骨化三醇聯(lián)合西格列汀對(duì)2型糖尿病腎病患者骨代謝的影響

尹雪霞，周祥武，陳曉毅

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院內(nèi)分泌代謝科，廣東 廣州 510420）

2型糖尿病腎病是糖尿病較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可通過及時(shí)糾正腎小球內(nèi)的高壓力、高灌注和高濾過等，達(dá)到降低腎功能受損的目的，同時(shí)積極控制血糖、血壓，降低蛋白尿可在一定程度上延緩患者進(jìn)展為腎功能衰竭的時(shí)間。西格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，可通過提升腸促胰島激素水平而改善血糖水平，但其對(duì)患者的骨代謝水平的調(diào)控效果不佳，且可一定程度上加重肝腎代謝負(fù)擔(dān)，引起機(jī)體的不良反應(yīng)[1-2]。而骨化三醇是臨床常用的活性維生素D類藥物，可促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣和磷的吸收、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)血清鈣與磷濃度，將其用于2型糖尿病腎病患者的治療中，可有效改善患者的骨代謝水平紊亂癥狀，減少因藥物治療引起的不良反應(yīng)情況，治療安全性較高[3-4]。本研究主要探討骨化三醇聯(lián)合西格列汀治療2型糖尿病腎病對(duì)患者肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）、白蛋白（ALB）、24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）與腎功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院2021年1月至10月收治的96例2型糖尿病腎病患者分為兩組，各48例。對(duì)照組患者中男性25例，女性23例；年齡54～78歲，平均（65.79±8.79）歲；糖尿病病程1～10年，平均（8.43±1.05）年；糖尿病腎病病程1～12個(gè)月，平均（9.09±2.71）個(gè)月；糖尿病腎病分期[5]：Ⅱ期27例、Ⅲ期16例、Ⅳ期5例。觀察組患者中男性26例、女性22例；年齡54～78歲，平均（65.28±9.04）歲；糖尿病病程1～10年，平均（8.13±1.02）年；糖尿病腎病病程1～12個(gè)月，平均（9.54±2.35）個(gè)月；糖尿病腎病分期：Ⅱ期26例、Ⅲ期15例、Ⅳ期7例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2型糖尿病性腎病》[6]與《內(nèi)分泌疾病的檢驗(yàn)診斷與臨床》[7]中2型糖尿病腎病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診者；入組前1個(gè)月未發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良者；患有全身性血液感染等系統(tǒng)疾病者；心力衰竭者；入組前半年有重大手術(shù)史、激素治療史者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予常規(guī)降壓、健康宣教、飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合磷酸西格列汀片（Merck Sharp & Dohme Ltd，注冊(cè)證號(hào)J20140095，規(guī)格：100 mg/片）口服治療，100 mg/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)聯(lián)合使用骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030491，規(guī)格：0.25 μg/粒 ]口服治療，0.25 μg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療后依據(jù)《腎臟內(nèi)科精要》[8]與《內(nèi)分泌疾病臨床診療思維》[9]中2型糖尿病腎病的相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，顯效：患者大量蛋白尿、乏力、盜汗等臨床癥狀基本消失，腎功能指標(biāo)趨近正常，肌酐（SCr）水平降低≥?30%；有效：患者各項(xiàng)臨床癥狀與腎功能有所改善，SCr水平降低＜30%；無效：不符合上述描述或病情隨病程發(fā)展而加重。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②骨代謝和骨密度水平。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣（Ca）、骨生長(zhǎng)蛋白（BGP）、血磷（P）及全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平；采用X射線骨密度儀檢測(cè)兩組患者治療前后股骨頭處的骨密度值。③腎功能指標(biāo)。血液采集與血清制備方式同②，以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的SCr、尿素氮（BUN）、白蛋白（ALB）水平；收集患者治療前后24 h尿液與晨起清潔中段尿，充分搖勻后，取3～5 mL，使用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法測(cè)定β2微球蛋白（β2-MG）水平、24 h尿蛋白定量（24 h UTP）及尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）。④不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、頭暈頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以(±s?)、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 骨代謝和骨密度水平與治療前比，治療后兩組患者血Ca、P及骨密度水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組；而兩組患者血清iPTH與BGP水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者骨代謝和骨密度水平比較(?±s?)

表2 兩組患者骨代謝和骨密度水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。Ca：血鈣；BGP：骨生長(zhǎng)蛋白；P：血磷；iPTH：全段甲狀旁腺激素。

組別 例數(shù) Ca(mmol/L) BGP(μg/mL) P(mmol/L) iPTH(pg/L) 骨密度(g/cm2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 1.67±0.12 1.95±0.13* 13.19±1.22 9.49±1.27* 0.71±0.09 1.02±0.05*438.21±75.03 335.95±65.42*0.47±0.08 0.51±0.09*觀察組 48 1.64±0.11 2.13±0.12* 13.51±1.28 6.35±1.35* 0.73±0.08 1.34±0.04*411.46±64.18 211.53±55.09*0.48±0.05 0.55±0.06*t值 1.277 7.049 1.254 11.737 1.151 34.624 1.877 10.079 0.734 2.562 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 腎功能指標(biāo)與治療前比，治療后兩組患者血清SCr、BUN及尿β2-MG、24 h UTP、ACR均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；而血清ALB均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較(?±s?)

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。SCr：肌酐；β2-MG：β2微球蛋白；BUN：尿素氮；ALB：白蛋白；24 h UTP：24 h尿蛋白定量；ACR：尿微量白蛋白/肌酐比值。

組別 例數(shù) SCr(μmol/L) β2-MG(mg/L) BUN(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 142.46±17.05 73.06±15.49* 3.51±0.97 2.02±0.91* 9.37±1.24 6.01±1.45*觀察組 48 141.97±15.47 50.89±10.37* 3.46±0.88 1.35±0.56* 9.58±1.18 4.93±1.85*t值 0.147 8.240 0.264 4.344 0.850 3.183 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) ALB(g/L) 24 h UTP(g) ACR(mg/g)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 42.49±5.79 46.03±3.97* 0.23±0.06 0.18±0.02* 441.05±71.43 253.46±52.19*觀察組 48 42.46±5.72 50.46±4.54* 0.25±0.07 0.15±0.04* 439.46±64.48 226.53±52.42*t值 0.026 5.089 1.503 4.648 0.114 2.522 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng)治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[ 例(%)]

3 討論

目前臨床治療糖尿病尚無根治手段，患者多需長(zhǎng)期服用降糖藥物與保持健康的生活習(xí)慣等來控制血糖，但隨著病情發(fā)展，該疾病可導(dǎo)致患者發(fā)生血管病變或腎臟功能受損，其主要以損害腎小球?yàn)橹?，進(jìn)而逐漸影響腎小管，最終導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[10-11]。西格列汀是早期2型糖尿病腎病患者的主要治療藥物，可在短時(shí)間內(nèi)抑制DPP-4酶活性，從而使血液中活性腸促胰島激素的濃度升高，增加胰島素和C肽的血漿水平，避免血糖高幅度波動(dòng)，但單一用于2型糖尿病腎病患者的臨床治療中，對(duì)機(jī)體的骨代謝水平難以起到調(diào)節(jié)作用，因此需聯(lián)合其他藥物一同治療，以促進(jìn)疾病全面恢復(fù)[12-13]。

骨化三醇是人體內(nèi)維生素D3的代謝活性產(chǎn)物之一，其作用類似于維生素D，其能夠刺激原有的破骨細(xì)胞活性或加速形成新的破骨細(xì)胞，從而促使骨的吸收，使血中的鈣、磷轉(zhuǎn)移入血循環(huán)，調(diào)節(jié)體內(nèi)的Ca、P代謝，促進(jìn)Ca、P的吸收和利用，以構(gòu)成健全的骨骼和牙齒，將其用于2型糖尿病腎病患者的臨床治療中，可有效促進(jìn)胃腸道對(duì)Ca、P的吸收，對(duì)骨骼的代謝調(diào)節(jié)起到一定作用，同時(shí)還可以維持血液循環(huán)中骨代謝水平的穩(wěn)定[14-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床療效高于對(duì)照組，但經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而治療后觀察組患者血Ca、P及骨密度水平均顯著高于對(duì)照組；血清iPTH與BGP均顯著低于對(duì)照組，提示骨化三醇聯(lián)合西格列汀治療糖尿病腎病可有效提升患者的臨床療效，改善骨代謝水平。

SCr、β2-MG、BUN、ALB、24 h UTP及ACR是臨床常用來檢測(cè)腎功能的重要指標(biāo)，本研究中，治療后觀察組患者血清SCr、BUN及尿β2-MG、24 h UTP、ACR均顯著低于對(duì)照組；而血清ALB均顯著高于對(duì)照組，提示在2型糖尿病腎病患者的臨床治療中，應(yīng)用骨化三醇聯(lián)合西格列汀可有效改善患者的腎功能。分析其原因在于，骨化三醇具有調(diào)節(jié)血清Ca、P代謝和骨礦物質(zhì)代謝的作用，這一作用可有效減少患者機(jī)體內(nèi)的代謝紊亂，進(jìn)而抑制甲狀旁腺與多種組織細(xì)胞的增殖，直接或間接發(fā)揮對(duì)免疫、腎素血管緊張素等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，以此改善腎臟循環(huán)功能[17-18]。

此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。由此可見，在2型糖尿病腎病患者的臨床治療中，以骨化三醇與西格列汀聯(lián)合治療具有積極的應(yīng)用價(jià)值，但要注意的是，在使用骨化三醇治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬的健康宣教，促使患者嚴(yán)格遵守臨床指導(dǎo)進(jìn)行用藥，不得擅自增減藥量，避免降低療效或藥物過量等嚴(yán)重后果[19-20]。

綜上，骨化三醇聯(lián)合西格列汀治療2型糖尿病腎病患者，可有效提升治療效果，改善骨代謝與腎功能，且兩種藥物聯(lián)合未見嚴(yán)重性不良反應(yīng)，建議臨床推廣應(yīng)用。