吡非尼酮在皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化中的治療作用

張佳林，陳少英

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，福建 漳州 363000）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種炎癥性肌病，屬于一種結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）。皮肌炎肺部受累常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD），肺部受累預(yù)后差，需要積極治療。吡非尼酮是抗纖維化小分子化合物，多用于特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治療，近年來(lái)，逐漸應(yīng)用于結(jié)締組織病并間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）。日本學(xué)者認(rèn)為吡非尼酮在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD 中的應(yīng)用效果顯著[1]。基于此，本研究旨在探討吡非尼酮在皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年1 月至2019 年12 月于本院診斷為皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化的患者72例，隨機(jī)分為治療組（n=40）和對(duì)照組（n=32）。治療組男16 例，女24 例；平均年齡（58.3±4.8）歲。對(duì)照組男15 例，女17 例；平均年齡（59.8±5.1）歲。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，經(jīng)患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Bohan/Peter關(guān)于皮肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；并有肺部高分辨CT 蜂窩、網(wǎng)格樣改變[3-4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)影像學(xué)改變；依從性差；中途退出研究者。

1.3 方法 治療組采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的強(qiáng)的松（安慰金太陽(yáng)生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021846）1 mg/kg，每天1 次；環(huán)磷酰胺（BaxterOncologyGmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160467）每周0.4 g，靜脈滴注；吡非尼酮（北京康蒂尼藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133376）400 mg，每天3 次。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的強(qiáng)的松1 mg/kg，每天1次；環(huán)磷酰胺每周0.4 g，靜脈滴注。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后3、6、12個(gè)月檢測(cè)兩組患者涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）水平及胸部高分辨CT、肺功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后KL-6水平比較 治療后3、6、12個(gè)月，對(duì)照組KL-6水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組KL-6水平均低于治療前（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后KL-6水平比較（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

表1 兩組治療前后KL-6水平比較（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

注：KL-6，涎液化糖鏈抗原-6。與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

KL-6（U/ml）1 552±130 1 125±80ab 926±77ab 793±65ab 1 486±115 1 399±124 1 348±89 1 352±102組別治療組例數(shù)40對(duì)照組32時(shí)間治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后

2.2 兩組治療前后肺功能變化比較 治療組中25例治療前肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個(gè)月后8 例表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，其他17例治療6個(gè)月后表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙；治療12個(gè)月后，25例患者中15例輕度彌散功能障礙，7 例限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙；8 例治療前肺功能表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，治療3個(gè)月后5例表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙，治療6 個(gè)月及12 個(gè)月后6 例表現(xiàn)為輕度彌散功能障礙，2 例中度彌散功能障礙；5 例治療前肺功能表現(xiàn)為中度彌散功能障礙，治療3 個(gè)月后3 例表現(xiàn)為輕度彌散功能障礙，2例中度彌散功能障礙，治療6個(gè)月及12個(gè)月后5例均表現(xiàn)為輕度彌散功能障礙；2例治療前肺功能表現(xiàn)為輕度彌散功能障礙，治療3 個(gè)月后無(wú)明顯變化，治療6個(gè)月及12個(gè)月后正常。

對(duì)照組中20 例治療前肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個(gè)月后無(wú)明顯變化，治療6 個(gè)月及12 個(gè)月后，13 例表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，4 例限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙；6 例治療前肺功能表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個(gè)月后無(wú)明顯變化，治療6 個(gè)月及12 個(gè)月后2 例表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，2 例限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，2 例中度彌散功能障礙；3 例治療前肺功能表現(xiàn)為中度彌散功能障礙，治療后無(wú)明顯變化；3例治療前肺功能表現(xiàn)為輕度彌散功能障礙，治療后無(wú)明顯變化。

2.3 兩組治療前后胸部CT 變化 治療前，治療組高分辨胸部CT 顯示，11 例表現(xiàn)為蜂窩、網(wǎng)格樣影，治療3個(gè)月后無(wú)進(jìn)展；治療6個(gè)月后3例改善，其他8例無(wú)進(jìn)展；治療12 個(gè)月后7 例改善，其他4 例無(wú)進(jìn)展。15例患者表現(xiàn)為蜂窩樣、網(wǎng)格樣、索條影、結(jié)節(jié)影，治療3 個(gè)月后4 例索條影、結(jié)節(jié)影消失，其他無(wú)進(jìn)展；治療6 個(gè)月后12 例索條影、結(jié)節(jié)影消失，4 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影改善，其他無(wú)進(jìn)展；治療12個(gè)月后15例索條影、結(jié)節(jié)影消失，10例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影改善，其他無(wú)進(jìn)展。14 例患者高分辨胸部CT 治療前表現(xiàn)為蜂窩樣、網(wǎng)格樣、磨玻璃樣影，治療3個(gè)月后8例磨玻璃影消失，其他無(wú)進(jìn)展；治療6 個(gè)月后14 例磨玻璃影消失，5 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影改善，其他無(wú)進(jìn)展；治療12個(gè)月后14例磨玻璃影消失，11例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影改善，其他無(wú)進(jìn)展。治療前，對(duì)照組32例患者高分辨胸部CT 顯示，9 例表現(xiàn)為蜂窩、網(wǎng)格樣影，治療3個(gè)月后5例進(jìn)展，4例無(wú)進(jìn)展；治療6個(gè)月后7例進(jìn)展，2例無(wú)進(jìn)展；治療12個(gè)月后8例進(jìn)展，1 例無(wú)進(jìn)展。13 例患者高分辨胸部CT 治療前表現(xiàn)為蜂窩樣、網(wǎng)格樣、索條影、結(jié)節(jié)影，治療3個(gè)月后6例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，其他無(wú)進(jìn)展；治療6 個(gè)月后8例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，2例索條影、結(jié)節(jié)影消失，其他無(wú)進(jìn)展；治療12 個(gè)月后11 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，3 例索條影、結(jié)節(jié)影消失，其他無(wú)進(jìn)展。10 例患者高分辨胸部CT 治療前表現(xiàn)為蜂窩樣、網(wǎng)格樣、磨玻璃樣影，治療3 個(gè)月后5 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，2例磨玻璃樣影改善，其他無(wú)進(jìn)展；治療6個(gè)月后7 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，5 例磨玻璃樣影改善，1 例磨玻璃樣影消失，其他無(wú)進(jìn)展；治療12 個(gè)月后9 例蜂窩樣、網(wǎng)格樣影進(jìn)展，6 例磨玻璃樣影改善，3例磨玻璃樣影消失，其他無(wú)進(jìn)展。

3 討論

CTD是一組累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，肺部是易受累的器官之一，臨床上表現(xiàn)為ILD。CTDILD 常見(jiàn)的病理類(lèi)型為非特異性間質(zhì)性肺炎、尋常型間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎及隱源性機(jī)化性肺炎。依據(jù)2015 年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，CTD-ILD 具有典型的肺部影像學(xué)特征，可根據(jù)影像學(xué)分型[5]。皮肌炎引起的肺間質(zhì)變常表現(xiàn)為NSIP 和UIP 兩種類(lèi)型。UIP 在影像學(xué)上表現(xiàn)為蜂窩樣、網(wǎng)格樣影。研究表明，應(yīng)用激素和免疫抑制治療CTD-ILD有一定效果[6]。吡非尼酮是抗纖維化小分子口服藥物，有報(bào)道表明，吡非尼酮能改善IPF患者的肺功能，提高患者的活動(dòng)耐量[7]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮能降低IPF 患者肺部影像學(xué)視覺(jué)評(píng)分、減少肺纖維化面積[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮能阻止、改善高分辨肺部CT 上肺纖維化的發(fā)展，證實(shí)吡非尼酮具有抗肺纖維的作用。此外，在皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化中，吡非尼酮治療3 個(gè)月后抗纖維化作用的效果不明顯，治療6 個(gè)月后抗纖維化作用發(fā)揮效果，治療12個(gè)月后抗纖維化作用的效果進(jìn)一步加強(qiáng)。限于經(jīng)濟(jì)條件的限制，治療組未進(jìn)行遠(yuǎn)期預(yù)后觀察，有待進(jìn)一步研究，但現(xiàn)有的研究表明在皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化治療中，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，吡非尼酮抗纖維化作用的效果逐漸提高，也表明吡非尼酮抗纖維化治療后維持治療的重要性。吡非尼酮可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等的表達(dá)、促進(jìn)膠原的降解發(fā)揮抗皮肌炎肺間質(zhì)纖維化的作用。

涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）蛋白分子量約20萬(wàn)kDa[9]，表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面[10]。在CTD-ILD 中，由于炎癥損傷，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中KL-6表達(dá)量增加，并且肺泡基底膜破壞血管通透性增加，KL-6 進(jìn)入血液循環(huán)，在血液中水平升高[11]。本研究結(jié)果顯示，皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化患者血中KL-6 水平升高，治療后，治療組隨著肺間質(zhì)纖維化的改善，KL-6 水平顯著下降，對(duì)照組下降不顯著，證明KL-6 可作為肺間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度和病情改善的參考指標(biāo)，且在臨床工作中可作為常規(guī)的篩查指標(biāo)。結(jié)合吡非尼酮對(duì)于肺間質(zhì)纖維化的作用和KL-6 的相關(guān)性，表明吡非尼酮實(shí)現(xiàn)抗肺纖維作用的機(jī)制是通過(guò)抗炎及抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的。基于吡非尼酮在本實(shí)驗(yàn)中對(duì)于皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化的這種作用，推測(cè)吡非尼酮在其他的CTD-ILD中也有減輕肺損傷的作用，進(jìn)而阻止肺纖維化的發(fā)生及進(jìn)展，但具體的結(jié)論有待進(jìn)一步研究總結(jié)。

CTD-ILD 患者肺功能多表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并彌散功能障礙，本研究也發(fā)現(xiàn)，皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能最常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙并彌散功能障礙，且傳統(tǒng)的激素和免疫抑制劑治療對(duì)于皮肌炎并肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能無(wú)明顯改善作用，應(yīng)用吡非尼酮后肺功能有改善，與Miura 等[12]研究結(jié)果一致。推測(cè)吡非尼酮改善肺功能的作用也是通過(guò)抗炎、抗纖維化作用實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，吡非尼酮吡能阻止皮肌炎的肺間質(zhì)纖維化的發(fā)展，并改善肺間質(zhì)纖維化，同時(shí)改善肺功能，未來(lái)可有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于其他結(jié)締組織病合并的肺纖維及間質(zhì)性肺病有無(wú)作用，有待進(jìn)一步研究。