新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)變異的研究進(jìn)展

蔣潘虹，阮嘉雯，俞慕華，盧次勇

2019年12月底，湖北省武漢市暴發(fā)不明原因肺炎疫情。2020年1月，科學(xué)家們分離患者體內(nèi)的病毒，并進(jìn)行基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)是一種新型的β冠狀病毒，且與嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)具有78.7%的同源性[1]?；谄渑cSARS-CoV在基因上的關(guān)聯(lián)性，2020年2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)將該病毒命名為“SARS-CoV-2”，世界衛(wèi)生組織將感染該病毒引起的疾病正式命名為“COVID-19”[2]。2020年3月初，研究者在S蛋白變異分析中唯一確定G614為符合他們所設(shè)定閾值標(biāo)準(zhǔn)的位點(diǎn)。當(dāng)時(shí)，G614形式在全球范圍內(nèi)還很少見，但在歐洲越來越突出；同時(shí)全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織(GISAID)也在追蹤攜帶 D614G 替代的進(jìn)化分枝，并將其命名為“G clade”[3]。隨著時(shí)間推移，全世界公布的SARS-CoV-2的基因組信息迅速增加，越來越多的基因突變和突變株被發(fā)現(xiàn)。2021年2月25日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了關(guān)于“關(guān)切變異株”VOC和“關(guān)注變異株”VOI的定義，其中VOC應(yīng)符合：1)流行病學(xué)上傳播力增強(qiáng)或流行特點(diǎn)出現(xiàn)有害變化；2)致病力增強(qiáng)或臨床表現(xiàn)趨重，或公共衛(wèi)生、社會(huì)措施或現(xiàn)有診斷、疫苗、治療方法的有效性降低。VOI相比早期參考株，應(yīng)符合：1)病毒表型發(fā)生變化，或氨基酸變異引起或潛在引起病毒表型發(fā)生變化；2)病毒變異株引起社區(qū)傳播、或在多個(gè)地區(qū)或國(guó)家傳播[4-5]。到目前為止，VOC包括了Alpha、Beta、Gamma以及Delta 4種突變株，SARS-CoV-2已經(jīng)演變出超過800種的不同亞型或分支[6-7]。新變異株的不斷出現(xiàn)，致使疫情不斷復(fù)燃、蔓延，截至2021年6月27日，全球累計(jì)確診人數(shù)超1.8億，死亡人數(shù)近400萬[6]。為了控制疫情的發(fā)展，世界各國(guó)采取了各種防控措施。從防控效果來看，封鎖策略一定程度上能有效遏制病毒的傳播，但同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的封鎖也會(huì)給國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展、公民的心理健康等各方面帶來負(fù)面影響[8-9]。由此看來，在疫情常態(tài)化的今天，接種疫苗才是避免感染COVID-19的根本方法。因此，本文對(duì)SARS-CoV-2基因組結(jié)構(gòu)及功能、國(guó)際上主要流行的變異株的一些特點(diǎn)、SARS-CoV-2疫苗對(duì)變異株保護(hù)結(jié)果以及應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2變異的疫苗策略等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 SARS-CoV-2的基因組結(jié)構(gòu)及功能

SARS-CoV-2為單股正鏈RNA病毒，基因組包含約30 000個(gè)核苷酸，可編碼9 860個(gè)氨基酸，主要由2個(gè)側(cè)翼非翻譯區(qū)和整段可編碼蛋白的開放閱讀框(ORF)組成[10]。其中，5′端的開放閱讀框(ORF1a/b)約占整個(gè)基因組的三分之二，可在宿主細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被翻譯為pp1a和pp1ab蛋白，這2種復(fù)制酶多聚蛋白被3C樣蛋白酶(3CLpro)和木瓜蛋白酶(PLpro)切割為16種非結(jié)構(gòu)蛋白；3′端的開放閱讀框約占整個(gè)基因組的三分之一，可編碼4種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼蛋白(N)及一些輔助蛋白[11]。

在SARS-CoV-2編碼的相關(guān)蛋白中，S蛋白是介導(dǎo)病毒入侵宿主細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白[12]。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞基組成，可介導(dǎo)病毒識(shí)別宿主細(xì)胞受體，促進(jìn)膜融合，并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生中和抗體[10]。S1亞基上的受體結(jié)合域(RBD)能與靶細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合，從而決定病毒對(duì)細(xì)胞的趨向性和致病性，因此，RBD也被作為SARS-CoV-2藥物和疫苗研發(fā)的重要作用靶點(diǎn)。S2亞基上的融合肽(FP)可插入宿主細(xì)胞膜表面，在七肽重復(fù)序列1(HR1)和2(HR2)之間形成超螺旋結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)病毒蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，促使病毒與宿主細(xì)胞膜融合，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)釋放病毒基因組并進(jìn)行復(fù)制[10,13]。

2 SARS-CoV-2主要的突變株

2.1 D614G突變株 D614G突變是指野生型SARS-CoV-2的S蛋白中發(fā)生錯(cuò)義突變，原來在614號(hào)位編碼天冬氨酸(D)的殘基突變?yōu)楦拾彼?G)。該突變株于2020年1月28日在德國(guó)巴伐利亞州的一次小規(guī)模疫情中首次被發(fā)現(xiàn)，隨后在歐洲流行，不斷擴(kuò)散傳播到北美洲、大洋洲、南美洲和亞洲[3,14]。但有研究基于GISAID上共享的SARS-CoV-2基因組序列，回顧病毒樣本發(fā)現(xiàn)1月下旬在中國(guó)的廣州、四川和上海已經(jīng)出現(xiàn)這種突變[14]。在2020年3月之前，D614G突變株僅占全球公布病毒株測(cè)序序列的不到10%，綜述3月，數(shù)字增長(zhǎng)到了67%，截止到5月底已經(jīng)上升至78%，到2020年6月，該突變株已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的主要傳播類型[3-4]。假病毒模擬實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，G614假病毒比D614假病毒更容易進(jìn)入表達(dá)人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的細(xì)胞[15]；在體外細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)中，D614G突變株對(duì)原代人氣道上皮細(xì)胞的形態(tài)及對(duì)ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠和敘利亞倉(cāng)鼠的呼吸道組織和肺部疾病的病毒滴度的影響與野生型毒株相似，但該突變株似乎復(fù)制能力更強(qiáng)，更具感染性和競(jìng)爭(zhēng)適應(yīng)性[16]。 Zhou等也發(fā)現(xiàn)D614G突變能增強(qiáng)體外結(jié)合和復(fù)制，并在體內(nèi)特別是在傳播瓶頸期間更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[17]。有研究表明，D614G突變株傳播力和感染性的增強(qiáng)似乎與其引起的上呼吸道病毒載量增加、總S蛋白摻入病毒粒子增多、S1脫落減少以及導(dǎo)致更多ACE2結(jié)合和融合狀態(tài)的構(gòu)象改變有關(guān)，但是該突變與疾病嚴(yán)重程度的增加或逃避中和抗體似乎無關(guān)[14,18]。在對(duì)COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)及SARS-CoV-2基因組序列的研究中也發(fā)現(xiàn)，雖然感染含有G614病毒的患者的病毒RNA水平較高，但住院結(jié)果并沒有差異，D614G突變似乎并不會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度[3,19-20]。在突變株的免疫應(yīng)答方面，Weissman等評(píng)估了來自刺突免疫小鼠、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的血清對(duì)攜帶D614或G614刺突的假病毒的中和作用。在所有情況下，G614假病毒的中和的敏感性較高，也更容易被RBD結(jié)合[21]。Klumpp-Thomas等發(fā)現(xiàn)來自高發(fā)人群的88名捐贈(zèng)者的抗體對(duì)原始刺突和D614G突變株的刺突均有反應(yīng)[22]。這些研究均表明了D614G突變并不能逃避中和抗體，對(duì)原有疫苗的效果并不會(huì)產(chǎn)生重大影響。

2.2 Alpha(VOC 202012/01、 501Y.V1或B.1.1.7)突變株 2020年12月，英國(guó)當(dāng)局首次報(bào)告出現(xiàn)一種新型變異毒株——Alpha突變株，該突變株最早一例可識(shí)別的臨床樣本可追溯到2020年9月[6-7]。截至2021年6月27日，該突變株已經(jīng)傳播至172個(gè)國(guó)家[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Alpha突變株累積了24個(gè)突變。其中，S蛋白上有7個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失(N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A、D1118H、H69-V70del和Y144del)(圖1-A)；ORF1ab上有3個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(T1001I、A1708D、I2230T和SGF 3675-3677del)；ORF8上有3個(gè)錯(cuò)義突變(Q27stop、R52I和Y73C)；N蛋白上有2個(gè)錯(cuò)義突變(D3L和S235F)[23]。S蛋白上N-末端結(jié)構(gòu)域的H69-V70del與免疫受損患者的免疫逃逸有關(guān)，在體外還可增強(qiáng)病毒的感染性，同時(shí)，這一缺失還與針對(duì)刺突蛋白的ThermoFisher TaqPath探針診斷測(cè)試失敗有關(guān)；P681H替換緊鄰Furin裂解點(diǎn)，對(duì)病毒的感染和傳播可能產(chǎn)生影響；受體結(jié)合域的N501Y替換可以增強(qiáng)病毒與ACE2結(jié)合的親和力和細(xì)胞感染性[24-25]。這些關(guān)鍵位點(diǎn)的突變可能改變了病毒的感染力、傳播力和致病力，影響機(jī)體對(duì)病毒的免疫應(yīng)答。有研究表明，Alpha突變株的傳播力比之前的毒株高70%[26]。這與Davies等研究推測(cè)的Alpha突變株的傳播率比英國(guó)之前流行的毒株高43%～90%相符[24]。Davies另一項(xiàng)分析英國(guó)SARS-CoV-2社區(qū)檢測(cè)陽性和COVID-19死亡相關(guān)數(shù)據(jù)集的研究發(fā)現(xiàn)，Alpha突變株相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能比以前存在的突變株高出61%，該突變株不僅更具傳染性，還可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病[27]。在Alpha突變株的免疫應(yīng)答方面，Nuez等對(duì)正常未染毒及康復(fù)的敘利亞倉(cāng)鼠(>10月齡)進(jìn)行了感染和再感染研究，發(fā)現(xiàn)自然感染誘導(dǎo)的免疫對(duì)敘利亞倉(cāng)鼠有保護(hù)作用[28]。Wang等的假病毒模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，康復(fù)者血清和Moderna或輝瑞的mRNA疫苗免疫者血清對(duì)Alpha毒株中和活性沒有顯著的影響，預(yù)計(jì)Alpha毒株對(duì)當(dāng)前疫苗效果不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響[29]。Supasa和其同事的研究顯示雖然Alpha毒株對(duì)阿斯利康疫苗的中和效價(jià)降低2.5倍，對(duì)輝瑞疫苗的中和效價(jià)降低3.3倍，但這2種疫苗依然能保護(hù)人體免受Alpha毒株的感染[30]。綜上所述，Alpha突變株可能具有更高的傳染性和致病性，但并不會(huì)逃脫當(dāng)前疫苗的免疫。

2.3 Beta(501Y.V2或B.1.351)突變株 Beta突變株于2020年10月在南非納爾遜·曼德拉海灣流行的COVID-19的疫情中首次被發(fā)現(xiàn)，隨后進(jìn)行溯源發(fā)現(xiàn)2020年8月份該地就已存在該突變株[31]。截至2021年6月27日，已經(jīng)有120個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)存在該突變株[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Beta突變株存在12個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失，其中約79%的突變都位于S蛋白上。S蛋白上有9個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(L18F、D80A、D215G、LAL 242-244del、R246I、K417N、E484K、N501Y、D614G和A701V)(圖1-B)；ORF1a上有1個(gè)錯(cuò)義突變(K1655N)；ORF1ab上有1個(gè)缺失(SGF106-108del)；E蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(P71L)；N蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(T205I)[23-24]。研究表明，Beta突變株具有選擇性優(yōu)勢(shì)，更具競(jìng)爭(zhēng)性，可迅速擴(kuò)散傳播至多個(gè)地區(qū)并成為主流毒株，其傳播能力比野生型高約50%，但其是否會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度目前還沒有相關(guān)的證據(jù)證明[23,31]。與D614G突變株相比，Beta突變株在攜帶人類ACE2的細(xì)胞中沒有表現(xiàn)出更高的感染性，但在攜帶小鼠ACE2的細(xì)胞中感染性增強(qiáng)，表明該突變株有可能感染小鼠，存在跨物種傳播的潛能[32]。假病毒模擬實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)康復(fù)者血清對(duì)Beta突變株的中和活性降低了2.5倍，多種RBD靶向的單克隆抗體以及多克隆抗體對(duì)Beta突變株的中和活性顯著下降，這種中和活性的下降與S蛋白R(shí)BD上的K417N、E484K以及N501Y的同時(shí)突變有關(guān)，而RBD外的突變對(duì)其影響很小[29,32]。Kuzmina等發(fā)現(xiàn)，輝瑞疫苗免疫者血清對(duì)Beta假病毒刺突蛋白的中和活性降低了6.8倍，同時(shí)該研究也證實(shí)了K417N、E484K以及N501Y這3個(gè)突變的重要性，這3個(gè)突變的組合可導(dǎo)致傳染性和中和抗性的增強(qiáng)，還可以提高轉(zhuǎn)導(dǎo)靶細(xì)胞的能力，最高可達(dá)13倍[33]。此外，Beta突變株對(duì)Novavax疫苗、強(qiáng)生單劑疫苗以及阿斯利康疫苗的效果也有影響。Novavax疫苗的有效率從89.3%降至49.4%；強(qiáng)生單劑疫苗的有效率從美國(guó)的72%下降到南非的57%；阿斯利康疫苗對(duì)Beta突變株的有效率僅為10%[34-35]。以上研究結(jié)果顯示Beta突變株似乎存在免疫逃逸的可能，但是Edara等研究發(fā)現(xiàn)，盡管急性感染和恢復(fù)期患者血清及Moderna疫苗免疫者血清對(duì)Beta突變株的中和活性有所下降，但其仍能中和Beta突變株，對(duì)Beta毒株的感染仍具保護(hù)作用[36]。

2.4 Gamma(P.1或B.1.1.28.1)突變株 2021年1月，首次報(bào)道在4名從巴西亞馬遜到日本東京的游客中發(fā)現(xiàn)新的SARS-CoV-2突變株即Gamma突變株，隨后有研究表明2020年12月在巴西亞馬遜州首府馬瑙斯就已檢測(cè)到該突變株，且基于基因組測(cè)序結(jié)果推測(cè)，2020年11月中旬該地可能就已經(jīng)存在該突變株[37]。截至2021年6月27日，Gamma突變株已經(jīng)擴(kuò)散至72個(gè)國(guó)家[6]。與野生型SARS-CoV-2相比，Gamma突變株包含17個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)缺失和4個(gè)同義突變。其中，S蛋白上有12個(gè)錯(cuò)義突變(L18F、T20N、P26S、D138Y、R190S、K417T、E484K、N501Y、D614G、H655Y、T1027I、V1176F)，是目前S蛋白上累積突變數(shù)最多的變異株(圖1-C)；ORF1ab上有3個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)缺失(S1188L、K1795Q、E5665D、SGF 3675-3677del)；ORF8上有1個(gè)錯(cuò)義突變(E92K)；N蛋白上有1個(gè)錯(cuò)義突變(P80K)[23,37]。Faria等[37]整合基因組和死亡率數(shù)據(jù)構(gòu)建動(dòng)力學(xué)模型發(fā)現(xiàn)，Gamma毒株的傳播性可能是非Gamma譜系的1.7～2.4倍，這與Coutinho等[38]發(fā)現(xiàn)的Gamma突變株的可傳播性是以前流行病毒株的2.6倍的這一結(jié)論相一致，均表明Gamma突變株的傳播性更高。此外，F(xiàn)aria等的研究還發(fā)現(xiàn)Gamma突變株出現(xiàn)后感染病毒出現(xiàn)死亡的概率是Gamma出現(xiàn)前的1.2～1.9倍，但由于醫(yī)療系統(tǒng)的壓力等因素也可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此無法確定死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加是否是由于感染了Gamma突變株，還需要進(jìn)一步的研究[37]。該研究還發(fā)現(xiàn)Gamma突變株可以規(guī)避21%～46%以前感染非Gamma譜系突變株引起的保護(hù)性免疫，這表明之前感染過非Gamma譜系的患者可能再次感染Gamma毒株[37]。此外，它還對(duì)多種治療性單克隆抗體無效，對(duì)康復(fù)者血清和疫苗接種者血清的中和具有相對(duì)抗性，其中，康復(fù)者血清對(duì)Gamma突變株的中和活性下降約3.1倍，疫苗接種者血清對(duì)該突變株的中和活性下降了2.2～2.8倍[39-40]。這與Hoffman等的研究結(jié)果相似，均表明Gamma突變株可能逃避中和抗體反應(yīng)，對(duì)當(dāng)前的抗體療法產(chǎn)生威脅[41]。

2.5 Delta(B.1.617.2)突變株 Delta突變株最早于2020年10月在印度被發(fā)現(xiàn)，截至2021年6月27日，已經(jīng)有96個(gè)國(guó)家明確發(fā)現(xiàn)存在該突變株[6]。該突變株S蛋白的RBD上含有T478K和L452R雙重突變，F(xiàn)urin裂解位點(diǎn)上含有P681R替換(圖1)，研究表明這些突變可能會(huì)增加傳染性，增加S1-S2裂解速率以及降低抗體介導(dǎo)的中和作用，并可能具有免疫逃逸能力[42]。世界衛(wèi)生組織對(duì)GISAID上提交的該突變株的序列進(jìn)行初步分析也發(fā)現(xiàn)，Delta突變株的增長(zhǎng)率明顯高于印度其他流行的突變株[43]。日本的一項(xiàng)研究也表明Delta毒株的傳播率是Alpha毒株的1.23倍，該毒株不僅傳播至多個(gè)國(guó)家還迅速成為當(dāng)?shù)氐闹髁鞫局闧44]。Chaudhari 等通過計(jì)算分析、蛋白質(zhì)建模和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)Delta突變株的基因組和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)該突變株具有向更高傳播性和致病性進(jìn)化的可能[45]。Arora等的研究發(fā)現(xiàn)Delta突變株具有更強(qiáng)的進(jìn)入和融合肺細(xì)胞的能力，可能有助于增加其傳播性和致病性，而且該突變株對(duì)用于COVID-19治療緊急使用的單克隆抗體Bamlanivimab具有抗性[42]，這與Planas等[46]的發(fā)現(xiàn)相一致。此外，Planas等還發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)期患者血清和輝瑞Comirnaty疫苗接種者血清對(duì)Delta突變株的中和活性比Alpha突變株低3～6倍，接受一劑阿斯利康疫苗的個(gè)體的血清幾乎不抑制 Delta突變株，該突變株似乎具有免疫逃逸的可能[46]。Yadav等評(píng)估了Delta突變株與恢復(fù)期患者血清及接種兩劑BBV152疫苗者血清的中和活性，發(fā)現(xiàn)與D614G突變株相比，Delta突變株對(duì)恢復(fù)期患者血清的中和活性降低4.6倍，對(duì)接種兩劑BBV152疫苗者血清的中和活性降低2.7倍，但該疫苗對(duì)Delta突變株的感染仍具保護(hù)作用[47]。

A為Alpha突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；B為Beta突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；C為Gamma突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖；D為Delta突變株S蛋白中氨基酸替換示意圖。

2.6 其它SARS-CoV-2突變株 Epsilon(B.1.427/B.1.429)突變株最早于2020年5月左右出現(xiàn)， 直至12月才在美國(guó)首次被檢測(cè)報(bào)道，其S蛋白上包含3個(gè)錯(cuò)義突變(S13I、W152C 和 L452R)，ORF1ab上有1個(gè)錯(cuò)義突變(D1183Y)[48]。研究顯示這2種突變株的傳播性比野生型SARS-CoV-2增加了18.6%～24.0%，與恢復(fù)期患者血清和疫苗接種后血清結(jié)合的中和效價(jià)分別降低了4.0～6.7倍和2.0倍，S蛋白R(shí)BD上的L452R突變減少了與RBD 特異性單克隆抗體 (mAbs)的中和活性[48-49]。Iota(B.1.526)突變株最早于2020年11月在美國(guó)出現(xiàn)[6]。 S蛋白上包含6個(gè)錯(cuò)義突變( D614G、L5F、T95I、D253G 、 A701V以及 E484K 或 S477N)，其中含S477N的Iota突變株可以被恢復(fù)期患者及疫苗接種者的血清完全中和，含E484K的Iota突變株中和活性降低3.5倍[50]。Annavajhala等的研究顯示Iota毒株導(dǎo)致再感染或逃脫疫苗免疫的風(fēng)險(xiǎn)可能低于Beta，但高于Gamma突變株[51]。Zhou等的研究顯示目前的疫苗和治療性單克隆抗體對(duì)Iota突變株仍具保護(hù)作用[52]。B.1.616突變株最早于2021年1月在法國(guó)出現(xiàn)[6]。 其S蛋白上含有9個(gè)錯(cuò)義突變(H66D、G142V、D215G、V483A、D614G、H655Y、G669S、Q949R和N1187D)和1個(gè)缺失(Y144del)，研究發(fā)現(xiàn)該突變株可能逃避鼻咽拭子核酸檢測(cè)(RT-PCR檢測(cè))，導(dǎo)致難以及時(shí)診斷和甄別，對(duì)于其能逃避傳統(tǒng)檢測(cè)的原因，可能是由于病毒載量低于上呼吸道檢測(cè)極限，而不是常規(guī)RT-PCR靶點(diǎn)與此突變株之間的基因組不匹配，研究還顯示該突變株似乎具有較高的致死率[53]。

3 SARS-CoV-2疫苗

3.1 SARS-CoV-2疫苗對(duì)變異株的保護(hù)結(jié)果 當(dāng)前，世界衛(wèi)生組織緊急使用清單主要包括2種腺病毒載體疫苗(阿斯利康疫苗和強(qiáng)生疫苗)，2種mRNA 疫苗(Moderna疫苗和輝瑞疫苗)以及2種滅活疫苗(中國(guó)國(guó)藥北京生物和科興疫苗)[54]。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗接種者的血清對(duì)突變株的中和活性均有不同程度的下降，在臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)也表明疫苗對(duì)突變株的保護(hù)力有所下降[55]。其中，阿斯利康、Moderna和輝瑞疫苗對(duì)Alpha突變株的保護(hù)力分別為74.5%、100%和93.7%[56-57]；阿斯利康、強(qiáng)生、Moderna和輝瑞疫苗對(duì)Beta突變株的保護(hù)力分別為10.4%、57%、96.4%和75.0%[35,55,57-58]；科興疫苗對(duì)Gamma突變株的保護(hù)力估計(jì)為56.2%[59]；阿斯利康和輝瑞疫苗對(duì)Delta突變株的保護(hù)力分別為67.0%和87.9%[56]。相關(guān)研究顯示疫苗對(duì)突變株的保護(hù)效果大體上為：mRNA疫苗>腺病毒載體疫苗>滅活疫苗，這與以上研究的結(jié)果相一致[60]；而對(duì)于疫苗接種后的不良反應(yīng)發(fā)生率，研究表明腺病毒載體疫苗>mRNA疫苗>滅活疫苗[61]。

3.2 應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2變異的疫苗策略 首先，應(yīng)該建立類似全球流感監(jiān)測(cè)的監(jiān)測(cè)SARS-CoV-2變異的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，以及時(shí)監(jiān)測(cè)SARS-CoV-2的變異以及變異對(duì)現(xiàn)有疫苗效果的影響，根據(jù)現(xiàn)有疫苗對(duì)突變株的保護(hù)效果，可以考慮通過增加接種劑次以及不同疫苗混合接種來提高疫苗的免疫原性，但需要進(jìn)一步的研究以確保混合接種疫苗有效性及安全性[55,62]；其次，針對(duì)新的變異株應(yīng)該要能夠快速實(shí)現(xiàn)疫苗的更新迭代；最后，研發(fā)通用型的冠狀病毒廣譜疫苗將是控制SARS-CoV-2突變株傳播的有效方法。有研究發(fā)現(xiàn)不同屬冠狀病毒融合肽(FP)疫苗具有相似的保護(hù)作用，提示FP可能是開發(fā)廣譜冠狀病毒疫苗的有效靶點(diǎn)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[63]。

4 結(jié) 語

SARS-CoV-2仍在全球傳播，由于選擇壓力和病毒在人群中的不斷復(fù)制，新的變異也將繼續(xù)出現(xiàn)[64]。目前已經(jīng)有研究報(bào)道存在接種疫苗后的突破性感染，國(guó)內(nèi)廣東境外輸入Delta毒株的傳播鏈中也存在少數(shù)的突破性感染，但感染者的疾病嚴(yán)重程度明顯減輕，這也提示現(xiàn)有疫苗對(duì)突變株仍具有保護(hù)作用[65]。在針對(duì)變異株的新疫苗沒有出臺(tái)前，普及接種現(xiàn)有疫苗，提前建立好群體免疫屏障便很重要。Lancet一項(xiàng)研究顯示，在非自然感染情況下，達(dá)到群體免疫需要將近100%的人群接種1劑疫苗或80%的人群接種2劑疫苗[66]。因此，現(xiàn)階段在控制疫情傳播擴(kuò)散的同時(shí)世界衛(wèi)生組織也在強(qiáng)烈倡導(dǎo)普及疫苗接種，世界各國(guó)也都正在積極進(jìn)行中，加速擴(kuò)大疫苗覆蓋率，建立群體免疫屏障，爭(zhēng)取在出現(xiàn)超級(jí)變異病毒前將病毒壓制住，將其轉(zhuǎn)變?yōu)椤俺B(tài)化”病毒。

利益沖突：無

引用本文格式：蔣潘虹，阮嘉雯，俞慕華，等. 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)變異的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(2)：157-164. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.030