PTA球囊擴張壓力對動靜脈內(nèi)瘺狹窄PTA術后通暢率的影響及其危險因素分析

遲雁青，李閆，郭藏卉，王保興

河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腎內(nèi)科/河北省腎臟病研究中心，石家莊 050051

血液透析(hemodialysis，HD)是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者的主要腎臟替代治療方式之一[1]，各項指南及專家共識均推薦自體動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula，AVF)作為維持性血液透析患者的首選血管通路[2-4]。狹窄是造成AVF功能障礙的主要原因之一，當患者AVF發(fā)生狹窄時，可通過外科手術翻修重造內(nèi)瘺或采用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)對狹窄處進行擴張再通。PTA具有創(chuàng)傷小、耗時短、實時通暢率高、可保護患者血管資源等優(yōu)勢，然而其術后遠期通暢率較低，多需重新干預，影響了患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來了明顯的經(jīng)濟負擔。因此，探究影響PTA術后通暢率的相關因素具有重要的臨床意義。PTA術中球囊擴張壓力是狹窄擴張成功與否的關鍵因素之一，但目前對于球囊擴張壓力是否影響PTA術后通暢率、能否預測再狹窄發(fā)生的研究較少，結果也不盡一致[5-8]。本研究擬探討PTA術中球囊最大擴張壓力對術后12個月內(nèi)通暢率的影響，篩選PTA術后再狹窄的獨立危險因素，旨在為PTA術后的患者管理和再狹窄的預測及預防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1-12月于河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腎內(nèi)科成功行PTA的100例患者進行回顧性分析。納入標準：(1)年齡18~80歲；(2)已成熟的AVF出現(xiàn)狹窄；(3)首次行PTA，并將狹窄處擴張完全。排除標準：(1)既往曾行動靜脈內(nèi)瘺PTA；(2)PTA擴張失敗或狹窄處未完全擴開；(3)AVF成熟不良或尚未成熟就發(fā)生閉塞；(4)移植物動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous graft，AVG)狹窄；(5)應用切割球囊或其他特殊類型球囊；(6)患者失訪或在術后12個月內(nèi)死亡。本研究通過河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院倫理委員會審查(批準號：K2020-029-1)。

1.2 手術器材及方法

1.2.1 手術器材 美國Philips彩色超聲診斷機、便攜式CX50 L12-3探頭，益心達一次性使用無菌導管鞘套裝，益心達一次性使用球囊擴充壓力泵(深圳市益心達醫(yī)學新技術有限公司)，麥瑞通親水性涂層導絲(美國，Merit Medical Systems, Inc.)，巴德PTA球囊擴張導管(美國，Bard Peripheral Vascular,Inc.)。

1.2.2 手術方法 所有患者手術均由河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腎內(nèi)科同一醫(yī)師施行。向患者及家屬交待操作的必要性及可能發(fā)生的情況，取得患者及家屬理解并簽署知情同意書，術前超聲評估患者內(nèi)瘺血管情況?；颊呷⊙雠P位，內(nèi)瘺側上肢外展，常規(guī)消毒鋪單，以2%利多卡因局部浸潤麻醉后，在超聲引導下選擇合適入路穿刺置入血管鞘，沿血管鞘引入超滑導絲(LWSTDA3580)，再沿導絲球囊導管至狹窄部位，先行低壓預擴張，后緩慢加壓球囊至狹窄處擴張完全，重復2或3次，每次維持30~40 s，再次超聲檢測患者的血管情況，結果顯示內(nèi)瘺血流通暢、觸診局部震顫增強后撤出球囊、導絲及血管鞘，止血帶壓迫止血。記錄擴開狹窄處所需的最大壓力，術畢。

1.3 相關定義 (1)已成熟的AVF：內(nèi)瘺透析時易于穿刺，穿刺時滲血風險最小，在整個透析過程中均能提供充足的血流(透析時泵控血流量可＞200 ml/min)，能滿足每周＞3次的血液透析治療[4]；(2)狹窄處擴張完全：超聲檢測顯示內(nèi)瘺血流通暢，觸診局部震顫明顯，術后可滿足血液透析治療的需要；(3)需要干預的內(nèi)瘺狹窄：局部狹窄率超過附近正常血管管徑的50%，并伴有內(nèi)瘺自然血流量＜500 ml/min、不能滿足透析處方所需血流量、透析靜脈壓升高、穿刺困難、透析充分性下降，以及內(nèi)瘺出現(xiàn)異常體征等情況[4]。

1.4 研究方法 通過詢問病史及查閱病歷資料收集患者的基本數(shù)據(jù)、基礎病史、合并癥、相關血清學指標，通過超聲檢測確定患者的內(nèi)瘺狹窄類型，術中記錄擴開狹窄處所需的最大球囊擴張壓力，并通過門診或電話隨診的方式追蹤隨訪患者PTA術后12個月的內(nèi)瘺通暢情況。根據(jù)患者術中擴開狹窄處所需的最大壓力，將患者分為高壓組(擴開狹窄處所需最大球囊壓力≥20 atm，n=45)與低壓組(擴開狹窄處所需最大球囊壓力＜20 atm，n=55)。比較兩組患者的基本數(shù)據(jù)、基礎病史、合并癥、相關血清學指標及術后通暢率，分析PTA術后內(nèi)瘺再狹窄的危險因素，并評價最大球囊擴張壓力對術后12個月內(nèi)再狹窄的預測價值。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。對于正態(tài)分布的計量資料以描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logrank檢驗評估生存曲線的差異。PTA術后再狹窄的危險因素采用Cox比例風險回歸模型進行分析，將Cox單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標及有臨床意義的指標納入多因素生存分析。采用ROC曲線分析術中最大球囊擴張壓力，計算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)及PTA術后12個月內(nèi)發(fā)生再狹窄的最大壓力臨界值，以AUC＞0.5時為具有診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般情況 研究共納入100例PTA術后患者，其中男48例、女52例，年齡(53.21±15.75)歲。致腎衰竭的原發(fā)疾病：糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)38例(38%)，慢性腎小球腎炎31例(31%)，多囊腎11例(11%)，高血壓腎損害6例(6%)，梗阻性腎病3例(3%)，其他11例(11%)。PTA時中位透析齡為24.0(12.0，49.5)個月，中位內(nèi)瘺時長為12.6(5.1，37.4)個月。所有患者均完成隨訪，39例患者在12個月內(nèi)出現(xiàn)了需要干預的內(nèi)瘺再狹窄，中位通暢時間為192(131，284) d。100例患者術后1、3、6、9、12個月的通暢率分別為100%、96%、78%、72%、62%。

2.2 兩組患者臨床資料及實驗室指標比較 與低壓組比較，高壓組患者原發(fā)病為糖尿病腎臟疾病的比例、合并高血壓的比例及PTA術后12個月再狹窄率高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；高壓組與低壓組在性別、年齡、PTA時透析齡、PTA時內(nèi)瘺時長、內(nèi)瘺肢側、合并冠心病比例、吸煙史比例、合并Ⅲ型狹窄及Ⅳ型狹窄比例方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、血小板水平，平均血小板體積、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、白蛋白、堿性磷酸酶、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、尿酸、血鈣、血磷、血鎂水平及血清鈣磷乘積等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表1)。

2.3 兩組患者PTA術后通暢率比較 高壓組23例(51.1%)、低壓組15例(27.3%)在術后12個月內(nèi)發(fā)生了需要干預的再狹窄，兩組術后12個月再狹窄率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.970，P=0.015，表1)。其中，高壓組患者PTA術后3、6、9個月的通暢率與低壓組比較差異無統(tǒng)計學意義，而術后12個月通暢率明顯低于低壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015，表2)。根據(jù)兩組患者PTA術后內(nèi)瘺通暢時間繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示，低壓組患者PTA術后12個月內(nèi)的內(nèi)瘺通暢率明顯高于高壓組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.399，P=0.020，圖1)。

圖1 高壓組與低壓組患者PTA術后12個月內(nèi)的內(nèi)瘺通暢率比較Fig.1 Comparison of the fistula patency rate between patients in high- and low-pressure group within 12 months after PTA

表1 高壓組與低壓組患者臨床資料及實驗室指標比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory indexes between patients in high- and low-pressure group

表2 高壓組與低壓組患者PTA術后不同時間點通暢率比較(%)Tab.2 Comparison of patency rates after PTA between patients in high- and low-pressure group at different timepoint (%)

2.4 PTA術后再狹窄的危險因素分析 以PTA術后12個月是否發(fā)生需要干預的再狹窄為狀態(tài)變量、再狹窄的發(fā)生時間為時間變量，進行COX單因素分析，結果顯示，擴開狹窄處所需的最大擴張壓力、低血鎂是PTA術后再狹窄的危險因素(P＜0.05，表3)。納入單因素分析中P值最小的指標(擴張壓力、血鎂、白蛋白)，另外納入一項臨床上認為可能有意義的人口學變量(年齡)行COX多因素生存分析，結果顯示，最大擴張壓力和低血鎂是PTA術后再狹窄的獨立危險因素(P＜0.05，表4)。

表3 PTA術后再狹窄危險因素的Cox單因素分析Tab.3 Cox univariate analysis of the risk factors for restenosis after PTA

表4 PTA術后再狹窄危險因素的Cox多因素生存分析Tab.4 Cox multivariate survival analysis of the risk factors for restenosis after PTA

2.5 最大球囊擴張壓力對術后12個月內(nèi)再狹窄的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，PTA術中最大球囊擴張壓力的AUC=0.619，差異有統(tǒng)計學意義(95%CI 0.496~0.742，P=0.046，圖2)。約登指數(shù)為0.266，對應的最大壓力臨界值為19 atm，敏感度為60.5%，特異度為66.1%。

圖2 最大球囊擴張壓力對PTA術后12個月內(nèi)再狹窄的預測價值Fig.2 The prediction value of the maximum pressure required for balloon dilatation to restenosis within 12 months after PTA

3 討 論

AVF是維持性血液透析(MHD)患者的首選透析通路類型，據(jù)統(tǒng)計目前我國有77.12%的MHD患者應用AVF進行透析治療[9]。PTA近年來憑借其創(chuàng)傷小、耗時短、術后可即時應用內(nèi)瘺，以及能保護患者血管資源等優(yōu)勢在臨床上迅速得以推廣應用。盡管PTA具有諸多優(yōu)勢，但其遠期通暢率低、再狹窄發(fā)生率高，常需反復進行干預。既往有研究顯示，PTA在擴張AVF血管時發(fā)生的生物組織學反應與擴張動脈時相似[10]。為達到有效的擴張效果、防止狹窄處血管的彈性回縮，PTA術中球囊加壓會對擴張?zhí)幍难軆?nèi)膜、內(nèi)彈性膜及部分中膜造成撕裂。血管壁受到機械損傷后，受損的內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)會釋放生長因子，刺激VSMC的增殖和向內(nèi)膜遷移，與增生的內(nèi)膜細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及膠原蛋白等形成新的內(nèi)膜[11-13]。這一過程受到內(nèi)皮細胞釋放的

一氧化氮(NO)的調(diào)控[14]，在撕裂處形成完整的新內(nèi)膜后這種生物級聯(lián)反應終止。然而血管內(nèi)皮細胞在受到PTA球囊擴張的機械損傷后，其合成NO的能力下降，對血管內(nèi)膜增生的抑制作用降低[15]，從而介導了再狹窄的發(fā)生。血管壁的機械損傷還會導致組織因子釋放和膠原暴露，啟動血栓形成的生物過程[16]，即組織因子的釋放激活外源性凝血系統(tǒng)，而暴露的膠原可引起血小板聚集黏附，形成血小板栓子，進一步誘導血栓形成，最終發(fā)展為再狹窄。

PTA術中球囊擴張的壓力與血管壁受到的機械損傷程度息息相關，高擴張壓力可增加患者血管壁損傷的風險，而低擴張壓力又可能遺留殘余狹窄。有研究顯示，術中殘余狹窄的存在與PTA術后通暢率呈負相關，是術后再狹窄的獨立危險因素[5]；另有研究發(fā)現(xiàn)，盡管高壓擴張可提高PTA的即時成功率，但并不能提高術后通暢率[6-7]；日本曾有學者對納入研究的患者以8 atm的球囊壓力進行低壓擴張，結果發(fā)現(xiàn)，雖然殘余狹窄的發(fā)生率較高，但其術后12個月通暢率為76%，與其他進行完全擴張的研究通暢率相當，從而得出了完全擴張狹窄并非必要的結論[8]。本研究分析了100例PTA治療內(nèi)瘺狹窄并成功將狹窄處擴張完全的患者，結果發(fā)現(xiàn)，高壓擴張的患者術后12個月的再狹窄率明顯增高；COX分析結果顯示，PTA術中最大球囊擴張壓力是術后12個月再狹窄的獨立危險因素；ROC曲線分析結果顯示，PTA術中最大球囊擴張壓力對術后12個月內(nèi)再狹窄的發(fā)生具有預測價值，其預測臨界值為19 atm，對術中最大球囊擴張壓力高于此值的患者，術后應加強監(jiān)測、密切隨訪，對再狹窄進行早期預防和干預。

為改善PTA治療效果，除對各項實驗室指標進行干預、總結術中經(jīng)驗、提高手術技巧外，目前也已有多種特殊類型球囊在臨床得到應用。切割球囊的應用已較為成熟。Singer-Jordan等[17]進行了一項前瞻性研究，應用切割球囊對狹窄＞50%的內(nèi)瘺進行PTA擴張，取得了100%的技術和臨床成功率，術后6個月隨訪時的通暢率為76%。Aftab等[18]發(fā)現(xiàn)，應用切割球囊對常規(guī)PTA難以成功擴張的頑固性狹窄可取得較滿意的療效，其術后6個月的一期和二期通暢率分別為66.4%和96.5%。藥物涂層球囊(drugcoated balloon，DCB)是近年來應用于AVF領域的一種新型球囊，其表面涂覆可抑制細胞增殖的藥物，通過球囊加壓擴張均勻地將藥物釋放至血管壁，從而達到抑制血管內(nèi)膜增生的作用。最新的一篇對比普通球囊與DCB治療AVF狹窄長期療效的薈萃分析結果顯示，DCB血管成形術后6個月和12個月的初級通暢率均高于普通球囊血管成形術；該分析共納入了9項隨機對照研究，DCB血管成形術后6個月和12個月的初級通暢率分別提高了0.6和0.8倍[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)血清鎂水平降低是PTA術后再狹窄的獨立危險因素。鎂是一種人體不可或缺的微量元素，Yang等[20]進行的一項隊列研究顯示，MHD患者血清鎂濃度每降低1 mg/dl，血管鈣化風險可增加71.6%。鎂可拮抗Wnt/β-catenin信號通路，在血管鈣化過程中起重要作用[21]；同時鎂還可干擾羥磷酸鹽的沉積，影響成骨蛋白的表達，抑制血管鈣化及原有鈣化的進展[22]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，血鎂也是MHD患者內(nèi)瘺血栓形成的保護因素[23]，這與本研究結果一致。目前，已有探討口服氫氧化鎂對CKD患者血管鈣化影響的前瞻性研究進行了臨床試驗注冊，但尚無結果公布[24]。

目前，PTA術后再狹窄的相關研究納入的指標和得出的陽性因素各不相同，本研究未能納入患者的血糖及血壓水平，以及應用降脂藥物或抗凝、抗血小板藥物等方面的數(shù)據(jù)。Corriere等[25]曾對腎動脈狹窄PTA術后再狹窄的發(fā)生率和危險因素進行分析，結果顯示術前應用他汀類藥物和增高舒張壓可降低再狹窄的發(fā)生風險；Heye等[26]發(fā)現(xiàn)，AVF時長及合并糖尿病是影響PTA術后內(nèi)瘺早期通暢率的危險因素。內(nèi)瘺狹窄的具體位置、狹窄程度及術中更加詳細的處理措施仍有待進一步完善和研究，后續(xù)應進一步擴大樣本量、延長隨訪時間、增加納入分析的影響因素，從而得出更為具體和可靠的結論，以更好地指導臨床。