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    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在乳腺癌免疫微環(huán)境中的生物學(xué)作用

    2022-03-16 12:18:00王思寧張竣琦萬(wàn)玉秋
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性免疫抑制亞群

    楊 洋,蘭 晶,王思寧,張竣琦,荀 洲,萬(wàn)玉秋,謝 芳

    (1. 蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院,江蘇 蘇州 215123;2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科,江蘇 蘇州215006;3. 蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院病理與病理生理學(xué)系,江蘇 蘇州 215123)

    目前,乳腺癌(breast cancer)是全球發(fā)病率最高的第一大癌,在女性癌癥患者中死亡率位居第一,嚴(yán)重危害著女性生命健康[1]。

    免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的體內(nèi)環(huán)境,也是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移以及生物治療失敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤免疫微環(huán)境中,既有參加抗腫瘤的免疫細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子;也有眾多的免疫抑制細(xì)胞、負(fù)性免疫分子及相關(guān)細(xì)胞因子。這些在維持腫瘤微環(huán)境、抑制腫瘤免疫、協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫應(yīng)答中起著極為重要的作用。

    調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cell, Breg)通過(guò)分泌細(xì)胞因子及其表達(dá)的免疫負(fù)性分子在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用,參與腫瘤的免疫逃逸進(jìn)程。本文將總結(jié)Breg與乳腺癌免疫微環(huán)境中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞、腫瘤免疫抑制分子及細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系,闡述其生物學(xué)作用,為乳腺癌的免疫治療發(fā)展提供新的方向。

    1 Breg的分型

    Breg最早在慢性腸炎小鼠中被發(fā)現(xiàn),其作為一群高表達(dá)CD1d分子的B細(xì)胞亞群,通過(guò)分泌白細(xì)胞介素10(interleukin 10, IL-10)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[2],被稱為B10細(xì)胞。隨著研究的深入,更多的表型被確定,比如CD1dhiCD5+CD19hiBreg(B10細(xì)胞)[3]、CD21hiCD23hiCD24hiBreg(T2-MZP細(xì)胞)[4]、CD19+CD24hiCD38hiBreg(未成熟細(xì)胞)[5]等。雖然Breg在人或鼠中有不同表型,但其都能分泌高水平IL-10。還有學(xué)者[6]認(rèn)為Breg是“反應(yīng)性”亞群,即B細(xì)胞在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境刺激下分化而成。

    2 Breg與細(xì)胞因子

    B r e g 可抑制腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL),如CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)、NK細(xì)胞等[7]。進(jìn)一步研究[6]發(fā)現(xiàn),Breg主要通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子,其中較為主要的是IL-10、IL-35及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)來(lái)調(diào)控大部分免疫細(xì)胞的功能。除上述三種細(xì)胞因子外,亦有一群顆粒酶B(granzyme B, GrB)+Breg,通過(guò)分泌GrB抑制Th1和Th17細(xì)胞反應(yīng),并通過(guò)降解TCR ζ鏈來(lái)減少CD4+T細(xì)胞增殖[8-9]。

    IL-10+Breg作為最早被報(bào)道、研究最為全面的Breg亞群,已發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)分泌IL-10抑制Th1、Th17和CD8+T細(xì)胞反應(yīng),并將初始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg群[6,10]。近年有報(bào)道[11]顯示IL-10在乳腺癌組織中高表達(dá)并與IL-18呈正相關(guān),其又與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),表明它們可能協(xié)同促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。IL-10在乳腺癌中的作用具有雙重性,其既可通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞活化和增殖,從而促進(jìn)干擾素-γ(interferon-gamma,IFN-γ)分泌并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,又可抑制抗原呈遞細(xì)胞的作用,從而使腫瘤細(xì)胞得以存活[12]。目前IL-10在乳腺癌中的作用雖有一定爭(zhēng)議,但其促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的特性是已被證實(shí)的,因此針對(duì)IL-10激動(dòng)劑和拮抗劑可能可以通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)乳腺癌產(chǎn)生治療作用[13]。

    作為IL-12家族中能夠調(diào)控免疫應(yīng)答的獨(dú)特細(xì)胞因子,IL-35可以通過(guò)控制腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞等)活性來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展進(jìn)程,其作為宿主免疫反應(yīng)和腫瘤生長(zhǎng)的重要介質(zhì),具有特異性免疫抑制活性,通過(guò)調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫發(fā)揮作用[14-15]。在乳腺癌中,IL-35的表達(dá)水平與腫瘤分期及預(yù)后有顯著關(guān)系,TIL中IL-35表達(dá)水平與臨床病理特征及不良預(yù)后顯著相關(guān),高血漿IL-35水平還與TNM分期和陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[16]。

    TGF-β是一類基因高度保守的信號(hào)分子,其主要通過(guò)與其對(duì)應(yīng)受體形成受體復(fù)合物激活下游SMAD依賴性轉(zhuǎn)錄事件進(jìn)而促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)變[17-18]。近年來(lái),多項(xiàng)研究證明TGF-β通過(guò)不同方式促進(jìn)腫瘤發(fā)展。SenGupta等[19]研究發(fā)現(xiàn),TGF-β與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)性癌基因(growth-regulated oncogene, GRO)趨化因子組合發(fā)生作用,協(xié)調(diào)募集中性粒細(xì)胞至三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC),促進(jìn)乳腺癌腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)TGF-β通過(guò)上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)表達(dá)反式激活EGFR信號(hào)傳導(dǎo),并促進(jìn)乳腺癌的遷移和侵襲。

    3 Breg與腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞

    近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)Breg與叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box protein 3, Foxp3)+Treg細(xì)胞的分化關(guān)系極為密切,二者通過(guò)多種機(jī)制共同抑制免疫反應(yīng)。研究[21-23]還顯示,Breg分泌的多種細(xì)胞因子(IL-10、IL-35、TGF-β)具有誘導(dǎo)Treg分化發(fā)育的作用。Olkhanud等[23]最早報(bào)告了一群主要通過(guò)分泌TGF-β以誘導(dǎo)Foxp3+Treg產(chǎn)生及促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)特Breg亞群,稱之為腫瘤誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(tumor-evoked Breg, tBreg)。此外,Guan等[24]研究發(fā)現(xiàn)Breg表面表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)分子[程序性死亡配體1(programmed death ligand-1, PDL1)]亦可介導(dǎo)Treg在乳腺癌發(fā)展中的促進(jìn)作用。Ishigami等[25]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌TIL中CD25+Breg和IL-10+Breg數(shù)量與Foxp3+Treg數(shù)量密切相關(guān),表明Breg可能會(huì)誘導(dǎo)TIL中的Treg對(duì)抗腫瘤免疫并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

    亦有研究[26]顯示,CD1d+Breg可誘導(dǎo)恒定自然殺傷T細(xì)胞(invariant nature killer T, iNKT)細(xì)胞的分化和抑制能力;而同源iNKT細(xì)胞有助于脾臟中CD1d+CD5+IL-10+B細(xì)胞的擴(kuò)增[27],表明Breg與iNKT細(xì)胞可能具有一定的相互促進(jìn)作用。

    4 Breg與免疫抑制分子

    在對(duì)乳腺癌患者局部組織中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell, CTL)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),部分病例中CTL表面高表達(dá)程序性死亡受體1(programmed death receptor-1, PD-1)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule-3, TIM-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM域(T cell immunoglobulin and ITIM domain protein, TIGIT)等負(fù)性共刺激分子,最終轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)能或衰竭狀態(tài)。

    進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PD-1/PD-L1、TIM-3、TIGIT等負(fù)性共刺激分子通過(guò)與其配體結(jié)合導(dǎo)致乳腺癌免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞發(fā)生“衰竭”,抑制患者的免疫應(yīng)答。PD-1在腫瘤免疫中負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,其與PD-L1結(jié)合,通過(guò)抑制CTL活化與功能以及減少炎癥細(xì)胞因子分泌等方式聯(lián)合抑制宿主的抗腫瘤免疫[28]。在此前的研究[29]中已經(jīng)證實(shí),乳腺癌細(xì)胞株表達(dá)的PD-L1會(huì)刺激CD19+B細(xì)胞分化為CD19+CD24+CD38+Breg亞型,這群細(xì)胞可分泌IL-10參與免疫抑制,且在高濃度PD-L1的刺激下分泌IL-10的水平顯著升高,進(jìn)一步說(shuō)明了PD-L1與Breg對(duì)乳腺癌免疫微環(huán)境的聯(lián)合作用。

    TIM-3是一種在多種免疫細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子,通過(guò)與其配體接觸可以減少細(xì)胞增殖,減少有效細(xì)胞因子的產(chǎn)生并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡[30]。Cheng等[31]發(fā)現(xiàn)下調(diào)TIM-3的表達(dá)可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,而上調(diào)TIM-3可以增強(qiáng)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,因而TIM-3可能是乳腺癌預(yù)防和治療的有效新靶點(diǎn)。

    TIGIT作為一種Ⅰ型跨膜蛋白,可在癌癥免疫周期的多個(gè)步驟中抑制免疫細(xì)胞反應(yīng)[32]。TIGIT+Breg被報(bào)道可以高效表達(dá)多種免疫調(diào)節(jié)分子,包括IL-10、PD-L1、TGF-β1和GrB,以及表面CD39/73和TIM-1,并且可以抑制DC的成熟,其作為免疫治療的新興靶點(diǎn)未來(lái)可期[33]。

    關(guān)于Breg與PD-1/PD-L1的關(guān)系研究較多。Khan等[34]的研究表明PD-L1hiBreg能夠明顯抑制濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)的擴(kuò)增和分化并抑制自身免疫性疾病,是體液免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在近期的研究[35]中發(fā)現(xiàn),來(lái)自乳腺癌的可溶性PD-L1(sPD-L1)可以進(jìn)入腫瘤微環(huán)境或釋放至血液中,上調(diào)CD19+B細(xì)胞上CD24、CD38的表達(dá)并促進(jìn)Breg分泌IL-10。關(guān)于TIM-1+Breg、TIGIT+Breg對(duì)于介導(dǎo)免疫抑制和誘導(dǎo)免疫耐受的意義也多有報(bào)道,表明Breg通過(guò)分子信號(hào)抑制免疫的作用十分重要[36-37]。Breg亦可以通過(guò)表面表達(dá)TIM-1與TIM-1抗體連接等途徑,感知凋亡細(xì)胞的水平并進(jìn)行自我維持和擴(kuò)增[37]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    Breg是繼調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)之后在腫瘤免疫中發(fā)現(xiàn)的又一抑制性免疫細(xì)胞亞群,其在腫瘤微環(huán)境中對(duì)于腫瘤免疫逃避發(fā)揮著重要作用。然而,目前針對(duì)Breg在乳腺癌免疫微環(huán)境中具體作用機(jī)制的研究及其與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展之間關(guān)系的報(bào)道較少且不夠全面。因此,將Breg作為乳腺癌免疫治療的靶點(diǎn)困難重重。但我們相信,隨著人們對(duì)Breg進(jìn)行進(jìn)一步深入研究,其對(duì)于乳腺癌免疫治療的意義將逐漸涌現(xiàn),未來(lái)有望成為乳腺癌免疫治療又一新興策略。

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