哮喘治療臨床研究進(jìn)展

王世安 劉冬艷

摘要：哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，也稱為支氣管哮喘。該病可產(chǎn)生多種不良癥狀，對(duì)患者生活質(zhì)量造成較大影響。支氣管哮喘以藥物治療為主，常用包括生物制劑、吸入制劑、花生四烯酸阻斷劑、免疫調(diào)節(jié)藥物。此外，還可采取支氣管熱成形技術(shù)等非藥物治療手段，以及中醫(yī)藥物和非藥物治療。不同治療手段在方法、效果方面都有所差異，因此，本文對(duì)哮喘治療的各種方法進(jìn)行了研究。

關(guān)鍵詞：哮喘；藥物治療；非藥物治療；研究進(jìn)展

哮喘是支氣管哮喘的簡(jiǎn)稱，是由于多細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥特異性疾病。慢性炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性有關(guān)，一般為多變、廣泛的呼氣氣流受限，具有可逆性?；颊甙l(fā)病后容易出現(xiàn)咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀，可反復(fù)發(fā)作，癥狀程度隨著時(shí)間改變。一般在清晨、夜間容易發(fā)作和加重，經(jīng)過(guò)休息或治療后可逐漸緩解。對(duì)哮喘病的治療不能忽視，如果治療不及時(shí)，病程不斷進(jìn)展，可能引發(fā)氣道重塑、氣道不可逆性縮窄等情況，對(duì)患者身體健康造成更大的損害。主要對(duì)哮喘的臨床治療方法進(jìn)行綜述。

1生物制劑

奧馬珠單抗是當(dāng)前最為常見的生物制劑，也是目前唯一允許在臨床治療當(dāng)中應(yīng)用的重組人源化IgG1-κ單克隆抗體，商品名為索雷爾注射劑。該藥物能夠?qū)gE和嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞中特異性受體之間的結(jié)合進(jìn)行阻斷，進(jìn)而發(fā)揮作用[1]。奧馬珠單抗可使過(guò)敏性哮喘癥狀得到緩解，避免病情繼續(xù)惡化。奧馬珠單抗治療不良反應(yīng)較少，但有可能發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)，需加以注意。

哮喘病屬于氣道慢性炎癥疾病，有多種細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞參與。在哮喘的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13等都產(chǎn)生了重要的影響。很多生物制劑都是根據(jù)不同細(xì)胞因子進(jìn)行研究，但是總體效果并不理想。早期一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水溶性TNF-α受體阻滯劑依那西普的療效比較好，但是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大樣本臨床試驗(yàn)研究顯示，依那西普、戈利木單抗等藥物治療效果均不理想[2]。如果將兩種藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致惡性腫瘤、嚴(yán)重全身感染。因此，對(duì)此類藥物還需要進(jìn)一步研究。

臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，對(duì)具有反復(fù)發(fā)作哮喘病史且合并嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的患者應(yīng)用美泊利單抗治療，可有效減少哮喘發(fā)作次數(shù)，緩解疾病惡化程度[3]。部分口服糖皮質(zhì)激素依賴的哮喘病患者給藥后，激素使用量得到了明顯緩解。當(dāng)前對(duì)美泊利單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)也取得了較大的進(jìn)展。不過(guò)，該藥在臨床實(shí)踐當(dāng)中的適用范圍比較小，僅僅對(duì)存在持續(xù)性痰嗜酸粒細(xì)胞增多，或吸入和口服皮質(zhì)類固醇治療的患者能發(fā)揮作用，臨床實(shí)踐的相關(guān)性和具體價(jià)值仍不明確。

關(guān)于IL-4、IL-13的單克隆抗體臨床試驗(yàn)研究也取得了一定的成果，這兩種細(xì)胞因子主要通過(guò)和受體復(fù)雜反應(yīng)發(fā)揮作用。通過(guò)聯(lián)合使用IMA-638，可以阻斷IL-13結(jié)合IL-4受體，緩解變應(yīng)原誘導(dǎo)支氣管收縮。匹曲白滯素是IL-4受體拮抗劑，也屬于重組蛋白，能夠與IL-4Rα相結(jié)合，使過(guò)敏原引起延遲響應(yīng)及其他相關(guān)不良事件減少，也可以制成吸入制劑使用[4]。在嚴(yán)重哮喘中，IL-4、IL-13受體阻滯劑能夠發(fā)揮重要作用。此外，達(dá)利珠單抗作為人源化單克隆抗體在哮喘治療中也有一定的作用。該藥能夠與高親和性IL-2R的CD25亞基特異性結(jié)合，對(duì)IL-2結(jié)合及T細(xì)胞活化進(jìn)行抑制。對(duì)嚴(yán)重哮喘患者使用達(dá)利珠單抗可促進(jìn)肺功能改善，控制哮喘進(jìn)程。

2新型長(zhǎng)效吸入制劑

目前，國(guó)外市場(chǎng)上已經(jīng)有多種長(zhǎng)效吸入性β2受體激動(dòng)劑投入使用，如茚達(dá)特羅等藥物，在慢性阻塞性肺疾病患者的治療中已經(jīng)發(fā)揮了較好的作用[5]。該藥吸入使用，每日1次，十分方便簡(jiǎn)單，患者依從性較高。此外，還有阿地溴銨等吸入性長(zhǎng)效M受體阻滯劑，在合并氣道阻滯的嚴(yán)重哮喘患者中使用能發(fā)揮較好的效果。相關(guān)研究顯示，阿地溴銨可對(duì)人體氣道中M受體進(jìn)行高選擇性有效拮抗，同時(shí)能夠在M3受體中保持較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，在M2受體中保持較短的滯留時(shí)間，因而能夠發(fā)揮出持久性的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)[6]。

該藥與異丙托溴銨、噻托溴銨等其常見的M受體拮抗劑有所差異，在人體血漿中能夠快速水解，形成兩種主要非活性代謝物，血藥濃度較低，半衰期較短，不太可能引起嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)，具有較好的耐受性和安全性[7]。體外研究表明，該藥具有和異丙托溴銨、噻托溴銨相似的抗膽堿能活性，可以達(dá)到更快的起效時(shí)間，保持更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間，約為24 h左右。有臨床研究顯示，該藥物可利用新型Genuair多劑量干粉吸入器的方式用藥。

3花生四烯酸途徑阻斷劑

在急性哮喘發(fā)作的過(guò)程中，半胱氨酰白三烯是一種發(fā)揮了重要作用的炎癥介質(zhì)，該物質(zhì)是氣道炎癥細(xì)胞的細(xì)胞膜上花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶（5-LO）、5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）催化代謝得到的產(chǎn)物。GSK-2190915等花生四烯酸途徑抑制劑能夠?qū)LAP、5-LO、半胱氨酰白三烯等物質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)行抑制，同時(shí)對(duì)白三烯B4（LTB4）的形成也能發(fā)揮預(yù)防的效果，對(duì)嗜中性粒細(xì)胞性哮喘可發(fā)揮良好的治療效果[8]。

肥大細(xì)胞等炎癥介質(zhì)可釋放出前列腺素D2（PGD2），在嚴(yán)重哮喘病患者當(dāng)中，支氣管肺泡灌洗液中可見明顯的PGD2水平上升。PGD2能將CRTH2受體激活，是化學(xué)引誘物受體和同源分子在Th2細(xì)胞中的表達(dá)，能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，在哮喘病的治療當(dāng)中，正在研究和使用多作用CRTH2受體拮抗劑藥物，能夠使哮喘病的治療效果得到增強(qiáng)[9]。

4免疫調(diào)節(jié)藥物

很多免疫調(diào)節(jié)藥物都可用于哮喘的治療。例如，磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的功能，在炎性細(xì)胞潛在相關(guān)性嚴(yán)重哮喘的治療中比較適用。對(duì)嚴(yán)重哮喘患者，可以使用大劑量PDE-4抑制劑治療，但有可能增加胃腸道不良反應(yīng)，使臨床應(yīng)用受限。此外，可以使用吸入用PDE-4抑制劑，能使治療指數(shù)得到改善。p38線粒體活化蛋白激酶（MAPK）等蛋白激酶和參與促炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的其他酪氨酸激酶抑制劑，在嚴(yán)重哮喘患者治療中具有較好的效果[10]。例如，c-Kit受體酪氨酸激酶抑制劑馬賽替尼，經(jīng)過(guò)多期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了其有效性。有研究對(duì)嚴(yán)重哮喘致敏真菌患者使用抗真菌藥物伊曲康唑治療，32周后可以使患者的AQLQ分?jǐn)?shù)明顯改善。不過(guò)，如果患者長(zhǎng)時(shí)間使用伊曲康唑、腎上腺抑制藥物，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素吸入治療，會(huì)大大增加真菌感染的可能性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的模型標(biāo)本使用過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑，能夠在動(dòng)物標(biāo)本肺部發(fā)揮抗炎作用。羅格列酮為一種常見的PPAR-γ激動(dòng)劑，可促進(jìn)支氣管有效擴(kuò)張。此外，很多他汀類藥物也能發(fā)揮多效抗炎的效果，在哮喘病治療中也可能起到一定的作用。例如，使用他汀類藥物對(duì)輕中度哮喘患者進(jìn)行短期治療，雖然不能明顯減輕癥狀和改善肺功能，但是可以使患者AQLQ分?jǐn)?shù)提升。還有研究顯示，在中重度哮喘患者中使用內(nèi)皮素受體拮抗劑西他生坦也能發(fā)揮一定的效果。

5支氣管熱成形技術(shù)

支氣管熱成形技術(shù)是一種非藥物治療哮喘的技術(shù)方法，在哮喘病的治療中也逐漸得到了廣泛應(yīng)用。該技術(shù)在重癥哮喘病患者經(jīng)藥物治療后效果不佳的情況下比較常用。支氣管熱成形技術(shù)能夠緩解和改善嚴(yán)重哮喘病患者早高峰呼氣流。

此外，該治療方法產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，持續(xù)時(shí)間比較短，因此治療收益比治療風(fēng)險(xiǎn)更大。在一項(xiàng)安全隨訪研究中也證明了該治療技術(shù)的安全性比較理想。研究對(duì)象在1年初始評(píng)估之后繼續(xù)參加3年安全性研究，選擇不良事件、肺活量數(shù)據(jù)等為評(píng)估指標(biāo)。分別對(duì)治療組的患者和對(duì)照組的患者進(jìn)行了5年及3年的長(zhǎng)期隨訪。結(jié)果顯示，治療組患者發(fā)生不良事件的速率比較穩(wěn)定，在第2年、第3年、第4年、第5年時(shí)，住院或急診室就診呼吸道癥狀與第1年相比并無(wú)明顯增加。在FEV1、FVC等呼吸功能指標(biāo)方面，治療組患者在5年中也沒(méi)有發(fā)生明顯的減退，結(jié)果與對(duì)照組相似。目前，支氣管熱成形技術(shù)主要是應(yīng)用于18歲以上的成年患者中，對(duì)使用吸入性糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑等藥物治療效果不理想的重度持續(xù)哮喘患者均可利用該技術(shù)進(jìn)行治療。Alair系統(tǒng)生產(chǎn)商Asthmatx也配合FDA機(jī)構(gòu)發(fā)布了關(guān)于該技術(shù)治療患者的選擇、操作程序、管理指南。但支氣管熱成形技術(shù)的操作時(shí)間比較長(zhǎng)，過(guò)程十分復(fù)雜，對(duì)支氣管鏡檢查師和治療團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)要求比較高。

6中醫(yī)治療

中醫(yī)將哮喘分為冷哮、熱哮兩類。對(duì)冷哮患者主要遵循化痰平喘、宣肺散寒的治療原則，如麻黃附子細(xì)辛湯化裁、溫補(bǔ)固元湯、咳喘六味合劑等，可以使患者癥狀減輕，改善肺功能。對(duì)熱哮主要遵循化痰定喘、清熱宣肺的治療原則，如止哮定喘湯、越婢加半夏湯、徐氏珍珠定喘方、丹龍口服液聯(lián)合西藥、熱哮寧湯等，能使患者癥狀減輕，改善肺功能。此外，在哮喘病緩解期也可采用中藥治療，如補(bǔ)肺顆粒、金龍固本補(bǔ)肺健脾合劑、益腎固本膏方、固本湯等，可以鞏固療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。

很多中醫(yī)非藥物治療方法對(duì)哮喘也有一定的療效。例如：針灸能夠使患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能、免疫功能、通氣功能、氣道炎癥反應(yīng)等得到改善果；穴位貼敷治療基于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，在腧穴貼敷相應(yīng)的藥物發(fā)揮刺激作用，促進(jìn)臟腑功能調(diào)節(jié)，可與冬病夏治原則相結(jié)合，提高哮喘治療效果；艾灸能夠發(fā)揮溫肺化痰、溫陽(yáng)通經(jīng)的效果，與膏肓穴、定喘穴、肺俞穴等肺病要穴配合治療哮喘效果顯著。此外，還可采取其他穴位治療方法，如穴位埋線、穴位注射藥物、穴位注射人體自身血液等。

綜上所述，哮喘病對(duì)患者身體健康及生活質(zhì)量影響較大，患者需及時(shí)接受規(guī)范化的治療，目前常用的治療方法包括藥物治療、非藥物治療、中醫(yī)藥治療等，均能夠取得較為理想的效果。

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