術(shù)前炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

毛文杰，尹泚，李斌*，王成，蔣鵬，楊建寶，李政，余琦瑤，李杰

1蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，蘭州 730030；2蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030

胸腺上皮性腫瘤起源于胸腺上皮細(xì)胞，占前縱隔腫瘤的35%[1]，包括胸腺瘤和胸腺癌[2]。其中胸腺瘤的發(fā)病率約為1.5/100萬(wàn)人，而胸腺癌較少見[3]。由于胸腺瘤較罕見且呈相對(duì)惰性[4]，很難開展大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究和回顧性研究，故對(duì)胸腺瘤預(yù)后的研究充滿挑戰(zhàn)性[5]。影響胸腺瘤預(yù)后的因素較多，大多數(shù)研究主要對(duì)Masaoka分期、組織學(xué)分類和手術(shù)切除是否完整等進(jìn)行評(píng)估[6]。然而截至目前，尚無(wú)成熟實(shí)用的胸腺瘤預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥和免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞的相互作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[7-8]。此外，血清白蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要參數(shù)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的血清白蛋白或基于血清白蛋白的標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)多種癌癥患者的預(yù)后[10-11]。因此，基于炎癥免疫和全身營(yíng)養(yǎng)的預(yù)后指標(biāo)在各種癌癥患者中被廣泛評(píng)估并顯示出了一定的預(yù)后價(jià)值，包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)[12]、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)[13]、血小板/血清白蛋白比值(platelet to albumin ratio，PAR)[14]及預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)[11]等，但國(guó)內(nèi)外對(duì)于胸腺瘤的相關(guān)研究較少[15-16]。本研究旨在探討炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)胸腺瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值以及最佳預(yù)后指標(biāo)與胸腺瘤患者臨床病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年2月-2019年12月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胸外科并經(jīng)病理確診為胸腺瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前未進(jìn)行任何治療，未行二次手術(shù)；(2)采血前2周未合并明確的感染性疾??；(3)不伴有其他惡性腫瘤史；(4)隨訪時(shí)已完成所有相關(guān)輔助放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)轉(zhuǎn)移性疾??；(2)臨床資料不完整和失訪病例；(3)合并貧血或其他血液系統(tǒng)疾病；(4)其他病理類型的胸腺腫瘤；(5)患血管炎或其他相關(guān)疾病。本研究獲得蘭州大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021A-398)。

1.2 方法

1.2.1 信息采集 收集患者性別、年齡、病史資料、手術(shù)記錄、病理報(bào)告及術(shù)前常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等數(shù)據(jù)。胸腺瘤分期采用Masaoka分期標(biāo)準(zhǔn)[17]，組織學(xué)分類采用2015年WHO組織學(xué)分型并將各種胸腺癌歸為C型胸腺瘤[18]。

1.2.2 隨訪 治療完成后通過(guò)電話及門診隨訪，隨訪截至2021年3月1日，隨訪時(shí)間(36.39±19.43)個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為總生存期(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)。OS定義為手術(shù)之日至死亡的時(shí)間，PFS定義為從手術(shù)之日至腫瘤發(fā)生任何方面的進(jìn)展或死亡的時(shí)間。腫瘤復(fù)發(fā)評(píng)估參照國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)作組織(the International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)制定的胸腺惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后指標(biāo)[19]，腫瘤進(jìn)展評(píng)估根據(jù)ITMIG針對(duì)胸腺上皮腫瘤對(duì)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1版進(jìn)行改良的標(biāo)準(zhǔn)[20]。

依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果計(jì)算NLR、PLR、PAR和PNI，其中PNI=淋巴細(xì)胞絕對(duì)值×5+血清白蛋白。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析術(shù)前PAR、PNI、PLR及NLR與胸腺瘤患者OS的關(guān)系，計(jì)算最佳截?cái)嘀担罁?jù)最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，比較不同組胸腺瘤患者的臨床資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；分類變量以例(%)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析法繪制胸腺瘤患者的OS和PFS生存曲線并計(jì)算累計(jì)生存率，組間差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。利用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響胸腺瘤患者預(yù)后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入109例胸腺瘤患者，其中男57例(52.3%，57/109)，女52例(47.7%，52/109)；年齡19~84(51.3±9.9)歲。有胸悶氣短、胸痛、咳嗽咳痰或聲音嘶啞等癥狀者53例(48.6%，53/109)，有重癥肌無(wú)力癥狀者18例(16.5%，18/109)，體檢發(fā)現(xiàn)38例(34.9%，38/109)。所有患者均無(wú)圍術(shù)期死亡。根據(jù)術(shù)后病理及手術(shù)記錄，91例(83.5%，91/109)完整切除腫瘤，18例(16.5%，18/109)手術(shù)切除不完整[其中12例(66.7%，12/18)行減瘤術(shù)，6例(33.3%，6/18)行單純活檢術(shù)]。術(shù)后72例(66.1%，72/109)接受輔助治療[其中單純放療24例(33.3%，24/72)，單純化療10例(13.9%，10/72)，聯(lián)合放化療38例(52.8%，38/72)]，37例(33.9%，37/109)未接受任何輔助治療。共18例(16.5%，18/109)死亡[其中4例(22.2%，4/18)死于腫瘤復(fù)發(fā)，3例(16.7%，3/18)死于腫瘤進(jìn)展，5例(27.8%，5/18)死亡原因不明，5例(27.8%，5/18)死于其他系統(tǒng)性疾病，1例(5.6%，1/18)死于輔助治療并發(fā)癥]；10例復(fù)發(fā)者中有6例(60.0%，6/10)目前正在接受治療。

2.2 胸腺瘤患者臨床病理特征分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，PAR、PLR、NLR及PNI預(yù)測(cè)胸腺瘤患者OS的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.708(P=0.005)、0.600(P=0.181)、0.484(P=0.832)和0.693(P=0.010，圖1)。PAR和PNI的最佳截?cái)嘀捣謩e為5.05、51.48，依據(jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈蚉AR組(PAR＜5.05)和高PAR組(PAR≥5.05)，以及低PNI組(PNI＜51.48)和高PNI組(PNI≥51.48)，各組患者臨床病理特征如表1所示。相較低PAR患者，高PAR患者腫瘤組織學(xué)類型傾向于B型和C型(72.7%vs.50.8%，P=0.030)，且不容易完整切除(27.3%vs.9.2%，P=0.013)；相較高PNI患者，低PNI患者腫瘤易侵犯血管(34.7%vs.13.3%，P=0.008)、組織學(xué)類型傾向于B型和C型(69.4%vs.51.7%，P=0.004)，且具有較高的Masaoka分期(47.0%vs.28.3%，P=0.021)。

表1 不同PAR和PNI組胸腺瘤患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of thymoma patients in different PAR and PNI groups

圖1 各炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(PAR、PLR、NLR和PNI)預(yù)測(cè)胸腺瘤患者OS的ROC曲線Fig.1 ROC curves of overall survival in thymoma patients predicted by inflammatory immune and nutritional indicators (PAR,PLR, NLR, and PNI)

2.3 胸腺瘤患者預(yù)后影響因素分析 將年齡、性別、腫瘤大小、有無(wú)血管侵犯、WHO分型、Masaoka分期、手術(shù)是否完整切除、有無(wú)輔助治療、PAR及PNI等臨床資料納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行預(yù)后分析。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤大小及輔助治療與胸腺瘤患者的OS和PFS均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)；血管侵犯、WHO分型、Masaoka分期、完整切除、PAR及PNI與胸腺瘤患者的OS和PFS明顯相關(guān)(P＜0.05，表2)。雖然輔助治療與胸腺瘤患者OS不相關(guān)(P=0.056)，但考慮到其在臨床上的重要意義，將其與其他變量一起納入多因素分析，結(jié)果顯示，Masaoka分期、完整切除、輔助治療和PNI為胸腺瘤患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P＜0.05)，完整切除為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P＜0.05，表3)。

表2 胸腺瘤患者OS和PFS影響因素的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of overall survival (OS) and progression free survival (PFS) in patients with thymoma

表3 胸腺瘤患者OS和PFS影響因素的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of overall survival (OS) and progression free survival (PFS) in patients with thymoma

(續(xù) 表)

2.4 不同PAR和PNI組胸腺瘤患者的生存分析Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，PAR和PNI與總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均明顯相關(guān)(P＜0.05，圖2)。低PAR組12、36、60個(gè)月的累計(jì)總生存率和累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率高于高PAR組(累計(jì)總生存率：95.4%vs.84.0%、89.1%vs.71.5%、89.1%vs.53.6%，P=0.013；累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率：92.0%vs.84.0%、90.0%vs.59.6%、82.1%vs.31.8%，P=0.002，圖2A)。低PNI組12、36、60個(gè)月的累計(jì)總生存率和累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率低于高PNI組(累計(jì)總生存率：85.5%vs.94.4%、69.4%vs.92.5%、69.4%vs.82.2%，P=0.010；累計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率：83.3%vs.93.1%、63.4%vs.89.7%、57.6%vs.69.5%，P=0.014，圖2B)。

圖2 不同PAR和PNI組胸腺瘤患者的預(yù)后情況Fig.2 Prognosis of thymoma patients in different PAR and PNI groups

3 討 論

胸腺腫瘤研究共識(shí)指出，所有胸腺瘤均應(yīng)視為惡性腫瘤，因?yàn)榧词故茿型胸腺瘤也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及完整切除后復(fù)發(fā)的可能[5]。長(zhǎng)期以來(lái)，胸腺瘤的預(yù)后相關(guān)研究多集中在Masaoka分期、組織學(xué)分型和手術(shù)是否完整切除等方面[6]，然而評(píng)估這些因素需要對(duì)胸腺瘤進(jìn)行手術(shù)并對(duì)術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，此過(guò)程存在術(shù)者間的差異、手術(shù)及標(biāo)本檢查較困難且費(fèi)用昂貴等問題。因此，積極尋找臨床易評(píng)估的預(yù)后指標(biāo)對(duì)于胸腺瘤患者至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改變與其預(yù)后明顯相關(guān)[8,21]，且炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)更加經(jīng)濟(jì)、客觀，在臨床工作中更易獲取。本研究首次將NLR、PLR、PAR及PNI聯(lián)合應(yīng)用于評(píng)估胸腺瘤患者的臨床特征和預(yù)后。

本研究ROC曲線分析顯示，相較于PLR和NLR，PAR和PNI與胸腺瘤患者的生存明顯相關(guān)。高PAR組和低PNI組中B型和C型胸腺瘤占比較低PAR組和高PNI組高，提示高PAR或低PNI患者的組織學(xué)類型傾向于B型和C型；而低PNI組中腫瘤血管侵犯的比例較高PNI組高，提示低PNI患者易發(fā)生血管侵犯；同時(shí)，高PAR組中腫瘤不完整切除的比例較低PAR組高，提示高PAR患者的腫瘤不易完整切除，而低PNI組中較高腫瘤分期的患者比例較高PNI組高，提示低PNI患者更有可能在Masaoka分期較晚的階段被確診。以上結(jié)果表明，高PAR或低PNI患者的腫瘤更具侵襲性，預(yù)后更差。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PAR和PNI可能均通過(guò)術(shù)前較高的血小板計(jì)數(shù)及較低的血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)反映胸腺瘤患者的術(shù)前炎癥免疫及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤確診時(shí)血小板計(jì)數(shù)增高可導(dǎo)致多種類型實(shí)體腫瘤患者的長(zhǎng)期存活率降低[22]。其潛在機(jī)制可能為：(1)在腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)中，白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-11、IL-23、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)[23]等細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子可直接或間接地調(diào)控造血干細(xì)胞向生成血小板的方向動(dòng)員，從而導(dǎo)致血小板增多。(2)血小板可能參與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[24]。首先，血小板激活后釋放內(nèi)源性因子如VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1)[23,25]等刺激腫瘤血管生成，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。其次，血小板包繞循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)，或血小板將正常的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ類分子轉(zhuǎn)移至CTCs表面[26]，或血小板產(chǎn)生細(xì)胞因子TGF-β而下調(diào)NK細(xì)胞上NKG2D受體的表達(dá)[27]，致使NK細(xì)胞的抗腫瘤作用受損，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。(3)血小板和白細(xì)胞相互作用，為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供了至關(guān)重要的腫瘤微環(huán)境[28]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的生存與術(shù)前營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況等宿主因素有關(guān)[29]，其可能機(jī)制為：(1)對(duì)于新陳代謝，血清白蛋白是營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸?shù)闹匾兀[瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)可抑制血清白蛋白的合成[30]。(2)淋巴細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞[31]。營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和免疫細(xì)胞代謝間的橋梁瘦素與造血細(xì)胞表面瘦素受體(leptin receptor，LepR)的結(jié)合減少，從而影響淋巴細(xì)胞的成熟和發(fā)育[32]。因此，腫瘤患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)會(huì)出現(xiàn)低血清白蛋白與淋巴細(xì)胞減少，最終影響預(yù)后。

既往對(duì)肺癌、尿路上皮癌等各種惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高PAR患者具有相對(duì)較差的預(yù)后[33]。本研究首次將術(shù)前PAR應(yīng)用于胸腺瘤患者的預(yù)后評(píng)估。Cox單因素分析顯示，術(shù)前PAR與胸腺瘤患者的OS和PFS明顯相關(guān)；與低PAR組相比，高PAR組胸腺瘤患者的OS和PFS較差。因此術(shù)前PAR對(duì)胸腺瘤患者的預(yù)后具有一定的影響，但其是否為胸腺瘤患者OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步研究。既往對(duì)食管癌和骨肉瘤等惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI較低的患者預(yù)后相對(duì)較差[11,34]。本研究Cox單因素分析顯示，術(shù)前PNI與胸腺瘤患者的OS和PFS明顯相關(guān)；多因素分析顯示，低PNI是胸腺瘤患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[16]。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析證實(shí)，與高PNI組相比，低PNI組胸腺瘤患者的OS和PFS均較差。以上結(jié)果表明，術(shù)前高PAR和低PNI對(duì)胸腺瘤患者的預(yù)后具有不利影響，可能成為評(píng)估胸腺瘤患者預(yù)后的新指標(biāo)。此外，本研究中PAR的最佳截?cái)嘀禐?.05，低于既往研究報(bào)道的部分更具侵襲性的惡性腫瘤相應(yīng)值(如尿路上皮癌的6.67、非小細(xì)胞肺癌的8.8及膽管癌的7.26等)[14,33,35]；PNI最佳截?cái)嘀禐?1.48，高于既往研究報(bào)道的部分更具侵襲性的惡性腫瘤相應(yīng)值(如食管癌的45、骨肉瘤的46.7及胃腸道間質(zhì)瘤的47.5等)[11,34,36]，這在一定程度上反映了胸腺瘤相對(duì)惰性的生物學(xué)行為。

本研究仍存在一定局限性，因其他非胸腺瘤原因直接致死的病例，如術(shù)后因外傷和急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病等死亡，這部分病例可能影響研究結(jié)果的可靠性，后續(xù)需要對(duì)其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行深入研究；本研究為單中心回顧性研究，隨訪樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。因此，PAR、PNI及其他炎癥免疫指標(biāo)能否作為評(píng)估患者預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)仍需要多中心及大樣本量的前瞻性臨床研究加以證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，術(shù)前PAR和PNI與胸腺瘤患者的預(yù)后明顯相關(guān)，可能成為臨床指導(dǎo)胸腺瘤診療和預(yù)后評(píng)估的新指標(biāo)，結(jié)合Masaoka分期、組織學(xué)分型和手術(shù)是否完整切除等指標(biāo)可進(jìn)一步推動(dòng)胸腺瘤患者的個(gè)體化診療。