丘腦室旁核參與睡眠覺(jué)醒調(diào)控的研究進(jìn)展

卜孝麗，劉程曦，付 豹

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 貴州省麻醉與器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563099)

隨著Moruzzi和Magoun首次提出網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)理論，人們便開(kāi)始意識(shí)到丘腦對(duì)于覺(jué)醒的重要性[1]。然而，早期神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究方法涉及到大規(guī)模地?fù)p傷丘腦的所有細(xì)胞，從而產(chǎn)生丘腦在覺(jué)醒調(diào)控方面的偏激結(jié)論，即損傷丘腦不影響大腦皮層的激活和覺(jué)醒的喪失[2]。

近年來(lái)，隨著光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)等創(chuàng)新方法與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型相結(jié)合，可觀(guān)察到特異性細(xì)胞的實(shí)時(shí)激活或抑制產(chǎn)生的調(diào)控效應(yīng)，于是人們便開(kāi)始重新定位丘腦室旁核(Paraventricular thalamus，PVT)在睡眠-覺(jué)醒方面的調(diào)控作用。臨床研究表明，卒中所致的旁正中丘腦損害可引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的覺(jué)醒障礙，提示旁正中丘腦參與覺(jué)醒的調(diào)控[3]。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的旁正中丘腦映射在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的同源腦區(qū)包括PVT、連接核、背內(nèi)側(cè)核和前內(nèi)側(cè)核等丘腦非特異性核團(tuán)[4]。有研究觀(guān)察旁正中丘腦在不同睡眠/覺(jué)醒狀態(tài)下的 c-fos 表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)PVT區(qū)在覺(jué)醒或延長(zhǎng)覺(jué)醒狀態(tài)下，表現(xiàn)出最高水平的c-fos 表達(dá)；然后他們進(jìn)一步采用光纖鈣成像記錄和多通道放電技術(shù)監(jiān)測(cè)PVT神經(jīng)元在睡眠-覺(jué)醒周期中的活動(dòng)規(guī)律，發(fā)現(xiàn)PVT神經(jīng)元在覺(jué)醒期間保持高興奮性活動(dòng)，并且其興奮性在由睡眠向覺(jué)醒轉(zhuǎn)換過(guò)程中急劇增高[5]。由此我們推測(cè)PVT在睡眠-覺(jué)醒調(diào)控方面扮演著十分重要的角色。因此本文將主要圍繞PVT的解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元的特性、參與睡眠-覺(jué)醒的相關(guān)神經(jīng)通路、PVT對(duì)睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)作用做一綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 PVT的解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元特性

PVT位于第三腦室室管膜下，是丘腦中線(xiàn)核團(tuán)之一。PVT按首尾方向分為前、中、后三部,向前與丘腦下部室旁系統(tǒng)相連續(xù)，向后與中腦內(nèi)的中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)相連續(xù)。

PVT內(nèi)神經(jīng)元主要是谷氨酸能神經(jīng)元，合成釋放谷氨酸，參與神經(jīng)信號(hào)的傳遞[6-9]。谷氨酸的釋放需要借助突觸囊泡[10]，合成的谷氨酸進(jìn)入囊泡內(nèi)需要特異性的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(Vesicular glutamate transporters,VGLUTs)參與[11-12]。此轉(zhuǎn)運(yùn)體有3種形式，分別是VGLUTs1，VGLUTs2，VGLUTs3。其中前兩種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)大致呈互補(bǔ)性分布，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)元末梢的特異性標(biāo)記物，VGLUTs3多數(shù)表達(dá)非谷氨酸能神經(jīng)元上[13]。VGLUT1 mRNA陽(yáng)性神經(jīng)元主要分布于皮層和部分皮層下結(jié)構(gòu)如僵核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、丘腦中央下核等，而VGLUT2 mRNA陽(yáng)性神經(jīng)元主要見(jiàn)于丘腦中線(xiàn)核群和板內(nèi)核群如PVT、丘腦中央內(nèi)側(cè)核。通過(guò)原位分子雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)PVT內(nèi)僅觀(guān)察到VGLUT2 mRNA陽(yáng)性而未見(jiàn)VGLUT1 mRNA陽(yáng)性神經(jīng)元，提示PVT中的谷氨酸能神經(jīng)元僅表達(dá)VGLUT2 mRNA[14]。

2 PVT的纖維投射

PVT主要接受內(nèi)側(cè)前額葉皮層[15]和下丘腦的纖維投射，特別是視交叉上核、下丘腦外側(cè)核和弓狀核[15-17]，腦干核，如中縫核、藍(lán)斑核、腹側(cè)被蓋區(qū)、橋腦被蓋核，導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)[15,18-22]和上丘[23]。相反，PVT主要支配腦部區(qū)域有基底外側(cè)核和中央杏仁核、以及底紋核[7,24-25]，伏隔核[26-28]和前額葉皮層[17,29-30]，參與了各種生理及病理性功能調(diào)節(jié)，是多種神經(jīng)功能的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，其中與睡眠-覺(jué)醒相關(guān)的神經(jīng)纖維投射可能有以下幾條：

2.1 PVT→伏隔核(nucleus accumbens，NAc)通路 既往研究已證明PVT-NAc通路的存在[31],且該通路在覺(jué)醒調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。Ren等[5]運(yùn)用光遺傳學(xué)技術(shù)激活PVT→NAc投射通路，可以使小鼠從非快速動(dòng)眼睡眠和快速動(dòng)眼睡眠過(guò)渡到覺(jué)醒狀態(tài)；反之，對(duì)投射到NAc的PVT神經(jīng)元的特異性化學(xué)抑制則顯著降低了覺(jué)醒程度；為了進(jìn)一步證明NAc對(duì)于覺(jué)醒調(diào)控的必要性，該作者用鵝膏蕈氨酸毀損NAC神經(jīng)元后，PVT對(duì)覺(jué)醒狀態(tài)的促進(jìn)作用明顯減弱，證明了該通路在覺(jué)醒狀態(tài)控制中的重要性。Zhu等[32]綜合運(yùn)用當(dāng)前最前沿的透明腦技術(shù)、化學(xué)遺傳學(xué)、光遺傳學(xué)、膜片鉗、免疫三維成像等技術(shù)證實(shí)了PVT是依賴(lài)覺(jué)醒狀態(tài)行為(如藥物成癮)相關(guān)記憶網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，揭示了PVT→NAc通路是治療藥物成癮的潛在靶點(diǎn)。此外，研究人員運(yùn)用逆行環(huán)路示蹤方法發(fā)現(xiàn)PVT前部(Anterior paraventricular thalamus,aPVT)和PVT后部(Posterior paraventricular thalamus,pPVT)支配的皮層下靶點(diǎn)有差異，其中aPVT中神經(jīng)元主要支配N(xiāo)Ac背側(cè)部分，pPVT中神經(jīng)元支配N(xiāo)Ac腹側(cè)、底紋床核背外側(cè)區(qū)、杏仁核中央核的外側(cè)區(qū)和囊區(qū)[33]。而近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PVT的前后軸上分布有兩種主要的神經(jīng)元亞型，Ⅰ型神經(jīng)元支配N(xiāo)Ac的核心和腹側(cè)核，而Ⅱ型神經(jīng)元主要支配N(xiāo)Ac的背側(cè)，且Ⅰ型和Ⅱ型神經(jīng)元對(duì)顯著刺激有不同的反應(yīng)，其中aPVT中主要以Ⅱ型細(xì)胞為主，pPVT中主要以Ⅰ型細(xì)胞為主[34]。綜上可知，aPVT與pPVT存在潛在功能差異，其中aPVT在覺(jué)醒調(diào)控方面發(fā)揮重要作用。

2.2 外側(cè)下丘腦(Lateral hypothalamus，LH)→PVT通路 LH是包含多種神經(jīng)元的下丘腦區(qū)域，內(nèi)部包含的神經(jīng)元主要有褪黑素 (Melanin-concentrating hormone，MCH) 神經(jīng)元、食欲素(Hypocretin，Hcrt)神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid，GABA) 神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元等[35]。其中在丘腦的所有核團(tuán)中，PVT接受來(lái)自L(fǎng)H最為密集的Hcrt能神經(jīng)纖維的傳入[36-37]。LH中Hcrt能神經(jīng)元在睡眠-覺(jué)醒中發(fā)揮著重要作用[38-39]。此外，在PVT內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量的食欲素能受體(Hypocretin receptor,HCRTR)，且激活PVT中的HCRTR1受體可增加了伏隔核中多巴胺水平，并調(diào)節(jié)認(rèn)知情緒信息的處理[40]。此外Ren等[5]運(yùn)用光遺傳方法激活此通路則促進(jìn)覺(jué)醒，反之，用化學(xué)遺傳學(xué)特異性抑制LH的Hcrt能神經(jīng)元，則明顯地降低了覺(jué)醒程度，主要表現(xiàn)為覺(jué)醒持續(xù)時(shí)間的縮短和覺(jué)醒的發(fā)作次數(shù)增多,并且抑制這一通路延長(zhǎng)了非快速眼動(dòng)睡眠和快速眼動(dòng)睡眠到覺(jué)醒的潛伏期。由上可知，LHHCrt→PVT通路在覺(jué)醒調(diào)控方面具有重要作用。

除Hcrt能神經(jīng)元，PVT谷氨酸能神經(jīng)元也接受LH其他神經(jīng)元的輸入[32]，LH中含有褪黑素能神經(jīng)元且PVT上有大量褪黑素受體存在[35，40]。此外，已有報(bào)道褪黑素分泌夜高晝低[41-42]，在睡眠的發(fā)生起重要作用。其中PVT的活性也呈現(xiàn)出晝夜規(guī)律[43]。由此推測(cè)，LH褪黑素能神經(jīng)元通過(guò)抑制PVT神經(jīng)元從而發(fā)揮促睡眠作用。近來(lái)有研究運(yùn)用膜片鉗等技術(shù)發(fā)現(xiàn)褪黑素特異性作用于PVT上的褪黑素受體1，通過(guò)增強(qiáng)胞體延遲整流鉀電流從而抑制PVT神經(jīng)元興奮性；另一方面，褪黑素可抑制PVT谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性輸入，進(jìn)而降低PVT的放電活動(dòng)；在行為學(xué)上PVT局部給予褪黑素可顯著減少覺(jué)醒時(shí)間；相反，PVT內(nèi)給予褪黑素可增加非快動(dòng)眼睡眠和快動(dòng)眼睡眠的時(shí)間，促進(jìn)覺(jué)醒向睡眠的轉(zhuǎn)換[43]。由此可見(jiàn)，褪黑素通過(guò)調(diào)節(jié)PVT的活性從而發(fā)揮促睡眠效應(yīng)。PVT神經(jīng)元上食欲素能受體和褪黑素受體的存在更好地平衡了PVT對(duì)睡眠-覺(jué)醒功能的調(diào)控，也在一定程度上為睡眠障礙患者的治療提供一些新的理論指導(dǎo)。

2.3 藍(lán)斑(Locus coeruleus，LC)→PVT通路 LC位于腦干腦橋前背部，接近第四腦室下壁喙部末端，是腦中合成去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)的主要部位，LC有廣泛的輸入和輸出連接，參與調(diào)節(jié)覺(jué)醒、注意力和認(rèn)知的調(diào)節(jié)[44]。有研究利用光遺傳學(xué)特異性激活LC-NE能神經(jīng)元，可促進(jìn)小鼠由睡眠向覺(jué)醒的轉(zhuǎn)化，同時(shí)伴有腦電圖的去同步化和瞳孔擴(kuò)大[45]。在LC處注射GABA B受體拮抗劑時(shí)，可使LC神經(jīng)元放電頻率增加，從而使小鼠從深麻醉狀態(tài)向清醒狀態(tài)轉(zhuǎn)變[46]。此外，一系列研究證明LC處有大量神經(jīng)纖維投射到PVT[47-48],，且LC是PVT功能的一個(gè)重要調(diào)節(jié)器，通過(guò)控制pPVT的抑制性輸入，從而調(diào)節(jié)PVT神經(jīng)元的興奮性以保持警覺(jué)狀態(tài)[49]。Sugiyama等[50]使用質(zhì)譜成像(MSI)發(fā)現(xiàn)PVT中有5-HT和NE共同存在，而藍(lán)斑核是產(chǎn)生NE的主要腦區(qū)，NE是腦內(nèi)一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[47]，因此推測(cè)LC通過(guò)分泌NE而作用于PVT而發(fā)揮促覺(jué)醒作用。本課題組在PVT處微注射去甲腎上腺素、α受體拮抗劑(酚妥拉明)、β受體阻滯劑(普萘洛爾),結(jié)果表明室旁核微注射N(xiāo)E可以加速丙泊酚麻醉的蘇醒，且伴隨δ波減少，β波增多；酚妥拉明組則表現(xiàn)為蘇醒延遲，δ、θ波比例增加；普萘洛爾不影響丙泊酚麻醉的蘇醒時(shí)間和腦電[51]。由上可知，LC通過(guò)NE的釋放而激發(fā)PVT的α1受體而發(fā)揮促覺(jué)醒作用。

2.4 中縫背核(Dorsal raphe nucleus，DRN)→PVT通路 DRN外形呈扇形，位于中腦導(dǎo)水管腹側(cè)，其主要神經(jīng)元是五羥色胺(Serotonin，5-HT)能神經(jīng)元，其控制著多種功能狀態(tài)，如獎(jiǎng)賞行為、運(yùn)動(dòng)功能和覺(jué)醒調(diào)控等[52-53]。Sugiyama等[50]使用質(zhì)譜成像(MSI)發(fā)現(xiàn)PVT中有5-HT和NE共同存在；對(duì)急性色氨酸耗竭和同位素標(biāo)記色氨酸在體內(nèi)輸注引起的5-HT波動(dòng)的分析顯示，中縫核、PVT、杏仁核之間存在密切的動(dòng)力學(xué)聯(lián)系，其它核團(tuán)則沒(méi)有，說(shuō)明存在一個(gè)由5-HT介導(dǎo)的中縫核到PVT的通路。Migliarini、Muzerelle等[54-55]通過(guò)5-HT的定量顯示PVT接受中縫核衍生的密集5-HT能神經(jīng)支配；5-HT是腦部的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并在促覺(jué)醒中起著重要作用。利用基因敲出技術(shù)敲出編碼5-HT基因時(shí)，PVT中5-HT能神經(jīng)纖維密度減少；相反，通過(guò)注入5-HT的前體5-HTP后,此前的反應(yīng)得以逆轉(zhuǎn)[56]。綜上可知，5-HT對(duì)于大腦中神經(jīng)回路的維護(hù)有重要作用，且DRN可通過(guò)5-HT作用于PVT而發(fā)揮促覺(jué)醒作用(見(jiàn)圖1)。

PVT為丘腦室旁核；NAc為伏隔核；LH為外側(cè)下丘腦；LC為藍(lán)斑；DRN為中縫背核。圖1 丘腦室旁核神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

3 丘腦室旁核對(duì)覺(jué)醒的調(diào)控作用

覺(jué)醒是感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、思維和意識(shí)等活動(dòng)的基礎(chǔ)，覺(jué)醒不良可引起警覺(jué)性降低、注意力渙散以及認(rèn)知功能下降，其中PVT在覺(jué)醒調(diào)控和維持中發(fā)揮著重要作用。在早期研究中，Peng等[57]運(yùn)用免疫組化方法對(duì)PVT神經(jīng)元進(jìn)行了cfos染色(cfos是神經(jīng)元活性的標(biāo)記物)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暗階段的cfos水平高于光階段(嚙齒類(lèi)動(dòng)物在暗階段處于活動(dòng)期，光照期處于靜止期)，其cfos顯示區(qū)域主要集中于投射到杏仁核的aPVT和投射到伏隔核的pPVT，其峰值通常在關(guān)燈后4-6小時(shí)達(dá)高峰[5]。此外，Kolaj等[58]運(yùn)用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在暗階段aPVT神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢活l率和去極化水平比光照期高。Ren等[5]研究發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒期PVT神經(jīng)元鈣信號(hào)水平高于睡眠期。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)小鼠由非快動(dòng)眼睡眠到覺(jué)醒階段，PVT中甘丙肽能神經(jīng)元投射到邊緣下區(qū)的纖維密度會(huì)減少，其中甘丙肽能神經(jīng)元主要分布于aPVT[34]。這些研究表明PVT亞區(qū)中的細(xì)胞活性在睡眠-覺(jué)醒周期中并沒(méi)有一致改變，而是PVT中特定的細(xì)胞類(lèi)型在行為覺(jué)醒期間被激活。

除了PVT神經(jīng)元在睡眠-覺(jué)醒期間發(fā)生活性變化外，其自身特點(diǎn)也可以促進(jìn)覺(jué)醒。PVT神經(jīng)元的鈣信號(hào)記錄結(jié)果顯示在覺(jué)醒發(fā)生前，PVT神經(jīng)元活性便開(kāi)始增加[5]。該作者進(jìn)一步采用光激活PVT谷氨酸能神經(jīng)元，則可促進(jìn)小鼠由非快速眼動(dòng)睡眠向覺(jué)醒狀態(tài)轉(zhuǎn)變，這主要由PVT→NAc和LH→PVT通路介導(dǎo)；相反，化學(xué)抑制或直接毀損PVT神經(jīng)元，則可減少小鼠在暗階段的覺(jué)醒時(shí)間和降低覺(jué)醒維持能力。另一方面，在暗階段起始點(diǎn)前化學(xué)激活PVT甘丙肽能神經(jīng)元(此類(lèi)神經(jīng)元主要聚集于aPVT),則可減少小鼠在暗階段的覺(jué)醒時(shí)間和增加非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間[34]。值得注意的是，PVT除了接受大量覺(jué)醒調(diào)控系統(tǒng)-下丘腦食欲素能輸入，同時(shí)也接受來(lái)自視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)輸入，其中SCN調(diào)控晝夜節(jié)律[59]。因此，PVT作為生物節(jié)律和覺(jué)醒信號(hào)的主要接受者，PVT神經(jīng)元的激活可以促進(jìn)覺(jué)醒。

PVT也參與了不依賴(lài)于光-暗周期的覺(jué)醒狀態(tài)的調(diào)節(jié)。Zhu等[60]研究發(fā)現(xiàn)小鼠接受不同的刺激后(包括嗅覺(jué)、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué))，PVT神經(jīng)元活性會(huì)增加，表明PVT參與行為相關(guān)事件。Mendoza等[61]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飼養(yǎng)于黑暗環(huán)境中的大鼠，每天在規(guī)定時(shí)間給予食物，后期會(huì)發(fā)現(xiàn)，在該時(shí)間點(diǎn)即使不給予食物，PVT神經(jīng)元的cfos也會(huì)升高。同樣，Allingham等[62]發(fā)現(xiàn)新生兔在規(guī)定的時(shí)間哺乳前，其PVT神經(jīng)元cfos水平會(huì)增加。這些結(jié)果表明PVT不僅可以對(duì)行為相關(guān)事件產(chǎn)生反應(yīng)，也可以對(duì)將要發(fā)生的事件產(chǎn)生反應(yīng)。綜上可知，PVT不僅參與睡眠-覺(jué)醒周期相關(guān)的覺(jué)醒，同時(shí)也參與了顯著刺激相關(guān)的覺(jué)醒。

4 丘腦室旁核對(duì)于睡眠的調(diào)控作用

近年來(lái)，睡眠障礙成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。良好睡眠質(zhì)量是覺(jué)醒的維持和生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，睡眠過(guò)程是機(jī)體大腦自身代謝廢物的一個(gè)消除過(guò)程和機(jī)體自身免疫力的增強(qiáng)過(guò)程。已有研究表明，褪黑素可以用來(lái)幫助入睡和治療睡眠障礙，而PVT是褪黑素的一個(gè)重要調(diào)控位點(diǎn)[43]。褪黑素主要由松果體產(chǎn)生，松果體與PVT在解剖結(jié)構(gòu)上通過(guò)第三腦室相連，褪黑素的產(chǎn)生可以通過(guò)腦脊液而作用于PVT上的褪黑素受體從而調(diào)控PVT神經(jīng)元的活性。在正常情況下，由視網(wǎng)膜感知環(huán)境中的藍(lán)光亮度，給出的光暗信號(hào)傳遞給松果體，從而令其在黑暗環(huán)境下產(chǎn)生褪黑素，因此，褪黑素的產(chǎn)生有夜高晝低現(xiàn)象[42]。PVT上褪黑素受體密度也存在一個(gè)晝夜變化規(guī)律，從而適應(yīng)褪黑素的變化而介導(dǎo)PVT神經(jīng)元活性的晝夜變化。

PVT對(duì)于睡眠的調(diào)控作用主要依賴(lài)于褪黑素對(duì)于其神經(jīng)元活性的抑制，作用于PVT的褪黑素除了來(lái)自于松果體，還少量接受LH的褪黑素能神經(jīng)元的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素通過(guò)增強(qiáng)胞體延遲整流鉀電流，并抑制谷氨酸興奮性突觸輸入，進(jìn)而降低 PVT 神經(jīng)元放電活動(dòng)；在行為水平上，PVT 內(nèi)給予褪黑素可促進(jìn)睡眠的發(fā)生，這種作用主要是通過(guò)激活 MTR1 介導(dǎo)[43]。

前期研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)與面旁核的GABA能神經(jīng)元促進(jìn)睡眠與麻醉誘導(dǎo)[63-64]，PVT是繼二者后又一個(gè)參與睡眠調(diào)控核團(tuán)。腦部相繼促睡眠核團(tuán)的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)的促睡眠機(jī)制的研究，將有助于臨床上睡眠障礙的治療和減少促睡眠藥物的副作用，從而實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的藥物靶向治療。

5 展望

PVT參與多種生理及病理過(guò)程，如睡眠-覺(jué)醒調(diào)控[43]、獎(jiǎng)賞行為[65-66]、成癮行為[67-68]、應(yīng)激反應(yīng)[69]、社交能力[70]及情緒[71]等，是多種神經(jīng)功能的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，其中近年來(lái)對(duì)于睡眠-覺(jué)醒的調(diào)控已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。在過(guò)去幾十年中，已經(jīng)通過(guò)遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)、行為學(xué)、生理學(xué)及免疫組化等方法探索其功能及潛在機(jī)制。然而，關(guān)于PVT在睡眠-覺(jué)醒調(diào)控方面仍有很多未解之謎。筆者認(rèn)為，今后有關(guān)PVT的研究應(yīng)著手于以下幾方面：①其他局部丘腦和丘腦外結(jié)構(gòu)的谷氨酸能神經(jīng)元是否發(fā)揮著與PVT相似或不同的作用。②PVT內(nèi)不同類(lèi)型神經(jīng)元如何調(diào)控睡眠-覺(jué)醒？③對(duì)PVT神經(jīng)元上多種受體的研究，探索其不同受體潛在的遞質(zhì)效應(yīng)。④探索更多的以PVT為網(wǎng)絡(luò)中心的神經(jīng)環(huán)路從而發(fā)現(xiàn)其更多的神經(jīng)生物學(xué)功能。