西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療糖尿病腎病血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥療效觀察

袁小強，張獻(xiàn)朝，趙麗萍

(平頂山市第一人民醫(yī)院腎臟病風(fēng)濕免疫科，河南 平頂山 467000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性腎臟病患者血液透析治療最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)運骨病與鈣磷代謝異常[1-2]，若未予以及時有效的治療，病情可持續(xù)加重，引起骨骼損害，增加患者死亡風(fēng)險。目前，藥物治療是糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)血液透析SHPT患者的主要治療手段。西那卡塞是一種擬鈣劑，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌；西那卡塞還可抑制甲狀旁腺增生，使已增生的甲狀旁腺體積縮小，被稱為“可逆性化學(xué)性切除甲狀旁腺”藥物，但長期服用易引發(fā)繼發(fā)性高鈣血癥[3]。骨化三醇可以抑制甲狀旁腺分泌，加快腸道對鈣的吸收[4]。本研究探討西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療DN血液透析SHPT患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年6月至2020年4月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的DN血液透析SHPT患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)病情穩(wěn)定，臨床診斷達(dá)到慢性腎臟病5期，接受常規(guī)血液透析治療3個月及以上；(3)血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>300 ng·L-1；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有西那卡塞、骨化三醇等藥物過敏史者；(2)嚴(yán)重低鈣血癥、重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(iPTH>1 000 ng·L-1)或有明顯轉(zhuǎn)移性鈣化者；(3)合并甲狀腺腺瘤；(4)近期有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；(5)嚴(yán)重言語表達(dá)障礙或精神行為異常。本研究共納入DN血液透析SHPT患者128例，根據(jù)治療方案將患者分為觀察組和對照組，每組64例。觀察組：男45例，女19例；年齡40～65(60.38±3.51)歲，透析時間1.9～5.2(3.47±0.79)a。對照組：男48例，女16例；年齡42～66(58.62±4.29)歲，透析時間2.0～4.8(3.51±0.57)a。2組患者的性別、年齡、透析時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予碳酸氫鹽透析液標(biāo)準(zhǔn)化血液透析治療，其中血鈉、血鈣濃度分別為140.0、1.5 mmol·L-1，透析液流量、血流量分別為500、200～280 mL·min-1，每次透析時間為4 h，透析頻率為每周3次。在血液透析治療基礎(chǔ)上，2組患者給予西那卡塞[協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20184099]治療，初始劑量為25.0 mg·d-1，晚餐后口服，每日1次；然后根據(jù)血清iPTH、血鈣、血磷水平適度調(diào)整劑量，4周調(diào)整1次，調(diào)整范圍為加減12.5～25.0 mg·d-1，最大劑量≤100.0 mg·d-1，以血清iPTH水平控制在150～300 ng·L-1為治療目標(biāo)。若患者血鈣水平<1.8 mmol·L-1，并伴有感覺異常、肌痛、手足抽搐等低鈣癥狀時，停止服用西那卡塞。觀察組患者于血鈣降至2.1～2.5 mmol·L-1、血磷降至1.13～1.78 mmol·L-1后開始給予骨化三醇[正大制藥(青島)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491]治療，每次0.25 μg，血液透析后當(dāng)日睡前口服，每周3次，并根據(jù)血清iPTH、血鈣、血磷水平適度調(diào)整劑量。2組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血液學(xué)指標(biāo)分別于治療前及治療3、6個月采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL；應(yīng)用BS-480型全自動生物化學(xué)分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測血鈣、血磷、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)水平，并計算鈣磷乘積；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)、成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)、iPTH水平，試劑盒購自上海通蔚實業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作；采用尿素動力學(xué)模式計算尿素清除指數(shù)(KT/V)。

1.3.2 甲狀旁腺體積分別于治療前及治療3、6個月進(jìn)行頸部超聲波檢查，計算甲狀旁腺體積。

1.3.3 臨床療效治療6個月后評估2組患者臨床療效。血清iPTH水平降低>75%為顯效；血清iPTH水平降低25%～75%為好轉(zhuǎn)；血清iPTH水平降低<25%為無效[6]?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者鈣磷代謝指標(biāo)比較結(jié)果見表1。2組患者治療前血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療3、6個月后血鈣水平顯著高于治療前，血磷水平、鈣磷乘積顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后血鈣水平顯著高于治療3個月，血磷水平、鈣磷乘積顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個月后，觀察組患者血鈣水平顯著高于對照組，血磷水平、鈣磷乘積顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

2.2 2組患者血清OPG、FGF-23水平比較結(jié)果見表2。2組患者治療前血清OPG、FGF-23水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療3、6個月后血清OPG、FGF-23水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后血清OPG、FGF-23水平顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3、6個月后，觀察組患者血清OPG、FGF-23水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者血清OPG、FGF-23水平比較

2.3 2組患者腎功能指標(biāo)比較結(jié)果見表3。2組患者治療前BUN、Scr水平和KT/V比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療3、6個月后BUN、Scr水平和KT/V與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療6個月后BUN、Scr水平和KT/V與治療3個月后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3、6個月后，2組患者BUN、Scr水平和KT/V比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患者BUN、Scr水平及KT/V比較

2.4 2組患者甲狀旁腺體積和血清iPTH水平比較結(jié)果見表4。2組患者治療前甲狀旁腺體積、血清iPTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療3、6個月后甲狀旁腺體積、血清iPTH水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后甲狀旁腺體積、血清iPTH水平顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3、6個月后，觀察組患者甲狀旁腺體積、血清iPTH水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者甲狀旁腺體積和血清iPTH水平比較

2.5 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效36例，好轉(zhuǎn)24例，無效4例，治療總有效率為93.75%(60/64)；對照組患者治療顯效27例，好轉(zhuǎn)25例，無效12例，治療總有效率為81.25%(52/64)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.571，P<0.05)。

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較治療期間，觀察組患者出現(xiàn)不寧腿綜合征2例，骨痛1例，皮下軟組織鈣化1例，皮膚瘙癢3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.94%(7/64)；對照組患者出現(xiàn)不寧腿綜合征2例，骨痛2例，皮膚瘙癢1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.81%(5/64)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.368，P>0.05)。

3 討論

研究顯示，SHPT是血液透析患者死亡的獨立危險因素[1]。腎功能障礙患者25-羥維生素D3無法在腎臟中轉(zhuǎn)化為有活性的1,25-二羥維生素D3，影響腸道對鈣的吸收，并間接促進(jìn)iPTH分泌，引起鈣磷代謝和iPTH分泌紊亂，最終導(dǎo)致SHPT[7]。因此，控制iPTH水平、維持血鈣達(dá)標(biāo)、減少高磷血癥的發(fā)生是提高DN血液透析SHPT患者生存率的關(guān)鍵所在。

西那卡塞可以通過活化鈣離子敏感性受體而促進(jìn)鈣離子向骨內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而降低血鈣水平，抑制破骨細(xì)胞形成及骨質(zhì)吸收。骨化三醇是一種高選擇性維生素D受體激活劑，其可以作用于甲狀旁腺，上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞中維生素D受體表達(dá)，加快鈣吸收。孫桂江等[8]研究顯示，與單一口服西那卡塞或骨化三醇比較，二者聯(lián)合應(yīng)用可以在短期內(nèi)有效控制血鈣、血磷水平，降低高鈣血癥或低鈣血癥的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3、6個月后血鈣水平顯著高于治療前，血磷水平、鈣磷乘積顯著低于治療前；治療3、6個月后，觀察組患者血鈣水平顯著高于對照組，血磷水平、鈣磷乘積顯著低于對照組；提示西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療可有效調(diào)節(jié)SHPT患者的血鈣、血磷水平。西那卡塞和骨化三醇可發(fā)揮協(xié)同增效、相互彌補作用，可有效調(diào)節(jié)血鈣濃度，糾正鈣磷代謝紊亂，預(yù)防血磷水平過度升高，且不易出現(xiàn)低鈣血癥[9-10]。慢性腎衰竭狀態(tài)下，甲狀旁腺增生是導(dǎo)致SHPT的重要因素[11]。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個月后，2組患者甲狀旁腺體積顯著縮小，血清iPTH水平顯著降低，且觀察組患者甲狀旁腺體積、血清iPTH水平顯著低于對照組。骨化三醇可以提高血液中25-羥維生素D3水平，通過抑制iPTH前蛋白基因轉(zhuǎn)錄而阻斷iPTH合成，延緩甲狀旁腺增生。西那卡塞可以直接結(jié)合鈣離子敏感性受體，模擬鈣離子對受體的作用，刺激鈣離子敏感性受體表達(dá)，調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，抑制iPTH分泌，誘導(dǎo)甲狀旁腺腺體萎縮，從而縮小甲狀旁腺體積。

多數(shù)維持血液透析患者伴有骨代謝紊亂，高轉(zhuǎn)運型骨病是SHPT的主要病理特征，iPTH水平過高會刺激成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)骨合成及分解代謝，誘發(fā)骨重建[12]。OPG可以通過與核因子κB受體活化因子競爭性結(jié)合其配體，阻斷破骨細(xì)胞分化、成熟，從而達(dá)到抑制骨吸收的目的[13]。隨著對SHPT病理機(jī)制研究的不斷深入，有研究顯示，F(xiàn)GF-23 可能參與了SHPT的發(fā)生與發(fā)展[14]。FGF-23 可有效反映慢性腎臟病患者的骨-鈣代謝紊亂，研究顯示，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者血清FGF-23 水平與心血管疾病患者的病死率存在正相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個月后，2組患者血清OPG、FGF-23 水平顯著降低，觀察組患者血清OPG、FGF-23水平顯著低于對照組；提示西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療可以有效改善SHPT患者的骨代謝狀態(tài)，這可能與二者聯(lián)合能糾正骨-礦物質(zhì)代謝紊亂、緩解骨骼損害等有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3、6個月后BUN、Scr水平及KT/V與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療3、6個月后，2組患者BUN、Scr水平及KT/V比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示西那卡塞和骨化三醇對SHPT患者腎功能影響較小，且未增加患者不良反應(yīng)，這可能與患者鈣磷代謝及骨-礦物質(zhì)代謝紊亂改善有關(guān)。

綜上所述，西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療可以有效調(diào)節(jié)DN血液透析SHPT患者的血清iPTH水平，改善骨代謝紊亂，縮小甲狀旁腺體積。但本研究收集病例數(shù)量有限，結(jié)果可能會出現(xiàn)一定偏移，今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。