硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松(VRD)方案和硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松(VTD)方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效

張義霞，周敏

1.南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院（東南大學(xué)附屬南京中大醫(yī)院溧水分院）血液科，江蘇南京 211200；2.常熟市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院）血液科，江蘇常熟 215500

多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細(xì)胞單克隆增殖性血液系統(tǒng)疾病， 當(dāng)前還未完全明確這一疾病的病因以及發(fā)病機(jī)制， 研究考慮主要是由于M 蛋白的出現(xiàn)、溶骨性病變，引起貧血、骨破壞、高鈣血癥、腎功能損傷等[1-2]。中老年人是多發(fā)性骨髓瘤的主要發(fā)病人群，男性患病率明顯高于女性，在全部惡性腫瘤中，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率在1%左右，在全部惡性血液系統(tǒng)疾病中，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率在10%左右，僅次于淋巴瘤[3-4]。 關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的治療可分為誘導(dǎo)治療、鞏固治療、維持治療3 類，合理地選擇治療方案對(duì)于保證治療效果非常重要[5]。VRD 方案、VTD 方案是當(dāng)前應(yīng)用較多的兩種治療方案， 該研究選取南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院（東南大學(xué)附屬南京中大醫(yī)院溧水分院）與常熟市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院）2018 年10 月—2021 年3 月收治的82 例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象， 具體進(jìn)行兩種方案的對(duì)比，為多發(fā)性骨髓瘤的治療探尋更有效的治療方案,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院（東南大學(xué)附屬南京中大醫(yī)院溧水分院）與常熟市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院） 收治的82 例多發(fā)性骨髓瘤患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。 VRD 組42 例，男26例，女16 例；年齡42~78 歲，平均（59.86±10.18）歲。VTD 組40 例，男22 例，女18 例；年齡41~77 歲，平均（60.27±10.43）歲。 兩組年齡、性別等一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 全部患者均簽署研究同意書， 研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②初次確診，入組前尚未接受治療；③意識(shí)、認(rèn)知正常；④病歷資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤者；②難治性多發(fā)性骨髓瘤者； ③在外院接受過其他治療者；④既往半年內(nèi)患過嚴(yán)重心血管疾病者；⑤精神疾病者。

1.2 方法

VRD 組接受VRD 方案治療，注射用硼替佐米（國藥準(zhǔn)字H20183261，規(guī)格：1.0 mg/瓶）1.3 mg/m2，實(shí)施皮下注射， 第1、4、8、11 天； 來那度胺 （國藥準(zhǔn)字H20170009， 規(guī)格： 藥用高密度聚乙烯瓶25 mg∶21粒/瓶）根據(jù)肌酐清除率，正常者選擇25 mg/晚，異常選擇10 mg/晚，持續(xù)口服，第1~14 天；地塞米松注射液（國藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格：1 mL∶5 mg，包裝規(guī)格：1 mL∶5 mg×10 支）20 mg 溶入生理鹽水100 mL，實(shí)施靜脈滴注，第1、2、4、5、8、9、11、12 天。

VTD 組接受VTD 方案治療，硼替佐米、地塞米松用藥同VRD 組；沙利度胺（國藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg×20 片）100 mg/晚，持續(xù)口服，第1~21 天。

兩組均以21 d 為1 個(gè)治療周期， 共治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

療效指標(biāo)： 分別在治療前后測定兩組骨髓漿細(xì)胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、血清白蛋白水平。

腎功能： 分別在治療前后測定兩組血肌酐（SCr)、血尿素氮（BUN)水平，均通過全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。

免疫球蛋白、免疫固定電泳：分別在治療前、后測定兩組免疫球蛋白3 項(xiàng)（IgA、IgG、IgM）水平免疫固定電泳。

治療安全性： 比較兩組治療期間中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、腹瀉、便秘、細(xì)菌感染發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。 符合正正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后療效各指標(biāo)結(jié)果比較

兩組治療前各指標(biāo)水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）； 治療結(jié)束后，VRD 組骨髓漿細(xì)胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶均低于VTD 組，血清白蛋白水平明顯高于VTD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后與治療前組內(nèi)比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后療效各指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

表1 兩組治療前后療效各指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

組別時(shí)間骨髓漿細(xì)胞比例（%）β2-微球蛋白（mg/L）乳酸脫氫酶(U/L)血清白蛋白（g/L）VRD 組（n=42）VTD 組（n=40）治療前治療后治療前治療后t 組間治療后值P 組間治療后值32.41±3.28 6.28±1.13 31.19±3.52 10.12±2.16 10.156＜0.001 4.12±0.75 2.53±0.34 4.18±0.79 3.16±0.45 7.175＜0.001 195.28±20.13 171.89±23.42 198.81±21.61 183.26±22.47 2.241 0.028 27.48±1.56 35.15±2.13 26.89±1.71 30.42±1.89 10.617＜0.001

2.2 兩組治療前后腎功能變化比較

兩組治療前SCr、BUN 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療后，VRD 組SCr、BUN 均低于VTD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組SCr、BUN 治療后與治療前組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腎功能變化比較（±s）

表2 兩組治療前后腎功能變化比較（±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05

組別SCr（μmol/L）治療前 治療后BUN(mmol/L)治療前 治療后VRD 組（n=42）VTD 組（n=40）t 值P 值127.18±3.95 125.94±4.23 1.373 0.174（81.45±2.19）*（101.13±3.22）*32.500＜0.001 13.02±1.72 13.05±1.79 0.077 0.939（6.23±1.07）*（8.49±1.24）*8.849＜0.001

2.3 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較

VRD 組與VTD 組治療前各指標(biāo)結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；組內(nèi)治療前后IgA、IgG、IgM 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間治療后比較VRD組各指標(biāo)均低于VTD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。免疫固定電泳顯示治療前兩組電泳結(jié)果均為陽性，治療后VRD 組39 例患者電泳結(jié)果轉(zhuǎn)陰性，轉(zhuǎn)陰率92.86%；VTD 組31 例轉(zhuǎn)陰性，轉(zhuǎn)陰率77.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.868，P=0.049）。

表3 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較[（±s），g/L]

表3 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較[（±s），g/L]

組別 時(shí)間 IgA IgG IgM VRD 組（n=42）VTD 組（n=40）治療前治療后治療前治療后t 組間治療后值P 組間治療后值2.19±0.34 1.02±0.25 2.21±0.38 1.56±0.29 9.045＜0.001 8.18±2.46 2.28±1.03 8.26±2.54 5.86±1.89 10.720＜0.001 1.65±0.45 1.01±0.41 1.69±0.48 1.37±0.44 3.835＜0.001

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

VRD 組治療期間有4 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%；VTD 組治療期間有5 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

化療、 造血干細(xì)胞移植是治療多發(fā)性骨髓瘤的重要方法， 但由于多發(fā)性骨髓瘤以老年人為主要發(fā)病人群， 造血干細(xì)胞移植治療對(duì)患者身體狀況均有較高要求，加上大部分老年人均合并多種基礎(chǔ)疾病，多項(xiàng)臟器功能均存在衰退表現(xiàn)， 接受移植治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[7-9]。 因此化療仍是治療多發(fā)性骨髓瘤的首選方法。 VRD 方案中使用的硼替佐米為NCCN 指南推薦的一線藥物， 可選擇性結(jié)合蛋白酶體活性位點(diǎn)上的蘇氨酸， 明顯抑制胰蛋白酶、 糜蛋白酶的活性，控制細(xì)胞核因子中抑制因子的降解速度，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效果[10-11]。 地塞米松則是常用的化療藥物， 不過臨床也發(fā)現(xiàn)地塞米松用藥效果持續(xù)時(shí)間較短，為保證滿意療效，需要聯(lián)合其他藥物治療[12-13]。

該研究中，VRD 組治療結(jié)束后骨髓漿細(xì)胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶分別為（6.28±1.13）%、（2.53±0.34）mg/L、（171.89±23.42）U/L，均低于VTD 組（10.12±2.16）%、（3.16±0.45）mg/L、（183.26±22.47）U/L，血清白蛋白水平為（35.15±2.13）g/L，明顯高于VTD組（30.42±1.89）g/L（P＜0.05）。該研究中，VRD 組治療結(jié)束后SCr、BUN 均低于VTD 組（P＜0.05）。 該研究中，VRD 組治療后IgA、IgG、IgM 均低于VTD 組（P＜0.05）。 VRD 組治療后免疫固定電泳結(jié)果轉(zhuǎn)陰率92.86%，明顯高于VTD 組轉(zhuǎn)陰率77.50%（P＜0.05）。表明VRD 組采取的治療方案在療效上更優(yōu)于VTD組，不僅能更明顯改善療效相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)，且能更明顯改善腎功能以及免疫球蛋白、免疫固定電泳結(jié)果。分析是由于VRD 組方案中應(yīng)用的來那度胺可同時(shí)發(fā)揮直接抗腫瘤、影響骨髓瘤微環(huán)境、抗腫瘤細(xì)胞血管形成、調(diào)節(jié)免疫等多項(xiàng)效應(yīng)，且不同藥物之間無明顯交叉耐藥性，因此能獲得更滿意的療效[14-15]。 來那度胺是沙利度胺的衍生物之一，為第二代免疫調(diào)節(jié)藥物，不僅可完全保留下來沙利度胺的療效，同時(shí)在抗多發(fā)性骨髓瘤上的活性更強(qiáng)，安全性更好[16-17]。 江煒等[18]研究顯示，來那度胺組治療后血清β2-微球蛋白水平為（8.76±1.08）μg/L，明顯低于沙利度胺組（5.01±1.11）μg/L(P＜0.05)，兩項(xiàng)研究在具體數(shù)據(jù)上差異較大考慮是由于使用的計(jì)量單位不同。 該研究中，VRD組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，與VTD 組不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示VRD 組與VTD 組采取的治療方案均有較高安全性。

綜上所述，VRD 方案治療多發(fā)性骨髓瘤的效果優(yōu)于VTD 方案，方案中應(yīng)用來那度胺能更明顯改善腎功能、 免疫球蛋白水平， 提高免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰率，且治療安全性良好。