應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型慢性丙型肝炎初治和經(jīng)治患者效果對(duì)比研究*

孫皆齊，姜紹文，汪 錚

慢性丙型肝炎(CHC)是由于感染丙型肝炎病毒(HCV)所致的慢性傳染性肝病。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[1，2]，全球每年死于CHC所導(dǎo)致的疾病患者約有40萬(wàn)人左右。艾爾巴韋/格拉瑞韋是一種新的抗HCV藥物，是非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑格拉瑞韋和NS5A蛋白酶抑制劑艾爾巴韋的混合制劑[3]。相關(guān)研究表明[4，5]，艾爾巴韋/格拉瑞韋用于治療HCV感染患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)可高達(dá)95%～100%。本研究應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC患者，比較分析了初治與經(jīng)治患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月～2020年3月無(wú)錫市第五人民醫(yī)院診治的基因1b型CHC患者115例，男性84例，女性31例；年齡為21～58歲，平均年齡為39.6±11.4歲。診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入患者血清經(jīng)基因芯片法[7]檢測(cè)HCV基因分型為1b型、未接受過(guò)抗病毒治療(初治)或接受過(guò)長(zhǎng)效干擾素-α治療者(經(jīng)治)。排除標(biāo)準(zhǔn)：HCV基因型無(wú)法確定或其他HCV基因型感染、合并其他類(lèi)型病毒感染者、心、腦、腎、肺等重要臟器有嚴(yán)重病變、肝硬化或肝癌、合并其他惡性腫瘤、不配合治療或依從性差、中途放棄治療、妊娠或哺乳期婦女或有肝部手術(shù)史者。患者及其家屬簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 給予所有患者艾爾巴韋/格拉瑞韋(美國(guó)默沙東公司，艾爾巴韋50 mg，格拉瑞韋100 mg)口服，1次/d，連續(xù)治療12 w。在治療結(jié)束后，隨訪24 w。

1.3 檢測(cè)方法 采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)血清HCV RNA載量(東北制藥集團(tuán)股份有限公司)；使用濟(jì)南澤凱醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的URIT-8401型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海信帆生物科技有限公司)；采用ELISA法檢測(cè)血清抗-HCV(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；常規(guī)檢測(cè)血清層黏蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原N端肽(PC-Ⅲ)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。

1.4 肝活檢 常規(guī)進(jìn)行。

1.5 療效考核[8]血清ALT≤40 U/L判定為ALT復(fù)常；血清HCV RNA<500 copies/mL判定為陰轉(zhuǎn)；快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：指治療4周時(shí)血清HCV RNA載量低于檢測(cè)下限，并持續(xù)至治療結(jié)束；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)：指治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA載量低于檢測(cè)下限，并持續(xù)至治療結(jié)束；SVR：指治療結(jié)束并停藥隨訪24周仍維持血清HCV RNA載量低于檢測(cè)下限。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 初治與經(jīng)治患者性別、年齡、BMI和肝纖維化分期等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組血清ALT和AST水平均顯著降低，但兩組ALT和AST水平比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表2)。

2.3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，兩組血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組血清ALT復(fù)常率和HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療后，兩組血清ALT復(fù)常率和HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4。)

表4 兩組血清ALT復(fù)常率和HCV RNA陰轉(zhuǎn)率(%)比較

2.5 兩組療效比較 兩組RVR、ETVR和SVR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

表5 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.6 不良反應(yīng)情況 本組患者在口服直接抗病毒藥物后，未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和腹瀉等，自愈或經(jīng)對(duì)癥處理后，好轉(zhuǎn)或消失。

3 討論

我國(guó)CHC患者約為950萬(wàn)左右，數(shù)量龐大，其中基因1b型占感染患者的65%左右[9，10]。CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林，但該治療方案SVR較低，約為65%左右，且部分患者由于耐受性差或存在禁忌證等無(wú)法接受治療，抗病毒治療CHC患者的總體效果不甚理想，還有待進(jìn)一步的提高[11]。應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者具有十分重要的臨床意義。

在本研究中，與治療前相比，治療后兩組血清ALT和AST水平均降低，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治或經(jīng)治患者均可取得很好的臨床療效。研究表明，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型慢性丙型肝炎患者可有效改善肝功能指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果表明，與治療前相比，治療后兩組血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均明顯降低，而兩組血清LN、HA、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平比較，差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者均能夠有效調(diào)節(jié)肝纖維化指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清ALT復(fù)常率和HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率均較高。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療12周后和停藥24周，病毒學(xué)應(yīng)答率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者SVR均較高。研究報(bào)道，艾爾巴韋/格拉瑞韋用于治療HCV GT1a型和GT1b型患者總有效率可高達(dá)95%左右[13]。此外，患者性別、是否為初治等因素均不影響該藥物的治療效果[14，15]。艾爾巴韋/格拉瑞韋用于治療CHC患者每日只需口服1次藥，服用較為方便，有助于提高患者治療的依從性，進(jìn)而有利于提高治療效果。該藥用于治療存在或不存在肝硬化的CHC患者均為花費(fèi)-效益較好的治療方案[16]。對(duì)于特殊人群(代償期肝硬化、腎功能不全的CHC患者，其應(yīng)用前景廣闊，可延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量。

艾爾巴韋/格拉瑞韋為一種新型的含有蛋白酶抑制劑的直接抗病毒藥物。自2018年在中國(guó)上市以來(lái)，其臨床應(yīng)用已取得了良好的治療效果，由此開(kāi)啟了治療CHC患者的新時(shí)代[17，18]。有研究通過(guò)基于真實(shí)世界比較研究發(fā)現(xiàn)，艾爾巴韋/格拉瑞韋方案的治療經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值較優(yōu)[19]。初治和經(jīng)治基因1b型無(wú)肝硬化的CHC患者經(jīng)應(yīng)用本研究所用的治療方案治療后病毒學(xué)應(yīng)答率，即RVR、ETVR和SVR均較高，可高達(dá)85%以上，與有關(guān)研究結(jié)果相接近[20]。長(zhǎng)期SVR是慢性丙型肝炎的治療目標(biāo)?；?型CHC患者選用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療，其SVR12和SVR24可高達(dá)99%左右[21]。本研究還發(fā)現(xiàn)，本組患者治療期間不良反應(yīng)較少，僅出現(xiàn)一些腹脹、頭暈和惡心嘔吐等，提示艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者無(wú)明顯的不良反應(yīng)，安全可靠，與有關(guān)報(bào)道[22]的結(jié)果相近。CHC患者慢性化程度較高，病程長(zhǎng)，多伴發(fā)各種基礎(chǔ)疾病，在不同地區(qū)的發(fā)病率也存在一定的差異，基因分型檢測(cè)對(duì)臨床評(píng)估患者病情、選擇治療方案均具有一定的指導(dǎo)意義，故在選擇抗病毒治療方案之前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行感染病毒基因分型檢測(cè)，以便結(jié)合基因型給予有效的個(gè)體化治療[23]。由于醫(yī)療資源配置的不均衡，部分地區(qū)對(duì)CHC患者進(jìn)行感染病毒基因分型較為困難，在進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗病毒治療方案[24]。

綜上所述，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC初治和經(jīng)治患者均可獲得良好的病毒學(xué)應(yīng)答率，有效改善肝功能和肝纖維化指標(biāo)，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，安全可靠，值得在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。在真實(shí)世界，CHC患者的病情可能比較復(fù)雜，感染時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確地確定，肝組織學(xué)情況也較難判斷，都需要進(jìn)一步完善研究方案。