阿帕替尼輔助DP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)血清hCAP18和Pokemon表達(dá)的影響

朱 娜，胡 鑫，楊春燕

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)廬山康復(fù)療養(yǎng)中心呼吸內(nèi)科，江西 九江 332000)

近年來(lái)，晚期非小細(xì)胞肺癌在我國(guó)的發(fā)病率日益增加[1-2]，且發(fā)病年齡逐漸年輕化。晚期非小細(xì)胞肺癌的致死率極高，原因可能是該病隱匿性較好，患者就醫(yī)診治時(shí)大多是晚期，因此臨床常采用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌[3]。但是隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)化療的治愈率較低，急需聯(lián)合其他藥物提高療效以及改善患者預(yù)后。抗癌藥物的細(xì)胞毒性比較強(qiáng)，靶向藥物因其毒副作用小、藥物效率高，逐漸成為臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn)。其中，阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2(VEGF-2)抑制劑[4-5]，可有效抑制肺部腫瘤血管生成，具有抗腫瘤作用。非小細(xì)胞肺癌早期無(wú)明顯特征，因此監(jiān)測(cè)相關(guān)細(xì)胞因子水平對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的干預(yù)治療具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，人類陽(yáng)離子抗菌蛋白18(hCAP18)[6]和Pokemon[7]在腫瘤患者中表達(dá)水平異常。因此，本研究采用阿帕替尼輔助DP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，并探討其治療晚期非小細(xì)胞肺癌的可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2017年2月至2018年5月于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)廬山康復(fù)療養(yǎng)中心就診并接受治療的114例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各57例，年齡55～75歲。2組患者的年齡、性別以及臨床分期等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)患者經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查已確診患有晚期非小細(xì)胞肺癌；2)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109L-1，血小板計(jì)數(shù)≥80.0×109L-1；3)對(duì)治療藥物無(wú)過(guò)敏史；4)存活期>3個(gè)月，卡氏評(píng)分>60分；5)患者及其家屬已簽字知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患有其他惡性腫瘤和精神?。?)無(wú)法接受化療；3)合并肝腎功能受損；4)患認(rèn)知和社交障礙。

1.3 治療方法

2組患者均給予常規(guī)監(jiān)護(hù)治療、輔助治療，主要包括常規(guī)抗菌治療、營(yíng)養(yǎng)支持、內(nèi)環(huán)境平衡、液體補(bǔ)充治療和輔助呼吸等?；熐胺冒旱に经?規(guī)格：4 mg·片-1，生產(chǎn)廠家：山東益康藥業(yè)，批號(hào)：20161229)止吐，治療期間每周1次檢查血常規(guī)、肝腎功能以及內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予多西他賽聯(lián)合順鉑(DP方案)治療，DP治療前1 d口服地塞米松(規(guī)格：0.75 mg·片-1，生產(chǎn)廠家：廈門星鯊制藥，批號(hào)：20170122)4 mg,2次·d-1，以防止體液潴留，給藥期間根據(jù)患者的心電監(jiān)護(hù)情況調(diào)整地塞米松用量，療程為3 d。DP方案如下：取75 mg·m-2多西他賽(規(guī)格：20 mg/0.5 mL，生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20161228)注入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，混勻后靜脈滴注。靜脈滴注順鉑(規(guī)格：6 mL∶20 mg×5瓶，生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20170121)75 mg·m-2，DP療程為21 d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿帕替尼輔助DP方案，DP方案同對(duì)照組，加用甲磺酸阿帕替尼(規(guī)格：0.25 g·片-1，生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20170111)850 mg，口服， 1次·d-1，療程為21 d。

1.4 觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)及檢測(cè)方法

1.4.1 臨床療效

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]中的晚期非小細(xì)胞肺癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。完全緩解：治療2個(gè)療程后，腫瘤完全消失，1個(gè)月后無(wú)新生腫瘤；部分緩解：治療2個(gè)療程后，腫瘤縮小一半以上，1個(gè)月后腫瘤大小無(wú)變化甚至減少；穩(wěn)定：治療2個(gè)療程后，腫瘤增大25%以下或縮小一半以下；進(jìn)展：治療2個(gè)療程后，腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新生腫瘤?？陀^緩解率(ORR)=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率(DCR)=客觀緩解率+穩(wěn)定率。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物水平

采用全自動(dòng)生化分析儀，分別于治療前和治療21 d 后測(cè)定2組治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平。取患者早晨空腹后靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min(3000 r·min-1)，取上層血清通過(guò)磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法(檢測(cè)試劑均來(lái)自北京利德曼生化股份有限公司)測(cè)定癌胚抗原(CEA)水平。采用化學(xué)發(fā)光免疫法(檢測(cè)試劑來(lái)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)測(cè)定血清細(xì)胞角蛋白19(CYFRA21-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。

1.4.3 血清hCAP18和Pokemon水平

分別于治療前和治療21 d后取患者早晨空腹后靜脈血5 mL，4 ℃離心10 min(3000 r·min-1)，取上層血清通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清hCAP18(檢測(cè)試劑來(lái)自武漢云克隆科技股份公司)和血清Pokemon(檢測(cè)試劑來(lái)自英國(guó)Abcam公司)水平。

1.4.4 遠(yuǎn)期生存情況

患者出院后隨訪2年：每3個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，每年進(jìn)行醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查，若患者無(wú)法回本院復(fù)診可進(jìn)行外院隨訪，以達(dá)到無(wú)脫落病例。于治療后1～2年記錄2組的1年生存率以及平均生存期。

1.4.5 不良反應(yīng)

比較2組治療過(guò)程的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括心臟毒性、血小板減少、肝腎功能損害、白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療42 d后，觀察組的ORR(70.18%)和DCR(92.98%)明顯高于對(duì)照組(ORR：50.88%，DCR：77.19%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較

2.2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前2組CYFRA21-1、VEGF和CEA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療21 d后2組的CYFRA21-1、VEGF以及CEA水平均較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組治療前后血清hCAP18和Pokemon水平比較

治療前2組的血清hCAP18和Pokemon水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療21 d后2組的血清hCAP18和Pokemon水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清hCAP18和Pokemon水平比較

2.4 2組遠(yuǎn)期生存情況比較

治療后觀察組的平均生存期和1年生存率均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組遠(yuǎn)期生存情況比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較

治療后2組心臟毒性、血小板減少、肝腎功能損害、白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)的不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌致死率極高，已位居中國(guó)惡性腫瘤患病率第一[9]。臨床上大多采用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，但是單一使用化療治愈率極低，因此近年來(lái)臨床常采用鉑類藥物聯(lián)用其他化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌[10]，通過(guò)協(xié)同作用加強(qiáng)抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖，提高療效。此外，靶向治療成為近年來(lái)臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn)，其中抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗類靶向藥物——阿帕替尼成為近來(lái)臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌的常用藥物[11]。本研究采用阿帕替尼輔助多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)方案，通過(guò)多種協(xié)同作用治療晚期非小細(xì)胞肺癌。

本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組ORR為50.88%，觀察組ORR為70.18%，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后對(duì)照組的DCR為77.19%，觀察組DCR為92.98%，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。這是因?yàn)槎辔魉愖鳛樽仙即碱惢衔?，可有效抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程[12]；多西他賽聯(lián)合順鉑可加強(qiáng)其抗腫瘤作用，從而顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率和疾病控制率，這一結(jié)果與杜海燕等[13]的研究一致；阿帕替尼可高選擇性結(jié)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而抑制抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)機(jī)體T細(xì)胞[14]，刺激人體抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此聯(lián)用阿帕替尼可起到更好的抗腫瘤作用。

體內(nèi)細(xì)胞因子的變化與晚期非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中CEA、VEGF和CYFRA21-1在晚期非小細(xì)胞肺癌中具有重要作用。CEA作為一種非特異性腫瘤相關(guān)抗原[15]，在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)水平異常。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的惡性增殖[16]，促進(jìn)生成腫瘤血管，加快腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在健康機(jī)體中含量極低[17]，患有癌癥后人體體內(nèi)CYFRA21-1水平異常增高，因此臨床上采用CYFRA21-1作為肺癌診斷的常用標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組的CEA、VEGF和CYFRA21-1水平均較治療前明顯降低，且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。這說(shuō)明DP治療和阿帕替尼輔助DP方案均可有效降低這3種腫瘤非特異性細(xì)胞因子水平。此外，阿帕替尼通過(guò)抑制CEA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；通過(guò)抑制VEGF表達(dá)水平，抑制腫瘤血管生成，這提示阿帕替尼可能通過(guò)不同機(jī)制協(xié)同發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

hCAP18作為一種特異性組織腫瘤細(xì)胞因子，可通過(guò)EGFR途徑刺激腫瘤惡性增殖[18]。Pokemon與惡性腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移也息息相關(guān)。此外，有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌的血清hCAP18和Pokemon水平顯著高于正常值，且血清hCAP18和Pokemon水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究治療后2組的血清hCAP18和Pokemon水平均較治療前顯著降低，且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(均P<0.05)。晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清hCAP18和Pokemon水平變化幅度大，提示血清hCAP18和Pokemon可作為臨床監(jiān)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌的可能性和有效性。

本研究治療后觀察組的平均生存期和1年生存率均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，這說(shuō)明化療可以進(jìn)一步提高患者的生存率。聯(lián)合治療可能存在協(xié)同作用，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤作用，提高患者生存率。本研究治療后2組間心臟毒性、血小板減少、肝腎功能損害、白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合療法未增加藥物不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

綜上所述，晚期非小細(xì)胞肺癌難以治療，治療過(guò)程需結(jié)合患者情況實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案。本研究采用阿帕替尼輔助DP方案提高治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可能發(fā)生協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果，可有效改善患者的臨床療效，降低腫瘤細(xì)胞因子以及血清hCAP18和Pokemon水平，提高患者的生存率。此外，阿帕替尼作為靶向藥物，較小藥量即可發(fā)揮顯著抗腫瘤作用，聯(lián)合用藥并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。