維生素D治療神經(jīng)病理性疼痛研究進展

蒲 勛，王海英，曹 嵩

(1.遵義醫(yī)科大學 研究生院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 麻醉科，貴州 遵義 563099；3.遵義醫(yī)科大學 貴州省麻醉與器官保護基礎研究重點實驗室，貴州 遵義 563099；4. 遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 疼痛科，貴州 遵義 563099)

神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)是軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導致的疼痛。NP因神經(jīng)受損而發(fā)生，而神經(jīng)修復漫長且困難。與其他類型疼痛相比，NP缺乏很好的藥物且對阿片類藥物反應較差。尋找更有效的治療NP的藥物是目前關注的熱點。

維生素D主要在受陽光照射后的皮膚中合成。充足的維生素D不僅對骨骼健康很重要，而且對多種慢性疼痛有較好的治療作用。維生素D可以通過減少促炎細胞因子的釋放和抑制T細胞反應，在體內起到抗炎作用。維生素D也可抑制前列腺素E2 (Prostaglandin E2,PGE2)[1]及一氧化氮的合成，減少炎癥反應[2]。薈萃分析顯示與安慰劑組相比，長期慢性疼痛的患者補充維生素D可顯著緩解NP[3]。現(xiàn)將維生素D治療NP的研究進展總結如下。

1 NP的可能機制

從外周到中樞，參與疼痛傳遞的神經(jīng)元興奮和抑制的失衡、調控疼痛傳遞神經(jīng)元的其他細胞(如小膠質細胞和星形膠質細胞)的激活及抑制、上述細胞離子通道的變化都可能參與了NP的形成及維持。根據(jù)病變部位，NP的病理機制可分為中樞機制和外周機制[4]。

1.1 外周機制 是發(fā)生于初級感覺神經(jīng)元的病理變化[5]。NP的外周機制包括外周敏化、離子通道的表達異常等。外周敏化表現(xiàn)為初級感覺神經(jīng)元過度興奮；鈉離子通道等表達異常是神經(jīng)元異常自發(fā)放電導致自發(fā)性疼痛的原因之一。初級神經(jīng)元的炎癥和疼痛相關基因發(fā)生上調或下調，也會引起感覺神經(jīng)元的疼痛信號傳遞異常，從而引起NP。例如，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia,PHN)是一種典型的，有外周機制參與的NP[6]。PHN患者皮膚microRNA和circular RNA表達均存在明顯異常[7]，提示外周機制參與了PHN的NP形成。

1.2 中樞機制 是發(fā)生于脊髓及大腦的病理變化。NP的中樞機制主要包括中樞敏化、疼痛相關通路的易化或抑制、疼痛傳遞及感知相關結構的重塑或表觀遺傳學的變化等。例如，大腦前扣帶回突觸可塑性的改變可能是慢性疼痛的原因和伴隨的焦慮狀態(tài)的基礎[8]。脊髓背角膠質細胞激活后引發(fā)的神經(jīng)炎癥是NP產(chǎn)生的重要因素[9-10]。本課題組發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷型NP大鼠脊髓背角非編碼RNA(microRNA、circular RNA、lncRNA)表達量出現(xiàn)了明顯異常[11-12]。

2 維生素D治療NP及其可能機制

維生素D缺乏與各種形式的慢性疼痛有關。缺乏維生素D會引起肌肉骨骼系統(tǒng)疼痛。此外，維生素D缺乏與NP有關。長期缺乏維生素D可能通過削弱免疫系統(tǒng)，導致慢性炎癥，引起包括糖尿病神經(jīng)痛、PHN、纖維肌痛等NP。

2.1 維生素D和糖尿病神經(jīng)病變導致的疼痛 糖尿病神經(jīng)病變(Diabetic neuropathy,DN)是糖尿病的主要長期并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生活質量。維生素D缺乏在糖尿病患者中很常見，而且維生素D缺乏被認為是DN的獨立危險因素。研究表明，缺乏維生素D的糖尿病患者患周圍神經(jīng)病變的風險明顯增加，而低濃度維生素D與糖尿病患者感覺神經(jīng)病變的嚴重程度密切相關。糾正維生素D缺乏可以改善DN的臨床癥狀和神經(jīng)傳導速度，也可顯著減少DN疼痛程度。DN患者血清維生素D水平低于無DN患者。DN與人神經(jīng)細胞神經(jīng)生長因子(NGF)表達降低有關，而維生素D可增加人神經(jīng)細胞NGF的合成。缺乏維生素D也可能通過引發(fā)高血糖和炎癥，從而促進DN的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D可顯著改善維生素D缺乏的DN患者的血管功能[13]，而維生素D的局部制劑QR-333可以減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛。2型糖尿病和神經(jīng)性疼痛患者口服維生素D三個月后，疼痛評分顯著降低。Basit等[14]對DN和神經(jīng)性疼痛患者給予單次大劑量(600,000 IU)維生素D肌注，10周后觀察到疼痛癥狀明顯減輕。

2.2 維生素D和帶狀皰疹性疼痛及PHN 帶狀皰疹(Herpes zoster)由水痘帶狀皰疹病毒(Varicella-zoster virus,VZV)再活化引起。PHN是帶狀皰疹后遺留的一種NP。PHN疼痛機制復雜，可能同時有疼痛中樞和外周敏化機制的參與[15]。VZV可能破壞脊髓神經(jīng)和神經(jīng)元，導致脊髓神經(jīng)元的興奮性亢進，脊髓組織病理也提示VZV可能導致脊髓背角萎縮。新近研究發(fā)現(xiàn)PHN患者維生素D缺乏的患病率較高，維生素D缺乏的患者疼痛程度較高，且疼痛持續(xù)時間較長，同時，PHN患者維生素D缺乏的程度與疼痛的嚴重程度和持續(xù)時間增加呈中度相關[16]。帶狀皰疹患者血清維生素D水平明顯低于健康對照組。PHN患者血清維生素D水平較健康對照組低，且維生素D水平和疼痛評分呈負相關[17]。這些研究提示維生素D不足可能影響帶狀皰疹甚至PHN病情。有學者提出，維生素D是一種天然的抗病毒介質，可作為治療帶狀皰疹感染的潛在輔助劑[18]。維生素D儲備不足可能會損害機體對病毒的免疫能力，從而促進背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal root ganglion,DRG)內VZV的復制，并通過持續(xù)的神經(jīng)炎癥誘發(fā)患者PHN的發(fā)展[18]。然而，目前只有間接證據(jù)表明維生素D缺乏可能影響PHN的進程，未來亟需研究證實補充維生素D可以減少帶狀皰疹、PHN的發(fā)生率或治療這兩種疾病。

2.3 維生素D和纖維肌痛綜合征 纖維肌痛(Fibromyalgia,FM)是一種病因不明的慢性綜合征，以慢性廣泛性疼痛、疲勞、睡眠和情緒障礙、認知障礙、痛覺過敏和痛覺超敏為特征[19]。FM患者的疼痛與維生素D水平降低有關[20]。周圍神經(jīng)異?？赡苁荈M患者疼痛的基礎[21]。在維生素D嚴重缺乏時，可觀察到周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變化，如肌痛、肌肉壓痛和肌肉無力(FM的常見癥狀)[22]。細胞因子可能在FM發(fā)病機制中發(fā)揮作用。炎癥細胞因子和生長因子直接影響傷害感受系統(tǒng)的興奮性。促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的失衡導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性外周致敏。在FM患者中，觀察到IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平升高。而維生素D具有抗炎和免疫調節(jié)作用。有研究顯示FM患者補充維生素D后慢性疼痛狀況有所改善[23]。維生素D治療已被證明能有效改善FM癥狀[24]。盡管FM和維生素D的關系有待進一步研究，但維生素D在疼痛敏感性中具有重要作用，相信有更多的研究會探討其在FM人群中的作用。

2.4 維生素D和其他神經(jīng)病理性疼痛 維生素D對三叉神經(jīng)痛、角膜神經(jīng)痛、腫瘤患者放化療后周圍神經(jīng)痛、癌痛等類型的NP也有明顯效果[25]。然而，除DN外，維生素D與其他NP相關的研究較少，需要更多的臨床研究驗證維生素D對上述NP的效果。

2.5 維生素D影響動物模型NP 維生素D受體(Vitamin D receptors,VDRs)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。大鼠DRG內的感覺神經(jīng)元存在維生素D受體及其代謝酶，提示維生素D不足可能影響疼痛感知。此外，炎癥事件干擾了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的VDR信號通路，在神經(jīng)性疼痛后，DRG感覺神經(jīng)元的VDR表達顯著增加，尤其是小直徑神經(jīng)元。在神經(jīng)損傷后立即給予維生素D，可以防止大鼠冷痛和熱痛痛覺過敏的發(fā)生。維生素D可減輕單神經(jīng)損傷模型的NP大鼠的疼痛[26]。也有研究表明補充維生素D可以減少NP大鼠的痛覺過敏[27]。維生素D缺乏增加了小鼠活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)[28]的產(chǎn)生，以此激活TRPA1[29]和TRPV1[30]。TRPA1通過ROS信號致敏可引起冷痛覺過敏[31]。另一方面，維生素D抑制TRPV1通道，該通道僅在NP的急性期參與熱痛覺過敏。在神經(jīng)損傷動物模型中，補充維生素D也被證明能增強DRG神經(jīng)元的髓鞘形成，并調節(jié)參與軸突生長的基因表達[32]。Guida等[33]發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的飲食會導致雄性小鼠出現(xiàn)痛覺超敏和脊髓神經(jīng)元致敏。補充維生素D可減少機械性痛覺過敏和冷性痛覺超敏[34]。

3 維生素D可能通過如下機制緩解NP

3.1 減少神經(jīng)炎癥 維生素D通過增加15-前列腺素脫氫酶的表達，抑制COX-2的表達并影響前列腺素。而PGE2是炎癥性疼痛的重要因素。前列腺素降低觸發(fā)閾值，并介導脊髓神經(jīng)性疼痛。維生素D影響慢性疼痛相關的炎癥信號通路。例如，維生素D可以抑制成纖維細胞中PGE2的合成。補充維生素D可使前列腺素水平以劑量依賴的方式下降。補充維生素D減輕肌肉骨骼疼痛，可能與PGE2等炎性細胞因子的表達減少有關。因此，減少PGE2等炎癥物質的產(chǎn)生可能是維生素D緩解NP和其它慢性疼痛的機制之一。維生素D對一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)的抑制是減輕NP等慢性疼痛的機制之一。一氧化氮的增加對維持疼痛超敏性有重要作用，會加重中樞神經(jīng)敏化的發(fā)展，并促進傷害性感受的發(fā)生。維生素D抑制小膠質細胞和星形膠質細胞中誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)的合成。通過減少iNOS在小膠質細胞中的表達，維生素D可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥[35]，從而減少神經(jīng)元、軸突及神經(jīng)纖維的損傷。維生素D還可以通過下調促炎細胞因子和上調抗炎細胞因子來抑制神經(jīng)炎癥[36]，并抑制多種細胞因子的釋放[37]。

3.2 抗病毒作用 維生素D被認為是一種天然的抗病毒物質，在體外顯示出抗病毒作用。維生素D缺乏可損害先天和適應性免疫。維生素D是一種重要的先天免疫調節(jié)劑，通過激活VDRs，維生素D可上調單核細胞和角質形成細胞中的CD14[38]。維生素D明顯影響幾種具有抗病毒作用的TRL相關抗菌肽的分泌。例如，維生素D可直接上調人角質形成細胞、單核細胞和中性粒細胞分泌的防御素b2，而防御素b2可作為化學引誘劑，并具有抗病毒作用。同樣地，維生素D有效地刺激人的中性粒細胞、單核細胞和自然殺傷細胞釋放抗菌肽，從而增強粘膜對病毒的防御作用。維生素D的抗病毒作用可能是其對病毒引起的NP，如帶狀皰疹和PHN有效的原因之一。

3.3 神經(jīng)保護作用 除上述機制外，維生素D也可能通過神經(jīng)保護作用減少NP。維生素D可以減少神經(jīng)元萎縮及軸突脫髓鞘的損傷[2]。維生素D也可以減少Schwann細胞炎癥和脊髓損傷并促進神經(jīng)損傷后的恢復。此外，維生素D可通過增加軸突生成和改善神經(jīng)元代謝，促進軸突再生[39]。維生素D通過與VDR相互作用發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作[40]。維生素D被認為是神經(jīng)營養(yǎng)素和神經(jīng)遞質的強誘導劑。類似于其他神經(jīng)活性類固醇，維生素D可以調節(jié)神經(jīng)元的興奮性。神經(jīng)活性類固醇控制神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，包括自發(fā)的規(guī)律放電、內在的興奮性、動作電位持續(xù)時間和對神經(jīng)遞質的敏感性。維生素D作為一種神經(jīng)活性甾體，可觸發(fā)多種信號轉導系統(tǒng)，調節(jié)神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF) 等神經(jīng)遞質的合成。近年來，維生素D被認為是一種神經(jīng)營養(yǎng)激素，通過上調VDRs的表達，下調l型鈣通道表達，起到神經(jīng)保護作用。體內研究表明，維生素D可以改善外周神經(jīng)的軸突生成和感覺神經(jīng)反應，促進電生理恢復。例如，在糖尿病NP模型中，維生素D增加NGF的產(chǎn)生并預防了神經(jīng)營養(yǎng)不良。也有證據(jù)表明，維生素D可通過降低糖皮質激素的作用和調節(jié)神經(jīng)元鈣離子的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

3.4 其他機制 動物實驗顯示，維生素D還可調節(jié)大腦、脊髓和DRG阿片信號通路[26]。單神經(jīng)損傷模型的NP大鼠給予維生素D后，標本轉錄組學分析發(fā)現(xiàn)參與阿片信號通路、疼痛及痛覺異常調控的多個基因發(fā)生了明顯的改變[26]。

4 展望

綜上所述，除參與骨代謝外，維生素D可有效緩解NP，但除糖尿病神經(jīng)病變外，維生素D治療其他NP的臨床研究較少，且缺乏高質量的隨機對照試驗。其次，維生素D治療NP的具體機制仍不明確，且療效評價及機制研究需要借助于更多的臨床試驗及基礎研究推進；減少神經(jīng)炎癥、促進神經(jīng)修復可能是維生素D緩解NP及其他慢性疼痛的機制。