類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中PGC-1β的表達(dá)水平及其臨床意義

宋 良 吳東霞 李修玲

湖南省懷化市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 418000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的自身免疫病，其病理基礎(chǔ)是滑膜炎，而滑膜炎是骨及軟骨發(fā)生侵蝕破壞的重要因素[1]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，PGC)-1β是種多功能的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與了多個(gè)生物學(xué)過程，例如線粒體的合成、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞分化等[2]。有基礎(chǔ)研究[3]發(fā)現(xiàn)，PGC-1β能夠誘導(dǎo)小鼠單核巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化及活化；也有臨床研究[4]顯示，相比于骨關(guān)節(jié)炎患者，PGC-1β在RA患者中的表達(dá)水平明顯增高。目前，關(guān)于RA患者滑膜中PGC-1β表達(dá)水平上調(diào)的臨床意義方面的研究報(bào)道很少見?；诖?，筆者通過探討RA患者滑膜組織中PGC-1β表達(dá)水平與疾病活動(dòng)情況及影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞情況的相關(guān)性，以期為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2020年1—12月在我院住院治療的90例RA患者，男40例，女50例，年齡38～68(52.17±4.22)歲，病程12～115(64.58±10.70)個(gè)月，78例(86.67%)患者類風(fēng)濕因子(RF)陽性，血沉(ESR)為(45.22±3.53)mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)為(21.25±2.35)mg/L，基于CRP的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28-CRP)為(5.89±0.69)分，改良Sharp評(píng)分(mTSS)為(21.53±4.30)分，關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分為(9.44±1.50)分，關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分為(13.28±2.37)分。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理審查，患者均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA的診斷符合《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[5]；②患者年齡≥18歲；③臨床資料完整；④患者的診療依從性較好；⑤近1個(gè)月未使用激素或抗風(fēng)濕藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心血管、呼吸、血液及肝腎系統(tǒng)等疾??；②伴有感染、惡性腫瘤、代謝性疾病等；③意識(shí)障礙或精神異常者；④妊娠期及哺乳期人群。

1.3 免疫組化法檢測(cè)滑膜組織中PGC-1β的表達(dá) 行滑膜活檢術(shù)，取膝關(guān)節(jié)滑膜組織，經(jīng)過固定、脫水及包埋后連續(xù)切片，然后進(jìn)行HE染色及免疫組化染色。采用免疫組化檢測(cè)滑膜組織中PGC-1β陽性細(xì)胞占滑膜總細(xì)胞數(shù)的比例，包括滑膜襯里層及襯里下層PGC-1β陽性細(xì)胞比例。

1.4 疾病活動(dòng)指標(biāo)與影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞指標(biāo)的測(cè)量 (1)疾病活動(dòng)指標(biāo)：ESR、CRP、DAS28-CRP評(píng)分；采用血沉儀檢測(cè)患者的ESR水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者的血清ESR水平；DAS28-CRP評(píng)分是評(píng)估RA患者疾病活動(dòng)度的常用方法，RA緩解期：DAS28-CRP評(píng)分<2.6分，RA低度活動(dòng)期：2.6分≤DAS28-CRP評(píng)分<3.2分，RA中度活動(dòng)期：3.2分≤DAS28-CRP評(píng)分≤5.1分，RA高度活動(dòng)期DAS28-CRP評(píng)分>5.1分。(2)影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞指標(biāo)：對(duì)患者雙手進(jìn)行X線檢查，以手及腕部的27個(gè)部位作為評(píng)分點(diǎn)，進(jìn)行mTSS評(píng)分、關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分、關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分；關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分：骨侵蝕為0分，廣泛骨侵蝕和丟失為5分，介于兩者之間為2～4分；關(guān)節(jié)間隙狹窄：無狹窄為0分，局部狹窄1分，彌漫狹窄但面積<50%為2分，彌漫狹窄、面積>50%為3分，強(qiáng)直為4分；mTSS評(píng)分為關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分與關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分之和。

2 結(jié)果

2.1 滑膜中PGC-1β的表達(dá)情況 RA患者滑膜組織中PGC-1β陽性細(xì)胞比例為(83.57±6.33)%，其中滑膜襯里層的PGC-1β陽性細(xì)胞比例為(77.90±4.15)%，滑膜襯里下層PGC-1β陽性細(xì)胞比例為(86.75±8.40)%。見圖1。

圖1 PGC-1β在RA患者滑膜襯里層及襯里下層細(xì)胞中的表達(dá)情況

2.2 PGC-1β表達(dá)水平與疾病活動(dòng)指標(biāo)及影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞指標(biāo)的相關(guān)性 RA患者滑膜組織中PGC-1β表達(dá)水平與ESR、CRP、mTSS評(píng)分、關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分及關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分呈明顯正相關(guān)(P<0.05)，與DAS28-CRP評(píng)分無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

表1 RA患者滑膜組織中PGC-1β表達(dá)水平與疾病活動(dòng)指標(biāo)及影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

慢性滑膜炎是RA的主要病理特征，滑膜襯里層及襯里下層出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是主要病理表現(xiàn)。早期的研究[6]發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織中單核—巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)軟骨破壞的病理生理過程中扮演者重要的角色。RA滑膜組織中的單核—巨噬細(xì)胞不僅能夠分泌腫瘤壞死因子-α、白介素-6等促炎因子，還可分泌炎性趨化因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。除此之外，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子及NF-κB受體活化因子的共同作用下，單核—巨噬細(xì)胞能夠融合成為破骨細(xì)胞，在促炎細(xì)胞因子的作用下增加骨吸收能力，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)發(fā)生破壞[7]。有研究[8]顯示RA患者滑膜組織中CD68+巨噬細(xì)胞數(shù)量與疾病活動(dòng)情況呈正相關(guān)。但是目前關(guān)于RA患者滑膜組織中單核—巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞進(jìn)行分化的具體機(jī)制還不清楚。

PGC-1β是一種共激活轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到核心作用。有研究[9]顯示，下調(diào)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞中PGC-1β的表達(dá)能夠通過對(duì)NF-κB等信號(hào)通路的磷酸化水平進(jìn)行抑制，從而對(duì)炎癥因子的產(chǎn)生進(jìn)行抑制，提示PGC-1β有可能作為調(diào)控RA炎癥的新靶點(diǎn)。本文發(fā)現(xiàn)，PGC-1β在RA患者滑膜滑襯里層及襯里下層均有不同程度的表達(dá)，而滑膜組織中PGC-1β表達(dá)水平與ESR、CRP呈明顯正相關(guān)，提示PGC-1β可能參與了RA炎癥反應(yīng)過程，并且具有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]顯示，條件敲除造血細(xì)胞PGC-1β的小鼠股骨骨量明顯增高，提示PGC-1β可能參與了骨吸收的調(diào)控過程；體外實(shí)驗(yàn)[11]還顯示，小鼠骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白的缺失能夠?qū)奘杉?xì)胞的增殖進(jìn)行刺激，增高 PGC-1β的表達(dá)，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成。本文結(jié)果顯示，RA患者滑膜組織中PGC-1β表達(dá)水平與mTSS評(píng)分、關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分及關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分呈明顯正相關(guān)，提示PGC-1β可能在RA患者關(guān)節(jié)骨破壞的過程中扮演著重要的角色。

綜上所述，RA患者滑膜組織中PGC-1β與全身炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)破壞存在密切關(guān)系，可能參與了全身炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)破壞過程，但是具體機(jī)制還需進(jìn)行深入研究。