川崎病合并冠狀動脈損傷的診治及危險因素研究進展

黃國日

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，廣西南寧市 530000

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種目前病因尚未明確的兒科常見病[1]，國內(nèi)外均有發(fā)生，但其中以亞洲發(fā)病率最高，有資料表明發(fā)病率較高的前3個國家與地區(qū)分別為日本、韓國以及我國臺灣[2]。該病多發(fā)于5歲以下患兒，臨床常有蛻皮、肛周發(fā)紅、結(jié)合膜充血(雙眼球)、皸裂、口唇發(fā)紅及發(fā)熱等表現(xiàn)，嚴重時會合并冠狀動脈損傷(Coronary artery lession，CAL)，增加患兒死亡率。以往常采用阿司匹林口服聯(lián)合靜脈丙種球蛋白沖擊療法輔治KD患兒，能夠明顯減少其CAL合并率，但仍有部分患兒罹發(fā)CAL[3]。為改善上述現(xiàn)狀，臨床認為分析KD患兒合并CAL的危險因素及研究其防治進展較為關(guān)鍵，故筆者做以下報道。

1 疾病概述

臨床上，KD的最大危害即為CAL，資料顯示約40%的早期發(fā)病患兒會伴發(fā)冠狀動脈擴張(一過性)，若不及時施以對癥治療，其中約20%的患兒的病情會逐漸進展至冠狀動脈瘤[4]，一般臨床癥狀不明顯，常會在數(shù)年后出現(xiàn)心肌梗死或猝死時發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈病變有關(guān)，這也是患兒成年后罹發(fā)冠心病的潛在因素。基于此，臨床判斷KD患兒的預(yù)后是否良好，通常需觀察其有無合并CAL，目前兒科臨床較為重視該合并癥的早期預(yù)警及相應(yīng)診治。近幾年由美國心臟病協(xié)會提出針對KD(典型)的診斷標(biāo)準[5]，其前提診斷條件主要為發(fā)熱，而除去發(fā)熱持續(xù)5d外，臨床還需具備以下4項臨床表現(xiàn)才能確診，包括：(1)頸淋巴結(jié)腫大；(2)出現(xiàn)指趾端膜狀脫皮(恢復(fù)期)、掌趾紅斑(急性期)及血管神經(jīng)性水腫等手足癥狀；(3)存在多形性紅斑癥狀；(4)發(fā)生草莓舌、彌漫性充血(口腔黏膜)及唇充血皸裂等情況；(5)非化膿性雙側(cè)結(jié)膜充血。若不足4項，但經(jīng)臨床超聲心動圖檢測，明確有CAL，也可判定為典型KD。

2 危險因素

2.1 高敏C-反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)與前白蛋白(Prealbumin，PAB)KD合并冠狀動脈瘤的疾病中，就青少年及兒童而言，其hs-CRP水平會相應(yīng)上升，由此可推測該指標(biāo)濃度可能與患者的動脈粥樣硬化發(fā)展?fàn)顩r存在相關(guān)性。而成年人中，CAL主要和內(nèi)皮功能障礙有一定聯(lián)系，且也可借助hs-CRP水平來體現(xiàn)。CRP是一種可直接參與相關(guān)心血管疾病的非特異性炎癥標(biāo)志物[6]，能夠?qū)ρ逯械膬?nèi)皮細胞黏附分子表達進行誘導(dǎo)，也可推測hs-CRP能夠反映內(nèi)皮功能障礙與內(nèi)膜中層厚度。就臨床資料可知[7]，經(jīng)頸動脈超聲檢測，一般患者存在內(nèi)膜中層厚度增加的情況時，多合并有冠狀動脈瘤或既往有川崎病病史。

PAB是一種半衰期較白蛋白短的急性時相蛋白，主要由肝細胞合成，可反映人類體內(nèi)蛋白的轉(zhuǎn)換及更新。該指標(biāo)也是一種可于感染清除過程中對有毒代謝產(chǎn)物(循環(huán)中)進行釋放的非特異性宿主防御物質(zhì)，其間會逐漸受到消耗。通常來說，患者處于應(yīng)激狀態(tài)下約7h[8]，該指標(biāo)水平即會出現(xiàn)顯著變化。肺部感染、胰腺炎、顱腦創(chuàng)傷、肝硬化、消化道出血及燒傷等多種疾病發(fā)生后，PAB水平會相應(yīng)降低，此時多以急性負性時相蛋白進行表述。急性期KD患兒的PAB水平呈下降趨勢，待發(fā)熱癥狀減輕并進展至恢復(fù)期，PAB的水平會逐漸回升。臨床需注意KD急性期后仍可能繼續(xù)發(fā)展為慢性炎癥，以致發(fā)冠狀動脈血管病變，需做好相關(guān)防治工作。

2.2 抗β2糖蛋白1(Anti-β2glycoprotein 1 antibodies,抗β2GP1)抗體 近幾年隨著臨床逐漸深入了解KD的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞免疫激活在其中較為關(guān)鍵。β2GP1是一種能夠決定心磷脂和抗心磷脂抗體結(jié)合的糖蛋白，又稱載脂蛋白H，主要于血漿中存在。CAL患者體內(nèi)存在抗β2GP1抗體(具有病理作用)，提示該指標(biāo)與部分自身免疫性疾病存在相關(guān)性，能夠一定程度上反映血栓、血管炎及內(nèi)皮細胞免疫激活等形成過程[9]。Annexin Ⅴ是一種高度親和磷脂酰絲氨酸的磷脂結(jié)合蛋白，通?？捎陉庪x子磷脂表面(血管內(nèi)面)形成結(jié)晶，防止血管內(nèi)皮受到蛋白與磷脂結(jié)合的自身抗體的刺激，具有抗凝作用。抗β2GP1抗體能夠?qū)υ撝笜?biāo)與前凝血質(zhì)表面的結(jié)合產(chǎn)生抑制效果，這可能與血管炎及血栓形成的另一機制有關(guān)。與未合并CAL的KD患兒比較，合并CAL的該病患兒的抗β2GP1抗體水平相對更高，可說明抗β2GP1抗體是KD合并CAL的危險因子之一。

2.3 硫化氫分子 就內(nèi)源性硫化氫而言，其產(chǎn)生來源主要包括白細胞、平滑肌細胞以及血管內(nèi)皮細胞。近幾年針對硫化氫在冠心病、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、阿霉素心肌病、心肌缺血性損傷以及高血壓等心血管疾病中的相關(guān)作用研究進展較為深入[10]，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)分子可借助誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制細胞增殖以及直接舒張血管等方式發(fā)揮相應(yīng)作用，前兩者的細胞均位于血管平滑肌上。臨床上，內(nèi)源性硫化氫可參與調(diào)節(jié)人體的血管炎癥反應(yīng)，能夠通過旁分泌及自分泌形式做好血管保護工作，該指標(biāo)水平會于KD急性期時降低，于亞急性期時逐漸上升[11]。而由于KD患兒在上述兩個階段均會有程度不同的CAL癥狀，故認為內(nèi)源性硫化氫能夠反映KD合并CAL的病理生理過程。

2.4 基因檢測 針對KD患兒，臨床認為其血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)損傷時的促炎性反應(yīng)狀況，可由T細胞活化及相關(guān)因子進行反映，故近幾年逐漸開展心血管疾病基因、遺傳變異免疫調(diào)節(jié)方面的研究[12]。三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)是一種傳導(dǎo)信號(T細胞表面受體)的第二信使，一旦刺激T細胞受體，會相應(yīng)激活三磷酸肌醇激酶C(Inositol 1，4，5-trisphosphate 3-kinase C，ITPKC)，進而通過磷脂水解的方式產(chǎn)生IP3與二酰甘油。ITPKC基因主要在19號染色體上，可通過信號通路對T細胞的活化行有效負性調(diào)節(jié)，其中存在內(nèi)含子的基因多態(tài)性位點即為rs28493229。就我國臺灣而言，KD患兒在該基因多態(tài)性位點上的C等位基因中的次要等位基因頻率約為8.8%。

4號染色上有關(guān)于細胞凋亡方面的關(guān)鍵因子則為半胱天冬酶3(Caspase-3，CASP3)，有資料顯示CASP3中存在單核苷酸(具多態(tài)性)[13]，而此單核苷酸的基因多態(tài)性位點為rs113420705，臺灣地區(qū)KD患兒在該基因多態(tài)性位點上的次要等位基因頻率約占34.8%，提示單核苷酸多態(tài)性和KD易患性存在關(guān)聯(lián)。雖然就國內(nèi)臺灣地區(qū)KD患兒而言，其CAL的發(fā)生與rs113420705(CASP3)與rs28493229(ITPKC)兩個位點有關(guān)，但針對日本國家KD患兒進行相同研究卻沒有得到一致結(jié)果，原因可能與種群的遺傳背景不同有關(guān)，會因表型異質(zhì)性、群體混合或變異等位基因頻率而有所區(qū)別。

2.5 細胞因子及其受體

2.5.1 內(nèi)皮生長因子：臨床上，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)由于可引發(fā)組織水腫，可以血管通透性因子的形式對腫瘤細胞展開相應(yīng)描述。VEGF通常由血小板、中性粒細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等人體不同類型細胞進行相應(yīng)表達，受轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth facto，TGF)、低氧誘導(dǎo)因子及白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎性細胞因子的調(diào)控。除卻血管通透性作用外，該指標(biāo)因子還是一種能夠參與內(nèi)皮細胞存活、上皮細胞增殖、有絲分裂及血管形成的多功能血管調(diào)控器，其血漿水平會于KD亞急性期與急性期時相應(yīng)上升，推測該種變化與CAL有關(guān)。若VEGF水平過高，會出現(xiàn)缺口形成、內(nèi)皮水腫等KD血管組織的相關(guān)病理癥狀。

2.5.2 白細胞介素(Interleukin，IL)：KD是一種會損傷內(nèi)皮細胞的炎性過程，主要由免疫介導(dǎo)，其免疫學(xué)變化與IL-6、白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子的血清水平變化有關(guān)。IL-6是一種與心肌梗死、動脈粥樣硬化等存在關(guān)聯(lián)的促炎性細胞因子，主要由巨噬細胞與T細胞分泌，資料顯示該指標(biāo)能夠反映急性期KD患兒的持續(xù)發(fā)熱癥狀[14]。白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)是一種主要通過炎性細胞因子分泌、T淋巴細胞復(fù)制等方式發(fā)揮作用的抗炎細胞因子，包括白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、IL-6、IL-1及TNF-α等，主要由輔助性T細胞產(chǎn)生。若予以KD患兒免疫球蛋白靜脈注射后，IL-10水平會逐漸降低，其炎癥癥狀會明顯減輕，也能側(cè)面反映該指標(biāo)會于KD急性期時上升。

2.5.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)：TGF-β屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族，可對細胞的分化與生長進行調(diào)節(jié)。該家族除卻上述因子外，還有骨性成蛋白、繆勒管抑制物質(zhì)、抑制素及活化素等。TGF-β可對蛋白水解進行抑制，同時可促進彈力蛋白合成的增加。TGF-β一般會借助介導(dǎo)促炎性細胞募集(動脈壁損傷)的方式對肌成纖維細胞的生成產(chǎn)生促進作用，進而形成動脈瘤。有資料顯示[15]，TGF-β中和抗體可對血管中層彈力蛋白損耗做有效誘導(dǎo)，且期間不會造成炎癥反應(yīng)增強，此類病理改變與基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性增加、蛋白酶抑制劑水平下降等有一定聯(lián)系，故臨床認為KD患兒合并CAL的機制可能與TGF-β會對基質(zhì)金屬蛋白酶-9活化(纖維蛋白溶酶介導(dǎo))進行抑制有關(guān)。

3 診治進展

3.1 他汀類藥物治療 一般而言，高膽固醇血癥患者常以他汀類藥物進行治療，但近年來發(fā)現(xiàn)該類藥物也可用藥內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等的改善。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，針對KD合并冠狀動脈瘤患兒，予以普伐他汀口服方法完成治療，5mg/d，能夠有效緩解患兒的慢性炎癥，改善其血管內(nèi)皮功能，提示KD合并冠脈瘤應(yīng)用該類藥物具有良好效果。

3.2 冠狀動脈內(nèi)血栓的診療方案 針對KD患兒伴發(fā)冠狀動脈血栓形成的情況，臨床近幾年采用華法林、肝素等抗凝藥物行有效治療較多，能夠促使其冠狀動脈血栓盡快改善，且基本不會出現(xiàn)嚴重出血性并發(fā)癥。另外，溶栓療法包括冠狀動脈內(nèi)溶栓及冠狀靜脈溶栓，對于合并急性心肌梗死或伴有血栓形成的KD患兒實施早期診治，能夠有效改善其預(yù)后質(zhì)量。

3.3 丙種球蛋白治療的耐受新方案 主要包括血漿置換治療與生物療法兩種，前者主要通過血漿置換裝置裝入患者血液，棄去分離血漿后再補充一定量的代用品或新鮮血漿，以對體內(nèi)炎性因子與免疫復(fù)合物(可溶性)進行清除。該方法主要用于對生物治療或丙種球蛋白耐受無反應(yīng)的患兒，能夠快速減輕患兒的發(fā)熱癥狀與相關(guān)臨床表現(xiàn)，且不會出現(xiàn)威脅其生命安全的并發(fā)癥情況。后者主要采用IL-1β受體拮抗劑，該藥物是一種可通過結(jié)合IL-1β受體的方式對正常IL-1信號通路進行阻斷的內(nèi)源性分子，有資料顯示KD小鼠模型采用該方法進行注射治療[17]，可避免其出現(xiàn)CAL。另外，英夫利昔已成功使用于KD患兒，但目前主要針對耐受丙種球蛋白者，能夠減少其癥狀缺血性事件的發(fā)生。除卻該藥物外，還包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿昔單抗、烏司他丁及甲基強的松龍等藥物，均可快速消除患兒的炎癥反應(yīng)，降低其VEGF水平、IL-10水平等，避免其冠狀動脈的血管管壁受損。

3.4 冠脈旁路移植術(shù) KD患者多為兒童，冠脈病變嚴重時仍不會出現(xiàn)較為明顯的自覺癥狀，故其首發(fā)臨床表現(xiàn)多為猝死。近幾年臨床針對該合并癥患兒，通常采用冠脈旁路移植術(shù)進行治療，有少數(shù)專家認為，若患兒的側(cè)支冠脈循環(huán)不充分，且其左前降支阻塞嚴重，則應(yīng)使用外科血管重建術(shù)。而針對心肌梗死復(fù)發(fā)的KD患兒，則絕大多數(shù)專家認為需及時施以冠脈旁路移植術(shù)，這與劉芳等學(xué)者[18]的學(xué)術(shù)報道結(jié)論大致相同。

3.5 心臟移植術(shù) 現(xiàn)階段積累的樣本資料較少，且隨訪時限相對較短，故臨床針對KD患兒實施心臟移植術(shù)的切實效果不具有可信性與客觀性。但因技術(shù)的可行性，臨床認為該術(shù)式對于少部分KD冠脈病變者具有良好效果。以上包括兩方面原因：(1)廣泛遠端冠脈病變患者常會因惡性心律失?；蛐募」Ｋ蓝霈F(xiàn)猝死問題，但應(yīng)用介入術(shù)、外科搭橋術(shù)等術(shù)式很難完成血管重建。(2)針對心肌梗死所致的左心室功能受損，血管重建術(shù)無法恢復(fù)KD患兒已嚴重受損的心肌功能。

4 小結(jié)

綜上所得，KD作為一種血管炎性疾病，其最大危害即為CAL，早期不施以積極診斷及有效診治，會增加其罹發(fā)冠狀動脈瘤、后天獲得性心臟病的風(fēng)險，損害其身體健康?，F(xiàn)如今KD合并CAL的發(fā)病機制尚無定論，引起臨床廣泛關(guān)注，雖然已有許多相關(guān)研究報道，但對于眾多信號通路、細胞因子間的相互作用仍不明確。臨床應(yīng)進一步深入研究KD致發(fā)CAL的機制，以為后續(xù)治療與預(yù)防帶來更多新思路。