腦膠質瘤信號通路的研究進展（綜述）

楊 烽

腦膠質瘤作為常見的顱內惡性腫瘤，占顱腦腫瘤的40%～50%[1]，既可原發(fā)也可以繼發(fā)。腦膠質瘤因為以下原因而成為難治性腫瘤：一是腫瘤細胞彌漫性浸潤生長，與腦正常組織無明確邊界，手術治療難度增大，不能手術，即使能手術大部分也無法達到根治的效果；二是腫瘤位置是腦部，化療藥物穿過血腦屏障，其效果會受到影響；三是腫瘤細胞生長快，但對放療不敏感，且正常腦組織放療的難受性有限，很多位置不敢太高劑量放療。因此腦膠質瘤至今仍是全身腫瘤中預后最差的腫瘤之一[2]。近年來，隨著分子、免疫醫(yī)學的高速發(fā)展，作為多基因異常的腦膠質瘤也開辟了一條新的研究道路，從原癌基因、抑癌基因入手成為主要手段，而以上領域皆屬于信號轉到通路中的重要組成部分[3]。因此，近年來，腦膠質瘤增殖、轉移等相關的信號通路研究成為熱點，諸多信號通路呈現(xiàn)在學術界，本文將其進行歸納總結，以提供理論參考。

1 信號通路的傳導機制

信號通路（signalpathway）狹義的定義是指能夠把細胞胞外的分子信號經(jīng)過細胞膜傳到細胞胞內然后發(fā)生效應的一系列酶促反應通路，廣義的解釋從胞外到胞內，信息從一個分子傳到另外的分子的過程[4]。這些細胞外的分子信號（稱為配體，ligand）包括激素、生長因子、細胞因子、神經(jīng)遞質以及其它小分子化合物等。與腦膠質瘤相關的信號通路較多，以下信號通路是近年來研究較熱、較多者，且大部分都通過找到上調、下調通路，既有激活，也有抑制，且與人腦膠質瘤的預后相關。

2 信號通路

2.1 NF-κB信號通路 NF-κB屬于Rel家族的轉錄因子，參與調節(jié)與機體免疫、炎癥反應、細胞分化有關的基因轉錄。哺乳動物細胞中有五種NF-κB/Rel都具有Rel同源區(qū)，能形成同或異二聚體，啟動不同的基因轉錄。NF-κB具有明顯的抑制細胞胞凋亡的功能，與腫瘤的發(fā)生、生長和轉移等多個過程密切相關。在人腦膠質瘤細胞中，NF-κB呈高表達的狀態(tài)，且惡性程度越高，表達狀態(tài)越高[5]。同時，NF-κB被激活狀態(tài)促進了腦膠質瘤細胞的轉移與擴散，且在膠質瘤細胞被外界損傷（如放療、化療）時，NF-κB可以促進膠質瘤細胞的修復，而抑制NF-κB則提高治療方法的敏感性。而干擾NF-κB信號通路的傳遞可以抑制膠質瘤細胞的增殖與生長。研究表明，PS-341（蛋白酶抑制劑）、2-ME（2-甲氧雌二醇）、ATF5基因是下調NF-κB的表達，可誘導腦膠質瘤細胞的凋亡[6]。而NF-κB信號通路的上調研究中發(fā)現(xiàn)，MG-132（一種NF-κB抑制劑）通過抑制FLIP基因而抑制NF-κB信號通路的激活狀態(tài)[7]。針對NF-κB信號通路對人腦膠質瘤的影響，目前研究者通過了動物實驗、臨床實驗，如Bcl-2與IAP、IKK抑制劑、PS－341等均可以抑制NF-κB信號通路的活化[8]。

2.2 NOTCH-1信號通路 NOTCH基因最開始發(fā)現(xiàn)于果蠅中發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路是一條影響細胞命運的、保守而重要的信號轉導通路，幾乎涉及所有細胞的增殖和分化活動，在調節(jié)細胞分化、增殖和凋亡及一系列生理、病理過程中都起重要作用。有研究表明，在正常成人的腦細胞中，NOTCH檢測量極少，但高級別的膠質瘤中有著高表達，參與了人膠質瘤干細胞的增殖，當人腦膠質瘤干細胞分化時，NOTCH信號通路中的基因如NOTCH-1、CBF-1和HES-1表達減弱，抑制人腦膠質瘤細胞的增殖狀態(tài)。另外，NOTCH-1信號通路介導CXCR4促進了腦膠質瘤的增殖與遷移能力[9]。研究者認為，靶向調控NOTCH-1、CBF-1、CXCR4、HES-1、FOXC1、CPEB4等關鍵基因，可以作為靶向NOTCH信號通路治療方法中的新思路[10]。

2.3 MAPK 絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它作為一種信號轉導通路，可調控細胞增殖和分化。學者在對腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤細胞存在著MAPK的異常活化，如胃癌、肝癌、肺癌等[11]，在人腦膠質瘤細胞中也存在，p38MAPK作為MAPK信號轉導通路之一，表達于腦膠質瘤細胞質中，但在細胞核也有分布，但以后者的強度更多。研究顯示，MAPK可能激活了癌基因，導致細胞惡性轉化。根據(jù)MAPK信號轉導通路參與人腦膠質瘤的發(fā)生發(fā)展相關的理論，學者將其應用于藥物治療腦膠質瘤的研究中，陳燕偉等通過動物實驗表明，中藥方劑血府逐瘀湯聯(lián)合替莫唑胺可抑制小鼠p38MAPK的表達，降低小鼠的p38MAPK水平，從而對腦膠質瘤的細胞惡化起抑制作用[12]。

2.4 STAT3 轉錄激活蛋白（STAT）家族是介導細胞因子、生長因子信號通路上啟動蛋白轉錄的重要轉錄因子，它們在許多信號通路的細胞分子事件中都起到重要作用，例如細胞分化、細胞增殖和存活。哺乳動物中有七種STAT基因，其中STAT3基因除了在正常生理狀態(tài)下發(fā)揮重要作用，其在腫瘤發(fā)生過程中參與了誘導細胞化生，而與腫瘤發(fā)病密切相關。STAT3對包括腦膠質細胞在內的腫瘤細胞有一個顯著特點，即表達上調可促進腫瘤細胞增殖，而表達下調則可加速腫瘤細胞凋亡。STAT3作用于腦膠質瘤主要有JAKSTAT3信 號 通 路、mTOR-STAT3-Notch信 號 通路、β-連環(huán)蛋白/STAT3信號通路三個，其中JAKSTAT3信號通路是經(jīng)典信號通路，與腦膠質瘤侵襲性增殖密切相關，調控STAT3的靶基因可降低腦膠質瘤細胞的增殖；mTOR-STAT3-Notch信號通路與腦膠質瘤細胞的子午吞噬息息相關；β-連環(huán)蛋白/STAT3信號通路對STAT3基因實現(xiàn)了調控。研究者通過調控三種信號通路，達到提高腦膠質瘤細胞的自我吞噬、凋亡，抑制增殖、轉移等[13]。

2.5 RTKs 受體酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一類酶聯(lián)受體，它既是生長因子的受體，也是能夠催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情況下，生長因子-RTKs介導的細胞信號通路參與正常細胞的生理功能。但是，腫瘤發(fā)生時能夠促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。RTK的異常激活參與了腦膠質瘤的血管生成、腫瘤細胞的生長，其下游信號通路促進了腦膠質瘤細胞的增殖、轉移等[14]。但由于抑制RTK激活及下游信息號通路的交互作用，基于該信號通路研究的靶向藥物療效不佳，研究者認為靶向RTK/ECM/integrin相關通路等的研究可能有全新的發(fā)現(xiàn)。

2.6 Hippo信號通路 Hippo信號通路由一組保守的激酶構成，是一條抑制細胞生長的信號通路。在哺乳動物中，Hippo信號通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)曉的塵長抑制信穹后，經(jīng)過一系列激酶的磷酸佗度應，最終作用于下游效應因子YAP和TA2。許多癌癥中都存在Hippo通路的失調，關鍵成分的突變和改變可導致腫瘤的發(fā)生、侵襲、遷移、轉移和耐藥。Hippo通路受葡萄糖代謝和能量水平的調節(jié)。細胞能量應激通過AMPK介導的LATS激活Hippo通路，導致YAP磷酸化失活。另一項研究證實葡萄糖代謝也調節(jié)YAP/TAZ的轉錄活性，其中糖酵解的主要限速酶PFK-1被證明與TEAD結合，增強后者與YAP/TAZ之間的相互作用，進而提高基因轉錄。癌細胞對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸有很高的需求，使其不受限制地生長和增殖。這一現(xiàn)象在Warburg效應中更為明顯，即癌細胞依靠有氧糖酵解將葡萄糖轉化為乳酸來獲得更多能量，而正常組織則依賴于線粒體氧化磷酸化[15]。在膠質瘤細胞中，Hippo呈高表達，且與腫瘤級別成正相關，表達越高其預后越差。已有的研究表明，在Hippo—YAP信號通路中，其上游因子NF2可抑制腦膠質瘤細胞的增殖，還可增強抗腦膠質瘤藥物以及放療的敏感性[16]。

2.7 PI3K-Akt-mTOR信號通路 在人腦膠質瘤中，PI3K-Akt-mTOR信號通路是異常的。該信號通路中3個關鍵位點：PI3K、Akt和mTOR。①磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種脂激酶，通過催化PIP2、PIP3而激活下游的Akt信號通路等從而對細胞的增殖、生存和代謝等起關鍵作用。與PI3K的功能相反，腫瘤抑制基因PTEN使PIP3去磷酸化生成PIP2。②Akt又稱PKB或Rac，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是原癌基因c-akt的表達產物。Akt一旦活化即移動到細胞質和細胞核并磷酸化或抑制許多下游靶點，從而調節(jié)多種細胞功能，促進細胞增殖存活、對細胞大小及數(shù)目有調節(jié)作用。③mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于PI3K相關激酶（PIKK）家族的成員，是細胞生長和代謝的主要調節(jié)分子。

PI3K-Akt-mTOR信號通路中，PI3K與AKT的PH區(qū)結合，在PDK協(xié)助下，將其Ser473和Thr308位點磷酸化，進而激活AKT，活化的PDK/Akt可以進一步激活其下游分子mTOR。mTOR形成兩個復合物mTORCl和2（前者對肋巴霉素敏感，后者不敏感）；mTORCl通過磷酸化兩個下游分子：翻譯抑制分子eIF-4E結合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白p70S6K發(fā)揮蛋白質合成作用。PI3Kα和腫瘤的發(fā)生發(fā)展有最密切的關系，其異常激活會上調活化PI3K信號通路，促進細胞過度增殖、生長和轉移，導致腫瘤的形成。抑制mTOR可以抑制腦膠質瘤細胞的生長，如雷帕霉素可抑制mTOR信號通路，同時，還可下調survivin靶蛋白[17]，不僅如此，該藥還可以激活MAPK信號通路，降低腦膠質瘤細胞的增殖狀態(tài)。

2.8 Wnt信號通路 Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt信號通路是一個復雜的蛋白質作用網(wǎng)絡，其功能最常見于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動物的正常生理過程。Wnt信號通路主要包括Wnt蛋白（Wnt配體）、Wnt受體、β-catenin、APC等。在人腦膠質瘤細胞中，β-catenin表達顯著高于正常組織，且腦膠質瘤惡化程度越高，β-catenin表達水平越高，預后也越差[18]。Wnt/β-catenin信號通路是電離輻射誘導人腦膠質瘤細胞侵襲的信號通路，其下調時與P13K/p-AKT信號通路存在互助作用。在動物實驗中，抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性可以提高患腦膠質瘤動物的存活率[19]。另外，Wnt/β-catenin可調控于06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶基因的表達，降低人腦膠質瘤對于替莫唑胺的耐藥性。

2.9 其他信號通路 除以上信號通路外，近年來還包括了Hedgehog信號通路、TGF-β信號通路、YAP信號通路等，均在人腦膠質瘤細胞中呈高表達，抑制其通路的活性可促進惡性細胞的凋亡。其中Hedgehog信號通路主要參與者Shh和GLI1、GLI2、GLI3，抑制Shh可增加替莫唑胺的敏感性[20]。

3 小結與展望

近年來研究人腦膠質瘤發(fā)病機制，從信號通路的角度給予了多項的研究與嘗試。從研究結果可知，部分信號通路在人腦膠質瘤中高表達，可以探知其與人腦膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，再通過信號通路的上調、下調探討其激活、抑制因子，從而找尋治療人腦膠質瘤的新思路與新方法。目前有關信號通路的研究大多處于實驗階段，臨床研究中主要涉及了部分化療藥物和放療方法。但依然缺乏既不影響人體正常細胞生長、分化，又能精確打擊人腦膠質瘤細胞的增殖、遷移。今后的研究重點仍然是找尋精確靶標分子，再找尋打擊精確靶標分子的方法。