合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施概述

張亭，冷夢(mèng)甜，金帆，袁海，2

（1 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院，廣東 深圳 518055； 2 中國(guó)科學(xué)院廣州先進(jìn)技術(shù)研究所，廣東 廣州 511400）

當(dāng)今世界，人類面對(duì)日漸嚴(yán)峻的疾病、環(huán)境、能源等挑戰(zhàn)，合成生物學(xué)被認(rèn)為是能應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的新興技術(shù)領(lǐng)域之一，亦成為各國(guó)爭(zhēng)搶的科技高地。合成生物學(xué)采用工程化設(shè)計(jì)理念，利用人工設(shè)計(jì)的生物學(xué)通路與人工合成的生命體來(lái)研究基礎(chǔ)生物學(xué)問(wèn)題，即實(shí)現(xiàn)“造物致知”，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“造物致用”，服務(wù)于化工、食品、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、能源、環(huán)保等領(lǐng)域［1-2］。然而在對(duì)生物體進(jìn)行設(shè)計(jì)、改造乃至從頭合成的過(guò)程中，需要對(duì)大量基因元件、線路、系統(tǒng)進(jìn)行合成與調(diào)試，通過(guò)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行“重編程”實(shí)現(xiàn)特定功能。由于生命體自身的高度復(fù)雜性及目前對(duì)合成生命體仍缺乏理性設(shè)計(jì)的能力，需要進(jìn)行長(zhǎng)期、反復(fù)的人工實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)，才能逐漸靠近預(yù)定目標(biāo)，然而海量的工程化試錯(cuò)實(shí)驗(yàn)將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)的勞動(dòng)密集型研究范式的能力范疇。為了加速合成生物學(xué)的研究，需要在試錯(cuò)過(guò)程中引入標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)手段，從而高通量、低成本、多循環(huán)地完成“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試”的工程化閉環(huán)研發(fā)，因此建立一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)生命體工程化、大批量合成的合成生物學(xué)專業(yè)平臺(tái)已迫在眉睫［3-4］。

國(guó)家重大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施和大型科研儀器是探索未知世界、發(fā)現(xiàn)自然規(guī)律、實(shí)現(xiàn)技術(shù)變革的復(fù)雜科學(xué)研究系統(tǒng)，是突破科學(xué)前沿、解決經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和國(guó)家安全重大科技問(wèn)題的技術(shù)基礎(chǔ)和重要手段［5］。大科學(xué)裝置或國(guó)家重大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施在區(qū)域科技和經(jīng)濟(jì)一體化發(fā)展中扮演著日益重要的角色［6-7］。合成生物“造物致知”和“造物致用”的高度復(fù)雜性決定了其需要海量工程化試錯(cuò)性實(shí)驗(yàn)，大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施則具有系統(tǒng)性、放大性等功能，如何有效結(jié)合二者以期利用大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施推動(dòng)合成生物學(xué)的快速發(fā)展，成為當(dāng)今生物學(xué)科中一個(gè)全新的研究方向［8-9］。

基于此背景，在相關(guān)部門(mén)的大力支持下，合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（以下簡(jiǎn)稱“合成生物大設(shè)施”）應(yīng)運(yùn)而生，合成生物大設(shè)施即以合成生物學(xué)基礎(chǔ)研究為理論基礎(chǔ)，把自動(dòng)化工業(yè)的智能制造理念引入到合成生物學(xué)研究中，基于智能化、自動(dòng)化及高通量設(shè)備，結(jié)合設(shè)計(jì)軟件與機(jī)器學(xué)習(xí)，快速、低成本、多循環(huán)地完成“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的閉環(huán)，服務(wù)于合成生物學(xué)科學(xué)研究與產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的大規(guī)模、高通量、智能化軟硬件平臺(tái)。本文將從國(guó)內(nèi)外合成生物設(shè)施現(xiàn)狀、合成生物大設(shè)施建設(shè)過(guò)程、內(nèi)容、目標(biāo)和特色等方面進(jìn)行介紹。

1 國(guó)內(nèi)外設(shè)施建設(shè)現(xiàn)狀

有計(jì)劃地設(shè)計(jì)與合成可預(yù)測(cè)的生命體，已成為合成生物學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題，也是工、農(nóng)、醫(yī)等各大領(lǐng)域應(yīng)用的科研利器，合成生物學(xué)與自動(dòng)化的結(jié)合， 有望開(kāi)啟生物技術(shù)（biotechnology，BT） 與信 息技 術(shù)（information technology，IT）融合的顛覆性領(lǐng)域，該領(lǐng)域已成為各國(guó)科技競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)，為此各國(guó)陸續(xù)投放大量科研資金，以期得到突破性進(jìn)展。迄今為止，美英兩國(guó)已分別支持建設(shè)多個(gè)大型合成生物學(xué)研究中心；德國(guó)、荷蘭、日本、新加坡、澳大利亞等國(guó)也啟動(dòng)合成生物學(xué)研究的布局［10］。其中美國(guó)在自動(dòng)化合成生物研究方面具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，伊利諾伊大學(xué)香檳分校累計(jì)獲得美國(guó)國(guó)防部、能源部、NIH 和NSF 超過(guò)2 億美元投資，建成全球首個(gè)自動(dòng)合成生物功能島。截至2020年9 月，美國(guó)Ginkgo Bioworks 公司、Zymergen公司等企業(yè)累計(jì)獲得超過(guò)15 億美元風(fēng)險(xiǎn)投資，進(jìn)行自動(dòng)化合成生物研發(fā)。目前合成生物自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)器人集成等核心技術(shù)由Thermo、Beckman、HiRes 等國(guó)外公司掌控。

近年來(lái)，隨著自動(dòng)化工業(yè)在各行各業(yè)的普及，全球范圍內(nèi)已建成或在建的多個(gè)大型合成生物學(xué)研究基礎(chǔ)設(shè)施擬將自動(dòng)化技術(shù)應(yīng)用在合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的各個(gè)環(huán)節(jié)。但該項(xiàng)工作目前主要處在概念驗(yàn)證階段，即基于少數(shù)孤立功能島，實(shí)現(xiàn)部分流程的半自動(dòng)化運(yùn)行，存在一定程度的局限性，如底盤(pán)細(xì)胞單一、大片段DNA 制造成本高、復(fù)雜線路尚未實(shí)現(xiàn)有效設(shè)計(jì)、高通量測(cè)試手段少、自動(dòng)化程度不高等。在此基礎(chǔ)上，合成生命體系若想取得顛覆性突破，需要通過(guò)頂層設(shè)計(jì)與系統(tǒng)工程，突破集成規(guī)模和自動(dòng)化程度的技術(shù)瓶頸，建設(shè)全面自動(dòng)化、智能化、信息化且高度集成的工程化研究平臺(tái)［11-14］。我國(guó)在爭(zhēng)搶合成生物學(xué)科技高地的同時(shí)，總結(jié)國(guó)際各大合成生物研究機(jī)構(gòu)的優(yōu)劣勢(shì)，在結(jié)合我國(guó)國(guó)情的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)部署了由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院牽頭建設(shè)的“合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施”及由中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所牽頭建設(shè)的國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心。國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心以二氧化碳生物轉(zhuǎn)化為目標(biāo)，主要建設(shè)合成生物自動(dòng)化工作站，以軌道機(jī)器人等為核心，整合各種生物相關(guān)儀器設(shè)備，形成集成化自動(dòng)化裝置系統(tǒng)，高通量、自動(dòng)化地完成樣品處理、DNA 合成組裝、基因組編輯等標(biāo)準(zhǔn)化工作任務(wù)，以期通過(guò)自動(dòng)化物流機(jī)器人實(shí)現(xiàn)高通量的樣品“流”管理與統(tǒng)籌、通過(guò)機(jī)器人與人力的“雙軌制”實(shí)現(xiàn)人工智能與人類智能的協(xié)同工作，具有較強(qiáng)的國(guó)際先進(jìn)性、超前的戰(zhàn)略眼光及強(qiáng)大的頂層設(shè)計(jì)理念［1］。

相較于國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心，合成生物大設(shè)施以國(guó)產(chǎn)化和自主可控為方針，以全流程自動(dòng)化為特色，建成后將成為規(guī)模最大、自動(dòng)化水平最高、應(yīng)用范圍最齊全的全球首個(gè)合成生物科技基礎(chǔ)設(shè)施，對(duì)我國(guó)引領(lǐng)合成生物學(xué)前沿探索，推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)集群實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展具有重大意義。

2019年5 月，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院和天津大學(xué)作為我國(guó)兩家發(fā)起單位，與來(lái)自全球8個(gè)國(guó)家共計(jì)16個(gè)隸屬于公共研究機(jī)構(gòu)的設(shè)施成立了“全球合成生物設(shè)施聯(lián)盟”（Global Biofoundry Alliance，GBA），旨在共同應(yīng)對(duì)自動(dòng)化合成生物研究的技術(shù)難題，將智能制造、智能工廠的理念引入合成生物學(xué)，根據(jù)GBA 官網(wǎng)顯示，截至2021年11月，GBA成員已達(dá)30個(gè)（表1）。

表1 GBA現(xiàn)任成員（按字母順序排列）Tab.1 Current members of GBA

未來(lái)，合成生物大設(shè)施將助力合成生物技術(shù)成為改變?nèi)祟惿鐣?huì)的顛覆性技術(shù)，合成生物技術(shù)和產(chǎn)品亦將深刻影響全球經(jīng)濟(jì)及人們的生活方式。

2 設(shè)施概況

2.1 建設(shè)投資與進(jìn)度

合成生物大設(shè)施由深圳市人民政府作為主管部門(mén)，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院作為牽頭單位，深圳市第二人民醫(yī)院、深圳華大生命科學(xué)研究院作為共建單位共同建設(shè)，項(xiàng)目建設(shè)期共5年。

合成生物大設(shè)施于2017 年2 月啟動(dòng)項(xiàng)目咨詢，隨后開(kāi)展項(xiàng)目建議書(shū)和土建方案論證，于2019 年11 月通過(guò)可行性研究報(bào)告，2020 年8 月通過(guò)初步設(shè)計(jì)和投資概算，正式啟動(dòng)建設(shè)。其中位于光明科學(xué)城啟動(dòng)區(qū)的基建項(xiàng)目概算26.64 億元（含合成生物大設(shè)施、腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施），其中，設(shè)施總概算為7.222 億元，當(dāng)前已進(jìn)入全面實(shí)施建設(shè)階段。設(shè)施基建主體建筑已于2020 年底封頂，整體預(yù)計(jì)于2022 年開(kāi)展試運(yùn)營(yíng)、2023年開(kāi)展驗(yàn)收工作。

同時(shí)，深圳市于2018 年投入經(jīng)費(fèi)7599 萬(wàn)元啟動(dòng)合成生物大設(shè)施建設(shè)前期預(yù)研項(xiàng)目。預(yù)研研究立足于從0到1的自主創(chuàng)新，踐行“紅藍(lán)軍路線”，利用粵港澳灣區(qū)的生產(chǎn)制造優(yōu)勢(shì)及IT產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，與國(guó)內(nèi)設(shè)備廠商或研發(fā)機(jī)構(gòu)合作，全面推動(dòng)自動(dòng)化設(shè)備、集成系統(tǒng)、應(yīng)用軟件的國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程。目前已實(shí)現(xiàn)納升移液儀、挑克隆儀等“卡脖子”類儀器的核心技術(shù)突破，自動(dòng)化集成系統(tǒng)軟件和硬件的國(guó)產(chǎn)改造替代，以及配套試劑耗材國(guó)產(chǎn)化渠道的開(kāi)拓；在自主開(kāi)發(fā)的底層軟件設(shè)計(jì)和架構(gòu)方面，目前已掌握包括移動(dòng)機(jī)器人、光反應(yīng)器等創(chuàng)新裝置的從頭開(kāi)發(fā)和集成能力，逐步實(shí)現(xiàn)我國(guó)相關(guān)儀器設(shè)備、集成系統(tǒng)和設(shè)計(jì)軟件的自主可控，整體技術(shù)水平完成了從“跟跑”到“并跑”的轉(zhuǎn)變，部分領(lǐng)域已通過(guò)原始創(chuàng)新，奠定了實(shí)現(xiàn)“領(lǐng)跑”的基礎(chǔ)。

2.2 建設(shè)內(nèi)容

合成生物大設(shè)施主要圍繞自動(dòng)化合成生物技術(shù)，以合成生物學(xué)基礎(chǔ)研究為理論基礎(chǔ)，把自動(dòng)化工業(yè)發(fā)展過(guò)程中的智能制造、智能工廠理念引入合成生物學(xué)研究中，實(shí)現(xiàn)生命體工程化大批量合成，從平臺(tái)和研發(fā)兩個(gè)方面加強(qiáng)對(duì)合成生物學(xué)的支持，以研發(fā)推動(dòng)平臺(tái)建設(shè)，以平臺(tái)建設(shè)支撐研發(fā)項(xiàng)目的開(kāi)展。通過(guò)建立基于信息管理系統(tǒng)的智能生產(chǎn)單元，快速、低成本、多循環(huán)地完成“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的閉環(huán)，實(shí)現(xiàn)理性可預(yù)測(cè)的設(shè)計(jì)合成，達(dá)成合成生命體的遠(yuǎn)程定制、異地設(shè)計(jì)和規(guī)模經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)等目標(biāo)。合成生物大設(shè)施基于智能化、自動(dòng)化及高通量設(shè)備，搭建用于生物元器件、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、人工細(xì)胞等多維度合成生物的合成、組裝、植入、激活與測(cè)試的生產(chǎn)線，結(jié)合設(shè)計(jì)軟件與機(jī)器學(xué)習(xí)的深度研發(fā)，建立合成生物理性設(shè)計(jì)與工程化試錯(cuò)相結(jié)合的核心平臺(tái)。

如圖1所示，合成生物大設(shè)施共分兩期工程建設(shè)。一期工程建設(shè)主要由三大平臺(tái)構(gòu)成，分別是構(gòu)成數(shù)字世界的偏重軟件層面的“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)、組成物理世界的“合成測(cè)試”平臺(tái)以及提供個(gè)性化檢測(cè)的“用戶檢測(cè)”平臺(tái)，擬二期建設(shè)具體應(yīng)用層面的醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)平臺(tái)。

圖1 合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施主要建設(shè)內(nèi)容Fig.1 Roadmap for Shenzhen Synthetic Biology Infrastructure

“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)主要建設(shè)合成生物設(shè)計(jì)和云端實(shí)驗(yàn)室兩個(gè)主要系統(tǒng)。其中，云端實(shí)驗(yàn)室從構(gòu)建合成生物大設(shè)施的運(yùn)營(yíng)場(chǎng)景開(kāi)始，結(jié)合工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，搭建以基礎(chǔ)平臺(tái)層作為基礎(chǔ)設(shè)施，實(shí)現(xiàn)經(jīng)營(yíng)決策層、核心應(yīng)用層、邊緣計(jì)算層與物理建設(shè)單位無(wú)縫互聯(lián)的四層結(jié)構(gòu)云實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)；合成生物設(shè)計(jì)部分則利用生物信息、數(shù)理模型及人工智能等手段，針對(duì)特定科學(xué)需求，基于生物合成大數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)新反應(yīng)、新酶、新途徑、新菌株，建立一站式的設(shè)計(jì)技術(shù)體系、軟件工具及生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)?！霸O(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)利用生物信息、數(shù)理模型及人工智能等手段，針對(duì)特定科學(xué)需求，提供實(shí)驗(yàn)方案，并生成“合成測(cè)試”平臺(tái)的可執(zhí)行指令，其建設(shè)內(nèi)容如圖2所示。

圖2 “設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)的建設(shè)內(nèi)容框架Fig.2 Development of the Design-Learning Platform

“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)包含了生物大分子設(shè)計(jì)、合成基因回路設(shè)計(jì)和生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)等7大模塊，其中生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)模塊將在已開(kāi)發(fā)的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，針對(duì)重要生物合成過(guò)程的關(guān)鍵模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、挖掘、分類，嵌入目標(biāo)分子、關(guān)鍵分子片段、反應(yīng)相似性等生物合成要素的搜索技術(shù)，整合生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的原子-原子映射、反應(yīng)中心獲取、生物合成轉(zhuǎn)化模式自動(dòng)化挖掘和標(biāo)準(zhǔn)化分類的軟件，建立生物合成的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和轉(zhuǎn)化模式數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)建立功能全面化、性能標(biāo)準(zhǔn)化的合成生物學(xué)元件庫(kù)。

“合成測(cè)試”平臺(tái)主要由大片段DNA、噬菌體、細(xì)菌、酵母4 個(gè)自動(dòng)化合成系統(tǒng)組成。每套自動(dòng)化合成測(cè)試系統(tǒng)由多個(gè)核心功能模塊及輔助模塊構(gòu)成。通過(guò)將科學(xué)研究梳理成各種工藝路線和通量需求，設(shè)計(jì)不同模塊的儀器組合和具體工藝流程，并進(jìn)行通量的仿真模擬來(lái)復(fù)核方案的實(shí)現(xiàn)能力，形成設(shè)計(jì)邏輯閉環(huán)。結(jié)合流程自動(dòng)化、離散自動(dòng)化的理念和實(shí)踐，逐步實(shí)現(xiàn)由模塊到子系統(tǒng)乃至整個(gè)“合成測(cè)試”平臺(tái)的完全自主可控?！昂铣蓽y(cè)試”平臺(tái)將通過(guò)搭建局部自動(dòng)化模塊，作為靈活的“功能島”執(zhí)行特定功能，并根據(jù)需求組合成各類生產(chǎn)線設(shè)備系統(tǒng)。多種功能島模塊可以綜合各種設(shè)備的特點(diǎn)，發(fā)揮系統(tǒng)集成的優(yōu)勢(shì)，其建設(shè)內(nèi)容如圖3所示。

圖3 “合成測(cè)試”平臺(tái)的建設(shè)內(nèi)容框架Fig.3 Development of the Synthesis Platform

在建設(shè)設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)和合成測(cè)試兩大核心平臺(tái)的同時(shí)，合成生物大設(shè)施還將著力打造“用戶檢測(cè)”平臺(tái)?！坝脩魴z測(cè)”平臺(tái)主要建設(shè)蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物分析系統(tǒng)、高級(jí)光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)、底盤(pán)細(xì)胞放大培養(yǎng)系統(tǒng)。該平臺(tái)將具備分子、蛋白質(zhì)及單細(xì)胞的檢測(cè)分析、高通量高分辨三維成像、厭氧發(fā)酵和小/中試發(fā)酵等能力。在初設(shè)階段將針對(duì)上述能力的實(shí)現(xiàn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，調(diào)整優(yōu)化部分工藝路線，更好地完成各項(xiàng)科學(xué)目標(biāo)和工程指標(biāo)?！坝脩魴z測(cè)”平臺(tái)具備一定的檢測(cè)能力及轉(zhuǎn)化研究能力，以滿足用戶的個(gè)性化檢測(cè)及轉(zhuǎn)化應(yīng)用需求。針對(duì)合成生物體系，整合蛋白質(zhì)與代謝產(chǎn)物分析系統(tǒng)、底盤(pán)細(xì)胞放大培養(yǎng)系統(tǒng)、高級(jí)光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)等，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行多模態(tài)跨尺度的全方位測(cè)試，其建設(shè)內(nèi)容如圖4所示。其中底盤(pán)細(xì)胞放大培養(yǎng)系統(tǒng)的不同模塊（包括設(shè)備和控制系統(tǒng)）主要采用購(gòu)置的方式進(jìn)行實(shí)施。

圖4 “用戶檢測(cè)”平臺(tái)的建設(shè)內(nèi)容框架Fig.4 Development of the Testing Platform

之后在各模塊控制系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)中央控制系統(tǒng)以有機(jī)整合和協(xié)調(diào)各模塊的聯(lián)合運(yùn)行，后期將針對(duì)大設(shè)施項(xiàng)目運(yùn)行中的更多特殊需求，對(duì)各大模塊的協(xié)作進(jìn)一步優(yōu)化，進(jìn)一步升級(jí)設(shè)備性能或自主設(shè)計(jì)加工更多具有特殊用途的設(shè)備。

如圖5 所示，三大平臺(tái)相互支撐，互為依存，形成整體閉環(huán)?！昂铣蓽y(cè)試”平臺(tái)一方面依托“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)的云實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)來(lái)集成控制各模塊的設(shè)備運(yùn)行，另一方面接收“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)對(duì)于合成生物設(shè)計(jì)模塊軟件的輸出作為“合成測(cè)試”平臺(tái)的輸入指令，依據(jù)相關(guān)工藝拆解在“合成測(cè)試”平臺(tái)上完成合成生物學(xué)物理上的合成；“合成測(cè)試”平臺(tái)產(chǎn)生的各類生命體的相關(guān)生化指標(biāo)將交由“用戶檢測(cè)”平臺(tái)進(jìn)行檢測(cè)或下游放大，所有測(cè)試數(shù)據(jù)將由“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)的實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)進(jìn)行采集匯總并由相應(yīng)軟件模塊進(jìn)行分析和學(xué)習(xí)。

圖5 合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的構(gòu)成Fig.5 Schematic diagram for Shenzhen Synthetic Biology Infrastructure

2.3 建設(shè)特色

迄今為止，美國(guó)政府已支持設(shè)立3個(gè)大型合成生物學(xué)研究中心，英國(guó)政府已經(jīng)資助6個(gè)大型合成生物學(xué)研究中心。德國(guó)、荷蘭、日本、新加坡、澳大利亞等國(guó)也在緊密跟進(jìn)。在各大研究中心與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中，一般都建有自動(dòng)化設(shè)施作為核心。它們既用于加速學(xué)術(shù)研究，也用于推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。許多企業(yè)也搭建了自己的自動(dòng)化設(shè)施平臺(tái)，如美國(guó)Amyris 公司、Ginkgo 公司、Zymergen 公司、Transcriptic 公司等。這些生物鑄造廠的規(guī)模不一，功能大多是幫助研究人員將特定的基因線路設(shè)計(jì)自動(dòng)化裝載到活細(xì)胞中，并輔以高通量測(cè)試。工作流程往往都依照“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的循環(huán)來(lái)組織，以實(shí)現(xiàn)工程化的海量試錯(cuò)。

英、美等國(guó)現(xiàn)有的自動(dòng)化設(shè)施仍然存在一定的局限性，包括復(fù)雜線路設(shè)計(jì)能力不強(qiáng)、底盤(pán)細(xì)胞單一、大片段DNA 的制造成本高、高通量測(cè)試手段少、與下游應(yīng)用銜接不緊，等等。許多研發(fā)需求仍未能滿足，領(lǐng)域的發(fā)展仍面臨障礙。

為充分發(fā)揮大型設(shè)施的戰(zhàn)略性、整體性、引領(lǐng)性，合成生物大設(shè)施在充分借鑒國(guó)際、國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，形成自身特色如下：

（1） 創(chuàng)新體制機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院依托合成生物大設(shè)施籌建“深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院”（以下簡(jiǎn)稱“研究院”），統(tǒng)一協(xié)調(diào)和管理運(yùn)營(yíng)，實(shí)現(xiàn)建設(shè)、管理、生物倫理與安全監(jiān)管。研究院能夠?yàn)榇笤O(shè)施提供機(jī)制保障、人才輸出、研發(fā)體制創(chuàng)新，更有效地銜接基礎(chǔ)研究成果與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)合成生物大設(shè)施的建設(shè)和支撐；同時(shí)大設(shè)施也能夠?yàn)檠芯吭旱慕ㄔO(shè)和發(fā)展提供硬件基礎(chǔ)和創(chuàng)新平臺(tái)。大設(shè)施的硬件支撐作用則借由研究院得到最大程度發(fā)揮，爭(zhēng)取在最短時(shí)間內(nèi)結(jié)合自身實(shí)際打造資源共享平臺(tái)與學(xué)術(shù)交流平臺(tái)，確立科研制度與服務(wù)體系，從而打通由基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新鏈條，建立從基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)研究、成果轉(zhuǎn)化、項(xiàng)目收益到長(zhǎng)期持續(xù)運(yùn)營(yíng)的良性循環(huán)。這種“一體設(shè)計(jì)、同步推進(jìn)”的模式，不僅利于理順國(guó)家、地方、部門(mén)、依托單位和設(shè)施的關(guān)系，打破體制機(jī)制束縛，有效統(tǒng)籌地方資源支持國(guó)家大型設(shè)施建設(shè)，也將是中國(guó)科學(xué)院與地方合作共建大型科技基礎(chǔ)設(shè)施在體制機(jī)制方面的有益探索。

表2 全球?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)的知名合成生物學(xué)自動(dòng)化設(shè)施［10］Tab.2 Global synthetic biology automation facilities［10］

合成生物學(xué)的快速發(fā)展，也給全人類帶來(lái)了由此引發(fā)的安全風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題，合成生物大設(shè)施在踐行防范原則（precautionary principle）監(jiān)管模式的基礎(chǔ)上，于2020 年4 月成立了深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院生物倫理與安全委員會(huì)，主要負(fù)責(zé)監(jiān)督保障合成院生物實(shí)驗(yàn)符合國(guó)家生物倫理的有關(guān)規(guī)定，并下設(shè)生物安全辦公室具體落實(shí)合成生物大設(shè)施及研究院的日常生物安全管理相關(guān)工作，堅(jiān)決筑牢生物安全屏障。

（2） 著重提升生物設(shè)計(jì)能力

與工業(yè)自動(dòng)化做類比，目前已建成的合成生物學(xué)自動(dòng)化設(shè)施因自身的短板，大都處于3.0 時(shí)代，即實(shí)現(xiàn)了大部分自動(dòng)化，同時(shí)正逐漸朝4.0 時(shí)代邁進(jìn)，即逐漸加強(qiáng)數(shù)據(jù)化和信息化能力［15］。在“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的閉環(huán)中，有效的設(shè)計(jì)將會(huì)達(dá)到事半功倍的效果。合成生物大設(shè)施以全面進(jìn)入4.0 時(shí)代為目標(biāo)，著重利用生物信息、數(shù)理模型及人工智能等手段，系統(tǒng)地大幅提升生物設(shè)計(jì)能力。

比如，隨著CRISPR 等基因編輯技術(shù)的普及和設(shè)計(jì)的規(guī)范化，煩瑣、耗時(shí)且易出錯(cuò)的傳統(tǒng)手工基因編輯已不適應(yīng)合成生物學(xué)對(duì)于高通量研究的需求。為了幫助科研工作者從繁雜的DNA 雙鏈中解放雙手，我們開(kāi)發(fā)了CASdesign--基于CRISPR 基因編輯原理的在線工具。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件（BioCAD），實(shí)現(xiàn)對(duì)大腸桿菌、釀酒酵母等模式生物和其他非模式生物的基因進(jìn)行批量、可視化、實(shí)時(shí)交互地進(jìn)行編輯改造工作，并最終輸出引物、導(dǎo)向性RNA（guide RNA，gRNA）等結(jié)果以指導(dǎo)下游實(shí)驗(yàn)。

（3） 自主研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)裝備及軟件

目前，生物領(lǐng)域的關(guān)鍵設(shè)備多為進(jìn)口，受?chē)?guó)際局勢(shì)等諸多客觀因素影響，核心設(shè)備僅依靠進(jìn)口將很容易被“卡脖子”，且設(shè)備購(gòu)置及維護(hù)成本高、一次性購(gòu)買(mǎi)的生產(chǎn)線難以升級(jí)改造，成為自動(dòng)化設(shè)施的一大難題。合成生物大設(shè)施在建設(shè)過(guò)程中，對(duì)于關(guān)鍵技術(shù)設(shè)備的研制，采用“紅藍(lán)軍路線”。紅軍路線即從0到1，立足于自主創(chuàng)新，與國(guó)內(nèi)的自動(dòng)機(jī)械臂、離心機(jī)等設(shè)備研發(fā)團(tuán)隊(duì)合作，研發(fā)互相適配的設(shè)備開(kāi)放接口，并建立中央控制系統(tǒng)整合測(cè)試，集合而成的國(guó)產(chǎn)功能島如圖6所示。

圖6 國(guó)產(chǎn)設(shè)備裝備的功能島Fig.6 Functional units equipped with instruments developed by domestic suppliers

藍(lán)軍路線即0.5 到1，立足于吸收國(guó)外先進(jìn)技術(shù)，通過(guò)對(duì)設(shè)備的升級(jí)改造，盡快完成平臺(tái)的搭建。紅軍路線的“1”與藍(lán)軍路線的“1”相互競(jìng)爭(zhēng)、借鑒、融合，實(shí)現(xiàn)1 加1 大于2?；诤铣缮飳W(xué)科發(fā)展及技術(shù)需求，統(tǒng)籌規(guī)劃，協(xié)同發(fā)展。通過(guò)搭建自動(dòng)化模塊及靈活、可拓展且針對(duì)性強(qiáng)的“功能島”執(zhí)行特定功能，并根據(jù)需求組合成DNA、噬菌體、細(xì)菌、酵母等各類生產(chǎn)線，可有力應(yīng)對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)技術(shù)更新，發(fā)揮系統(tǒng)集成的優(yōu)勢(shì)，在兼顧自主創(chuàng)新與吸收國(guó)外先進(jìn)技術(shù)的同時(shí)，推動(dòng)高端自動(dòng)化設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化。合成生物大設(shè)施建成后，將是我國(guó)首個(gè)將軟件控制、硬件設(shè)備、測(cè)試反饋和合成生物學(xué)應(yīng)用進(jìn)行整合的大型規(guī)模化智能合成生物制造系統(tǒng)，將實(shí)現(xiàn)全流程的高度集成和全自動(dòng)化生物制造。

（4） 設(shè)置醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)

為推進(jìn)合成生物學(xué)與下游應(yīng)用的銜接，保持其先進(jìn)性、可持續(xù)性，結(jié)合深圳市及團(tuán)隊(duì)自身優(yōu)勢(shì)，合成生物大設(shè)施擬于二期時(shí)建設(shè)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，該平臺(tái)擬包括合成工程系統(tǒng)、細(xì)胞功能檢測(cè)系統(tǒng)等系統(tǒng)，以人工設(shè)計(jì)的基因線路改造細(xì)胞、細(xì)菌或病毒載體，干預(yù)人體生理病理過(guò)程，從而開(kāi)創(chuàng)突破性生物療法，提升腫瘤、代謝疾病等的診斷、治療和預(yù)防水平。

（5） 獨(dú)特的開(kāi)放共享機(jī)制

合成生物大設(shè)施將建立民主開(kāi)放的課題遴選制度，不斷開(kāi)展合成生物大設(shè)施開(kāi)放共享。根據(jù)開(kāi)放共享運(yùn)營(yíng)機(jī)制，搭建合成生物大設(shè)施公共服務(wù)平臺(tái)，包括設(shè)備共享管理平臺(tái)和資源數(shù)據(jù)共享平臺(tái)。其次，合成生物大設(shè)施將通過(guò)設(shè)立鵬城訪問(wèn)學(xué)者計(jì)劃與博士后創(chuàng)新人才支持、開(kāi)放課題基金、國(guó)際研討會(huì)項(xiàng)目、橫向合作項(xiàng)目、企業(yè)孵化項(xiàng)目等多種項(xiàng)目，鼓勵(lì)全球頂尖人才進(jìn)行交流訪問(wèn)及短期工作。同時(shí)，合成生物大設(shè)施注重強(qiáng)化與深圳其他重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的交流合作與資源共享，形成良好的互補(bǔ)性、錯(cuò)位性發(fā)展。例如腦解析與腦模擬重大基礎(chǔ)設(shè)施可提供、共享種類豐富的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型；多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施可提供光學(xué)之外的成像技術(shù)方法，很好地補(bǔ)充合成生物大設(shè)施檢測(cè)系統(tǒng)的局限，滿足多模態(tài)、跨尺度的研究和檢測(cè)需求；國(guó)家超級(jí)計(jì)算深圳中心可通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)來(lái)共享強(qiáng)大的計(jì)算能力和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存能力，大大縮短“設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)”平臺(tái)所需的計(jì)算時(shí)間，節(jié)省資源；國(guó)家基因庫(kù)二期可為合成生物大設(shè)施提供很好的生物樣本來(lái)源與設(shè)計(jì)信息來(lái)源，合成生物大設(shè)施同步擴(kuò)充基因庫(kù)內(nèi)涵，并降低成果的單一拷貝丟失的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)“存讀寫(xiě)用”。

3 展 望

生物科技（BT）和信息科技（IT）的融合交叉將深刻影響人類未來(lái)發(fā)展。合成生物學(xué)作為“BT+IT”融合交叉的代表性學(xué)科，被認(rèn)為將有望引領(lǐng)第三次生物科技革命。將可能為人類面臨的醫(yī)療、能源和環(huán)境等重大問(wèn)題提供全新解決方案，從根本上變革人類的生產(chǎn)和生活方式。而合成生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將有賴于跨學(xué)科跨領(lǐng)域的合作。

合成生物大設(shè)施建成后，將成為我國(guó)首個(gè)整合軟件控制、硬件設(shè)備和合成生物學(xué)應(yīng)用的大型規(guī)?；铣缮镏圃煜到y(tǒng)。首先，可將傳統(tǒng)的合成生物研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)驗(yàn)服務(wù)模式，幫助科研人員從長(zhǎng)時(shí)、重復(fù)、受人為因素干擾的實(shí)驗(yàn)工作中解脫出來(lái)，專注于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、規(guī)律總結(jié)等更具創(chuàng)造性的思維活動(dòng)。其次有望突破合成生物學(xué)基礎(chǔ)理論問(wèn)題，圍繞如何實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)合成可預(yù)測(cè)的生命體這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，將實(shí)驗(yàn)對(duì)象、方法、技術(shù)等標(biāo)準(zhǔn)化，通過(guò)不斷的、閉環(huán)的高通量的工程化試錯(cuò)，提升理性設(shè)計(jì)能力，掌握自動(dòng)化合成元件、模塊、底盤(pán)和系統(tǒng)的基本原理，揭示合成生物的科學(xué)原則。再次，合成生物大設(shè)施在核心技術(shù)攻關(guān)中的應(yīng)用未來(lái)可期，通過(guò)進(jìn)行生物元件功能數(shù)字化的技術(shù)研發(fā)，高通量合成的設(shè)備研制和自動(dòng)化組裝的技術(shù)和裝備集成，數(shù)據(jù)庫(kù)和實(shí)體庫(kù)并重，旨在建成一個(gè)大容量、自動(dòng)化、數(shù)字化、世界領(lǐng)先的生命科學(xué)基礎(chǔ)元件中心，實(shí)現(xiàn)生命體工程化大批量合成，在根本上提升研究的速度、通量、實(shí)驗(yàn)成功率，推動(dòng)科學(xué)探索。最后，將為國(guó)產(chǎn)化設(shè)備與集成軟硬件系統(tǒng)提供一個(gè)大規(guī)?？沈?yàn)證的真實(shí)試驗(yàn)場(chǎng)景，并利用需求牽引促進(jìn)國(guó)產(chǎn)化設(shè)備的研發(fā)，為推動(dòng)我國(guó)高端生命科學(xué)儀器國(guó)產(chǎn)化應(yīng)用助力?？傊?，合成生物大設(shè)施將催動(dòng)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的原創(chuàng)突破及學(xué)科交叉融合，助力生命科學(xué)研究實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展，推動(dòng)深圳乃至我國(guó)成為新興產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展策源地。

致謝：感謝深圳市發(fā)展和改革委員會(huì)對(duì)本項(xiàng)目的大力支持和指導(dǎo)、感謝深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)對(duì)深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院的大力支持和指導(dǎo)，同時(shí)感謝在合成生物大設(shè)施可行性研究報(bào)告、初設(shè)概算等編寫(xiě)工作中付出辛勤勞動(dòng)的團(tuán)隊(duì)成員，以及在本論文撰寫(xiě)過(guò)程中提供幫助和建議的老師。