甲狀腺藥物PTU與MMI對Graves甲亢患者骨密度及骨生化的影響

李 雙

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院內(nèi)分泌科 300270

甲亢是內(nèi)分泌科常見疾病，是因甲狀腺合成并釋放大量的甲狀腺激素，導(dǎo)致機(jī)體代謝亢進(jìn)，促進(jìn)交感神經(jīng)興奮，使患者出現(xiàn)心悸、出汗、體質(zhì)量減少、大便次數(shù)增加等癥狀[1]。其中Graves甲亢是甲亢主要類型，約占85%，表現(xiàn)為甲狀腺對稱性彌漫性毒性腫大、高代謝性癥狀等，病情嚴(yán)重者甚至?xí)：ι踩玔2]?？辜谞钕偎幬锸侵委烥raves甲亢的主要方法，而且患者耐受性好。但因患者體內(nèi)甲狀腺激素水平不斷升高，會促進(jìn)骨形成及骨代謝，導(dǎo)致骨吸收過度、骨密度降低等，影響患者骨生化功能[3]。因此在選擇抗甲狀腺藥物時，需要考慮該藥的安全性及有效性，減少對骨結(jié)構(gòu)影響，提高患者治療效果。故為了合理選擇抗甲狀腺藥物，筆者設(shè)計該項試驗，比較丙硫氧嘧啶(PTU)與甲巰咪唑(MMI)的治療效果以及對骨密度等的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科在2019年12月—2021年1月收治的80例Graves甲亢患者，按隨機(jī)雙盲法分為PTU組和MMI組，各40例。PTU組中男10例，女30例；年齡18～72(39.89±3.51)歲；癥狀持續(xù)時間1～6(3.48±0.51)個月。MMI組中男12例，女28例；年齡18～72(40.15±3.48)歲；癥狀持續(xù)時間1～6(3.52±0.52)個月。兩組基線資料有同質(zhì)性(P>0.05)，可對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組患者符合文獻(xiàn)指南對Graves甲亢的判定標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)未經(jīng)放射性碘、手術(shù)及抗甲狀腺藥物治療；(3)無多臟器功能衰竭；(4)對研究知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他甲狀腺疾病、免疫性疾?。?2)妊娠期或哺乳期女性；(3)患有急慢性感染、凝血機(jī)制障礙及血液疾病者；(4)近期接受免疫調(diào)節(jié)劑治療；(5)惡性腫瘤者。

1.2 方法 兩組患者治療期間均控制飲食，減少刺激性食物攝入，隨時補(bǔ)充鈣劑、維生素，常規(guī)感染預(yù)防。PTU組服用PTU(精華制藥，國藥準(zhǔn)字H32020795)100mg，3次/d，連續(xù)服用30d，隨后減少服用次數(shù)為2次/d，連續(xù)服用15d后再次減少劑量為50mg/次，3次/d，連續(xù)服用45d。MMI組患者服用MMI(北京太洋藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H11020885)10mg，3次/d，連續(xù)30d，隨后減少服用次數(shù)為2次/d，連續(xù)15d后更改服用劑量為15mg/次，1次/d，連續(xù)45d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組甲狀腺激素水平，在治療前、治療90d后采集空腹靜脈血3ml，采用免疫放射法血清促甲狀腺素(TSH)、游離三點甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)，三者正常范圍分別為0.3～5.0mIU/ml、3.19～9.15pmol/L、9.11～25.47pmol/L；(2)骨生化：在治療前、治療90d后采集空腹靜脈血3ml，電化學(xué)發(fā)光法檢測骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)及β膠原蛋白(β-CTX)；(3)骨密度：治療前、治療90d后采用DPX-Bravo雙能X檢測儀(美國GE)檢測患者髖骨、橈骨、腰椎L1～4骨密度值，以骨礦鹽密度面積(g/cm2)表示；(4)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺激素水平比較 治療前兩組TSH、FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組TSH較治療前增加，F(xiàn)T3、FT4較治療前降低，且與PTU組比較，MMI組改善更為明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組甲狀腺激素水平比較

2.2 兩組骨生化指標(biāo)比較 治療前兩組骨生化指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組BGP、ALP、β-CTX水平較治療前降低，且MMI組低于PTU組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組骨生化指標(biāo)比較

2.3 兩組骨密度比較 治療前兩組腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值較治療前增加，且MMI組增加幅度大于PTU組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組骨密度值比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 MMI組有瘙癢3例，皮疹1例，白細(xì)胞減少1例，甲減5例，占25.0%；PTU組有瘙癢2例，皮疹1例，白細(xì)胞減少1例，甲減8例，占30.0%；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.063，P=0.802)。

3 討論

Graves甲亢是以甲狀腺腫大、高代謝癥候群、突眼等為主要表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，多是因遺傳易感因素及精神刺激、感染等外界因素共同導(dǎo)致[5]。目前臨床常選用手術(shù)、放射性碘及抗甲狀腺藥物治療Graves甲亢，前兩者主要是針對病情嚴(yán)重者，且操作創(chuàng)傷大。因此抗甲狀腺藥物依然是治療Graves甲亢的主要方法。當(dāng)前抗甲狀腺藥物以PTU、MMI為主，兩者基本作用機(jī)理相同，PTU通過對甲狀腺細(xì)胞內(nèi)過氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行抑制，阻斷甲狀腺素合成途徑，以此起到抗甲狀腺素的作用，并能阻斷T4轉(zhuǎn)為T3的途徑，進(jìn)一步改善甲狀腺功能[6]。MMI通過對甲狀腺細(xì)胞內(nèi)過氧化酶系統(tǒng)的抑制，阻斷甲狀腺內(nèi)碘化物氧化與絡(luò)氨酸偶聯(lián)，抑制T3、T4合成途徑，以此降低甲狀腺激素水平[7]。本文中，治療90d后MMI組TSH高于PTU組，F(xiàn)T3、FT4含量低于PTU組(P<0.05)，提示與PTU比較，采用MMI治療，抗甲亢效果更為顯著。通常患者在口服MMI后，胃腸道吸收迅速，吸收率在70%～80%，起效快，代謝慢，半衰期在6～13h，30mg藥物劑量可維持24h以上的藥效[8]；PTU的血漿半衰期在2h左右，其中有60%藥物成分是經(jīng)肝內(nèi)代謝，100mg藥物劑量作用時間在2～3h[9]，因此MMI藥物作用優(yōu)于PTU；同時患者體內(nèi)血清脂質(zhì)過氧化性增強(qiáng)，血漿硫基與硫基裂解物水平降低，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性增強(qiáng)，而采用MMI可糾正細(xì)胞外自由基清除系統(tǒng)不足，提高抗甲亢效果。

Graves甲亢患者甲狀腺激素分泌量增加，在甲狀腺素持續(xù)作用下會促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收，使骨破壞速度高于骨重建速度，以此導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失、骨密度降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥[10]。本文中，治療90d后MMI組BGP、ALP、β-CTX水平低于PTU組，腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值高于PTU組(P<0.05)，提示MMI組對骨生化、骨密度改善效果更優(yōu)。其中BGP、ALP是反映機(jī)體成骨細(xì)胞活性的主要指標(biāo)，β-CTX屬于Ⅰ型膠原C肽主要成分，是評估破骨活性及破骨吸收的關(guān)鍵性指標(biāo)。由于Graves甲亢患者普遍存在破骨細(xì)胞活性升高、骨代謝紊亂情況，腰椎L1～4、橈骨等部位骨密度值降低等及此時采用抗甲狀腺藥物降低高水平的甲狀腺素，阻斷對破骨細(xì)胞的影響，促進(jìn)骨重建。而與PTU比較，MMI用藥后能顯著降低甲狀腺素含量，降低骨轉(zhuǎn)換速度，增加骨礦物質(zhì)的合成量，以此改善機(jī)體骨質(zhì)，減輕高骨轉(zhuǎn)換癥狀。而且在用藥安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故表明抗甲狀腺藥物的應(yīng)用安全性好。

綜上所述，與丙硫氧嘧啶比較，甲巰咪唑治療Graves甲亢患者效果更佳，可改善骨密度與骨生化狀態(tài)，且無明顯不良反應(yīng)，可臨床推廣應(yīng)用。