切的部位，具有選擇性滲透吸收營養(yǎng)物質(zhì)和強大的抵御腸腔內(nèi)細菌、毒素等有害物質(zhì)入侵的屏障功能，在防止感染方面起到重要作用[6]。腸道黏膜屏障是人體抵御損傷的重要防線，由機械屏障、化學屏障、免疫屏障與生物屏障共同組成。越來越多的證據(jù)表明，腸道黏膜屏障在肥胖及IR的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，保護腸黏膜屏障功能完整性對于防治肥胖及IR有積極意義。

1.1 腸道黏膜機械屏障受損誘發(fā)肥胖和IR

機械屏障的損害主要體現(xiàn)在腸黏膜通透性的增加[3]。肥胖以及IR的實驗動物常用高脂飲食進行造模[7]，研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導的肥胖與食物本身并無直接聯(lián)系，而與其導致的腸黏膜屏障功能紊亂密切相關(guān)[8]。武歡等[9]研究顯示，高脂飲食誘導的肥胖伴IR大鼠腸道閉合蛋白的mRNA表達及緊密連接蛋白mRNA和蛋白表達均顯著下調(diào)，提示肥胖伴IR大鼠存在腸道屏障功能損傷。高脂飲食通過影響腸上皮細胞間的緊密連接來降低腸黏膜通透性，這有利于致炎因子進入體內(nèi)，導致全身的炎癥以及IR[10]。進一步臨床研究顯示，BMI、腰圍、頸圍和臀圍與腸黏膜通透性呈正相關(guān)[11]，而腸黏膜通透性的增加可以引發(fā)內(nèi)毒素血癥、IR和輕度炎癥，同時指出內(nèi)毒素血癥與IR可能存在因果關(guān)系[12]。

1.2 腸道黏膜其他屏障受損加重肥胖和IR

隨著腸黏膜機械屏障被進一步破壞，免疫屏障、化學屏障與生物屏障受損，加重肥胖和IR。當腸道菌群的構(gòu)成、豐富度及多樣性產(chǎn)生一定程度的變化，菌群與其代謝產(chǎn)物共同作用可引起免疫反應，觸發(fā)腸道免疫屏障。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等細菌代謝產(chǎn)物在腸黏膜上皮細胞積聚，進入體循環(huán)，與體內(nèi)廣泛分布的Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)結(jié)合，介導其促炎反應，降低機體對胰島素的敏感性，加重IR[13]。LPS聚積還可降低腸道迷走神經(jīng)對瘦素的敏感性，增加食物攝入量，進而加重肥胖[14]。近年來，化學屏障中膽汁酸(bile acids, Bas)在IR及其相關(guān)代謝性疾病中的作用被逐漸挖掘，初級Bas與法尼醇X受體(farnesol X receptor, FXR)有較高的親和力，而次級Bas更易與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBA R1/TGR5)結(jié)合，可以影響葡萄糖代謝，促進葡萄糖穩(wěn)態(tài)[15-16]。生物屏障主要通過腸道菌群的多種分子機制影響葡萄糖代謝，參與IR相關(guān)信號傳導途徑，降低黏膜通透性。這些分子機制包括調(diào)節(jié)大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1)的表達，影響緊密連接相關(guān)蛋白和閉合蛋白的表達等[17]。同時，腸道菌群分解代謝的產(chǎn)物也可以對腸黏膜功能產(chǎn)生影響，如短鏈脂肪酸(short-chain fattyacids,SCFAs)可激活腦細胞受體、胰島，影響脂質(zhì)與葡萄糖的代謝[15]。SCFAs作為G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR)的配體，影響胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)-1和GLP-2的分泌，GLP-1能夠增加胰島素敏感性，保護胰島細胞免受葡萄糖毒性和炎癥損傷，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導飽腹感[18]。

2 腸道黏膜屏障是“脾”功能的體現(xiàn)

2.1 脾主運化，脾為之衛(wèi)

“脾主運化”是指脾對水谷精微的吸收、運輸及對水液的輸布作用。若脾虛失運，則“脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄，食不化”，氣運不暢則腹脹滿，水濕停滯于腸道則為泄瀉，說明腸道環(huán)境穩(wěn)定是“脾主運化”功能正常的重要體現(xiàn)，也是機體營養(yǎng)與代謝正常的重要保障?！鹅`樞·本輸》云：“大腸小腸皆屬于胃?！笨梢娭嗅t(yī)常以脾胃功能涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學腸道的功能。中醫(yī)傳統(tǒng)理論對腸道屏障功能也早有闡述?！捌橹l(wèi)”理論首先見于《靈樞》，在《師傳》篇解釋曰“脾者主為衛(wèi)”。衛(wèi)，即防御保護。《醫(yī)者緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》說“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身 ……不使外邪侵犯也”[19]。從上述理論中可以看出“脾為之衛(wèi)”是基于中醫(yī)學中脾的生理作用，對其防御抗病功能的高度概括?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》中提出“四季脾旺不受邪”的觀點，《脾胃論·脾胃勝衰論》中強調(diào)“百病皆由脾胃衰而生”。此外，大小腸通過“泌別清濁”“傳導、變化糟粕”“升清降濁”，發(fā)揮了腸道的屏障功能，保障機體腸道功能正常。因此脾胃是人體抵御病邪的重要屏障，應從局部與整體兩個層面理解：第一，腸道的局部功能正常，屏障功能得以正常發(fā)揮，是“正氣存內(nèi)，邪不可干”的保障[20]；第二，脾胃為“氣血生化之源”，脾胃功能健旺，各臟腑得以濡養(yǎng)，氣血充沛，正氣充足，邪氣不易侵犯。

2.2 健運脾胃以修復腸道黏膜屏障

在生理、病理上，脾胃與腸黏膜屏障功能息息相關(guān)，脾胃功能受損即腸黏膜屏障功能遭到破壞，基于中醫(yī)理論運用中藥調(diào)理可使其得到改善。如白術(shù)可降低相關(guān)炎癥因子白介素(interleukin,IL)-6、IL-8水平，上調(diào)緊密連接蛋白表達來保護腸道機械屏障[21]。砂仁能顯著降低活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)表達，進而抑制促炎因子IL-6、TNF-α的生成，緩解甲氨蝶呤導致的腸黏膜炎[22]。四君子湯可以通過激活TLR2/MyD88信號通路、促進小腸上皮黏膜細胞的遷移和增殖修復腸道黏膜損傷[23]。黃芪建中湯可加強機體免疫力，改善患者腸黏膜屏障功能與腸道菌群結(jié)構(gòu)[24]。

3 從脾論治肥胖兒童IR具有可行性

3.1 脾虛是肥胖兒童IR的主要病機

兒童肥胖伴IR病位在脾胃，涉及心、肝。首先，肥胖兒童多有飲食不節(jié)史，過食傷胃，胃失和降，食郁中焦，郁熱內(nèi)生，胃熱則消谷善饑，此時若脾虛不著，膏粱之氣不得轉(zhuǎn)輸，體內(nèi)精微物質(zhì)儲存過多，故多能食而肚腹脹大。兒童普遍學業(yè)壓力大，體育鍛煉少，多坐少動，久之則脾氣呆滯，肌肉不充，水濕不運，積而成脂[25]。又因小兒素有“脾常不足”的特點，生理功能本不完善，脾虛則運化失司，氣機阻滯，長期則致“脾不散精”，不能升清降濁，膏脂外溢肌膚，內(nèi)停臟腑，致使各組織器官失于濡養(yǎng)，功能減退，發(fā)為IR，表現(xiàn)為組織對胰島素作用的反應性、敏感性降低，胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降[26]。

其次，兒童處在生長發(fā)育過程中，生理、心理未成熟。小兒“心肝常有余”，郁熱傷陰是兒童發(fā)病的特點所在?！杜R證指南醫(yī)案》云：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病”。近代丁甘仁認為“心為君主之官，肝為將軍之官……肝之陰既傷，心肝之陽上亢”，指出消渴病機當心肝并提。肝主疏泄，脾主運化，木郁易土壅，周學海在《讀醫(yī)隨筆》指出“肝者，貫陰陽……握氣機升降之樞”。肝脾氣郁，氣機升降受阻，水谷精微輸布失常，則易生濕生痰。郁久亦化熱，火熱怫郁，肆虐中焦，夾食夾火，加劇IR病情發(fā)展。

3.2 成人相關(guān)研究為從脾論治肥胖兒童IR提供依據(jù)

根據(jù)古代文獻記載及現(xiàn)代醫(yī)學研究，從解剖位置及功能作用方面分析，可知中醫(yī)之“脾”包含胰腺[27]。傳統(tǒng)中醫(yī)沒有“胰島素抵抗”的具體概念，當代學者根據(jù)其病因病機、癥狀表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，提出糖尿病前期作為進展至消渴前的重要階段，應歸屬“脾癉”范疇[28]。2017年中醫(yī)藥循證臨床實踐指南[29]將成人糖尿病前期分為濕熱蘊脾、肝郁氣滯、脾虛濕盛、氣陰兩虛4個證型。盡管目前對于兒童肥胖伴IR證型及論治報道較少，但兒童肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的病因病機與成人相似，故從脾論治成人糖尿病前期的相關(guān)研究可為兒童治療提供參考。李春桂等[30]自擬健脾祛濕化痰降濁方治療肥胖型糖尿病前期患者，其降糖、降脂、減重作用顯著。彭良岳等[31]將早期2型糖尿病臨床特點與現(xiàn)代人生活方式相結(jié)合，認為“濁毒困脾”是成人IR的病機關(guān)鍵。脾氣化不利，糖、脂壅積體內(nèi)，腸道黏膜屏障受損，產(chǎn)生LPS等炎性介質(zhì)，促進肥胖及IR的發(fā)展，與其“濁毒”理論有相通之處。

4 現(xiàn)代醫(yī)學研究也為基于腸道黏膜屏障從脾論治IR提供了學術(shù)支撐

中藥經(jīng)口服進入消化道，與腸道黏膜廣泛接觸，其有效成分可直接作用于腸道黏膜屏障，直達“脾”之病所，發(fā)揮局部及全身的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，健脾理氣類方藥可通過修復腸黏膜屏障損傷，提高胰島素敏感性，達到改善IR的作用[32]。七味白術(shù)散對脾虛濕盛型肥胖患者有良好的改善癥狀的作用，并能有效改善IR、調(diào)節(jié)糖脂代謝和改善腸道菌群紊亂[33]。瀉心湯常用于治療脾胃壅滯證，WEI等[34]研究發(fā)現(xiàn)瀉心湯干預糖尿病小鼠可修復腸道黏膜生物屏障，抑制炎癥因子水平，降低血糖血脂水平。

茯苓多糖可顯著增加肥胖小鼠腸道菌群中乳桿菌、梭菌屬XIVa簇和IV簇的豐度，降低循環(huán)中LPS的水平，以減輕肥胖小鼠的IR和炎癥反應，減少肥胖小鼠的體重增長[35]。白術(shù)能夠在抵抗肥胖的同時促進雙歧桿菌、阿克曼氏菌的增長，提高擬桿菌門/厚壁菌門比例、降低血清三酰甘油水平，通過降低腸道黏膜相關(guān)炎癥因子IL-6、IL-8水平，上調(diào)緊密連接蛋白表達來保護腸黏膜機械屏障[23,36]。山藥中的有效成分可通過改變腸道菌群的豐度及多樣性、降低腸道通透性發(fā)揮治療肥胖的作用[37]。黃芪多糖、黃芪皂苷可有效降低糖尿病大鼠的血糖及胰島素水平，減輕氧化應激損傷，改善腸道菌群紊亂[38]。

5 結(jié)語

當前，對肥胖、IR發(fā)病機制的研究尚不完備，徹底認識相關(guān)基因的生物學作用、基因間及基因與環(huán)境間的相互聯(lián)系，需要一個復雜漫長的過程。就目前研究成果，二者的發(fā)生機制之間有相互影響的部分，易產(chǎn)生惡性循環(huán)，最終導致2型糖尿病等更多更復雜的代謝性疾病。目前西醫(yī)對于肥胖IR患兒的治療，以生活方式的干預為主，不推薦包括二甲雙胍在內(nèi)的降糖藥物用于血糖正常的單純高胰島素血癥患兒的治療[39]。對于大多數(shù)肥胖患兒，僅靠生活方式的改變不能達到滿意且持久的減肥效果[40]。無藥可用的臨床現(xiàn)狀難以滿足日益增加的肥胖與IR患兒的需求。中醫(yī)藥治療成人IR研究頗多，主要從抑制胰島功能下降、調(diào)控轉(zhuǎn)錄組學表達、調(diào)控代謝組學表達、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面進行防控[41]。兒童有生長、發(fā)育等特殊的生理狀態(tài)，且普遍依從性較差，目前中醫(yī)藥防治兒童肥胖IR相關(guān)研究較少。充分發(fā)揮中醫(yī)“治未病”思想理論，探索適合兒童肥胖IR中醫(yī)藥治療，進行多靶點、多層次防治，具有深刻的現(xiàn)實意義，且十分迫切。本文積極探索了腸道黏膜屏障、IR、中醫(yī)脾之間的高度關(guān)聯(lián)性，以期為中醫(yī)藥通過腸黏膜屏障作用從脾論治肥胖兒童IR提供理論依據(jù)，希望對臨床應用有一定參考價值。