口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤及對血清VEGF及PEDF的影響

李麗琴，譚 鑫，楊彩麗，黃愛花，程 鵬，張 蓮，羅 宏

(1.長沙市第一醫(yī)院a.皮膚科； b.兒科； c.檢驗科，長沙 410005； 2.南昌大學第一附屬醫(yī)院a.皮膚科； b.兒科，南昌 330006)

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，一般在出生后1～2周發(fā)病，增生較快，前12個月為增生期[1]?？诜蛰谅鍫栔委煁胗變貉芰霭踩?、有效,不良反應(yīng)小，是治療血管瘤的一線藥物[2-3]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為特異性生長因子，主要作用于血管內(nèi)皮細胞，能夠刺激內(nèi)皮細胞增殖，還具有強烈的趨化和促分裂作用，可刺激腫瘤血管生長，在增生期血管瘤血清中的表達明顯升高[4]。有研究[5-6]顯示，普萘洛爾可能通過下調(diào)增生期血管瘤瘤體中VEGF的表達促進瘤體消退，然而，血管生成抑制因子(PEDF)的作用和影響卻較少被關(guān)注。本研究觀察增生期血管瘤患兒血清VEGF、PEDF水平的變化及與口服普萘洛爾療效的關(guān)系，并探討其療效機制。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取2019年1月至2020年6月在長沙市第一醫(yī)院及南昌大學第一附屬醫(yī)院皮膚科、兒科收治的增生期血管瘤患兒72例(增生組)，消退期血管瘤患兒60例作為消退組，同期行健康體檢的嬰幼兒40例為正常對照組。增生組，年齡1個月～1歲，年齡(3.19±1.48)個月；男36例，女36例；頭面部40例，頸部12例，軀干10例，四肢6例，外陰4例；消退組年齡1～3歲，平均(14.18±1.35)個月；男31例，女29例；正常對照組，年齡1個月～3歲，平均(3.58±1.51)個月；男22例，女18例。3組性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)長沙市第一醫(yī)院倫理委員會批準，且患兒家長知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

納入標準：1)所有患兒均符合2016年國際血管異常研究協(xié)會(ISSVA)制定的血管瘤相關(guān)診斷標準[7]；2)診斷為血管瘤(草莓狀、海綿狀、混合型)，多發(fā)和(或)瘤體直徑超過2 cm，或者瘤體部位在眼、鼻、口腔、女嬰乳房、外陰等部位，不適應(yīng)手術(shù)及激光等有損傷性治療的血管瘤患兒。

排除標準：患有心臟病變(傳導(dǎo)阻滯)、氣道敏感性疾病、通氣困難或其他肺部疾病(尤其有哮喘者)者。

1.3 治療方法

增生組給予普萘洛爾口服，起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，服藥時心電監(jiān)護，無不良反應(yīng)時，年齡不足3個月患兒可選擇1.0 mg·kg-1·d-1劑量，大于3個月患兒可選擇1.5～2.0 mg·kg-1·d-1劑量，分2～3次口服，治療期間定期復(fù)查血清電解質(zhì)、血糖及肝腎功能，如有不良反應(yīng)則及時處理，必要時停用藥物。

1.4 標本采集及檢測

增生期血管瘤組(治療前，治療后第4周、第8周、第12周)、正常對照組、消退期血管瘤組分別抽取空腹靜脈血3 mL，以3000 r·kg-1速度離心10 min，取上層血清置于-20 ℃冰箱內(nèi)，避免反復(fù)凍融，實驗試劑選擇人VEGF ELISA試劑盒(英國Abcam公司，產(chǎn)品編號：ab246535)和人PEDF ELISA試劑盒(英國Abcam公司，產(chǎn)品編號：ab222510)，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELLSA)檢測血清VEGF、PEDF水平。

1.5 療效評價

參照國際常用4級分類標準：Ⅰ級(差)，瘤體縮小<25%；Ⅱ級(中)，瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(好)，瘤體體積縮小51%～75%；Ⅳ級(優(yōu))，瘤體縮小76%～100%[8]。有效率=(Ⅲ級+Ⅳ級)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 增生組療效

治療12周時，增生組治療總有效率為93.06%，見表1。

表1 增生組治療12周時的臨床療效 n(%)

2.2 3組患兒血清VEGF、PEDF水平比較

治療前，增生組血清VEGF水平高于正常對照組及消退期組(P<0.05)，血清PEDF水平低于正常對照組及消退期組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患兒血清VEGF、PEDF水平比較

2.3 增生組治療前后血清VEGF、PEDF水平變化

增生組治療前、治療4周、治療8周、治療12周，血清VEGF水平依次降低(P<0.05)，血清PEDF水平依次升高(P<0.05)。治療12周時血清VEGF水平較治療前下降(296.64±72.91)pg·mL-1、血清PEDF上升(7.61±1.43)μg·mL-1。見表3。

表3 增生組治療前后血清VEGF、PEDF水平比較

2.4 增生組治療12周時血清VEGF下降水平、PEDF上升水平與療效的相關(guān)性分析

Spearman等級相關(guān)性分析結(jié)果顯示，增生組治療12周時血清VEGF下降水平與療效呈正相關(guān)(r=0.489，P<0.05)，血清PEDF上升水平與療效呈正相關(guān)(r=0.380，P<0.05)。

2.5 增生組治療12周時血清VEGF下降水平與PEDF上升水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，增生組患兒治療12周血清VEGF下降水平與PEDF上升水平呈正相關(guān)(r=0.369，P<0.05)。見圖1。

圖1 治療12周時增生組血清VEGF下降水平與PEDF上升水平的相關(guān)性分析

3 討論

血管瘤對患兒的美容及心理影響較大，尤其發(fā)生在重要解剖部位(如面部、乳房、關(guān)節(jié)、外陰等)的增生期血管瘤，甚至會引起功能障礙，因此需要早期干預(yù)治療。本研究使用普萘洛爾治療72例增生期血管瘤患兒，治療總有效率為93.06%，療效顯著。

有研究[9-10]表明，VEGF的表達與血管瘤發(fā)病關(guān)系密切，增生期血管瘤患者血清及組織中VEGF表達均明顯升高。筆者的既往研究[6]也提示，口服普萘洛爾治療增生期血管瘤的機制可能是下調(diào)患者血清VEGF水平。PEDF為重要的抗腫瘤因子，可通過促進細胞凋亡、減少腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移、抑制血管新生等多種機制抑制腫瘤生長，還可通過水解血管內(nèi)皮生長因子受體-1的蛋白抑制血管增生，且在血管瘤發(fā)展過程中，PEDF水平升高可抑制VEGF表達[11-12]。本研究結(jié)果顯示，增生組患兒血清VEGF水平高于正常對照組、消退組，血清PEDF水平低于正常對照組、消退瘤組，提示VEGF、PEDF與血管瘤疾病進展有關(guān)。增生組口服普萘洛爾治療前、治療4周、治療8周、治療12周血清VEGF逐漸降低，血清PEDF水平逐漸升高，提示，普萘洛爾治療血管瘤療效顯著，可能與血清VEGF水平下調(diào)、PEDF水平升高有關(guān),這與周昱川等[13]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果還顯示，增生組治療12周血清VEGF下降水平與療效呈正相關(guān)(r=0.489，P<0.05)，血清PEDF上升水平與療效呈正相關(guān)(r=0.380，P<0.05)；增生組治療前與治療12周時血清VEGF下降水平與PEDF上升水平呈正相關(guān)(r=0.369，P<0.05)。提示，血清VEGF下降水平和血清PEDF上升水平可能反映口服普萘洛爾治療增生期血管瘤患兒的療效，且血清VEGF下降的水平與PEDF水平上升的水平可能存在相關(guān)性。進而推測，口服普萘洛爾可能通過上調(diào)患兒PEDF水平，降低患兒VEGF水平，抑制血管瘤瘤體生長，促進瘤體消退。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)PEDF上調(diào)水平與療效等級具有正相關(guān)性，但仍需擴大病例數(shù)同時從PEDF核酸水平進行研究，觀察其他抑血管形成因子及促血管形成因子間的相互作用，從而對普萘洛爾治療增生期血管瘤的作用機制做更全面的評估。