2021年美國風濕病學會/血管炎基金會抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎治療指南

于小勇 編譯

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

1 概 述

抗中性粒細胞胞質抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)包括肉芽腫性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis,GPA)、顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。AAV影響中小血管，以多系統器官受累為特征。

GPA組織學特征為壞死性肉芽腫性炎癥和血管炎。臨床表現常見破壞性鼻竇病變、肺結節(jié)和寡免疫腎小球腎炎。GPA常與胞質ANCA和蛋白酶3(Proteinase 3，PR3)抗體有關。歐洲人發(fā)病率為(24～157)/100萬，瑞典和英國發(fā)病率最高[1]。

MPA組織學特征為血管炎，無肉芽腫性炎癥。臨床表現常見迅速進展的寡免疫腎小球腎炎和肺泡出血。MPA常與核周ANCA和髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)抗體有關。在歐洲國家，MPA發(fā)病率為(0～66)/100萬。而在日本，MPA發(fā)病率為86/100萬[1-2]。

EGPA組織學特征為嗜酸性細胞組織浸潤和血管炎。臨床表現常見哮喘、周圍嗜酸性粒細胞增多和周圍神經病變。僅40%患者可以檢測到ANCA。估計歐洲人EGPA總發(fā)病率為(2～38)/100萬[1，3]。

在烷基化劑使用前，AAV患者生存很差(如GPA中位生存期不超過5個月)[4]。目前的治療方案已逆轉AAV不良預后，但治療仍存在藥物毒性的問題。最近有臨床試驗研究了生物和非生物免疫抑制劑治療AAV的有效性和毒性。觀察性研究也為AAV治療策略提供了有價值的觀點。因此，本指南旨在為GPA、MPA和EGPA的治療和管理提供循證建議。該指南可能為全球相關領域提供AAV管理意見，但推薦/建議主要考慮美國治療和診斷AAV的經驗。

2 方 法

本指南遵循ACR指南制定過程(https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines)，使用推薦分級評估、制定和評價(GRADE)方法評估證據質量并制定推薦[5-6]。ACR政策指導利益沖突和披露的管理(https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines/Vasculitis)。補充附錄1(關節(jié)炎管理與研究網站http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)詳細描述了方法學。簡單來說，文獻回顧小組對具體臨床人群、干預、比較和結果(PICO)的預定問題進行系統文獻回顧。11例不同類型血管炎患者(4例GPA、1例MPA和2例EGPA)組成現場患者小組，由1名文獻回顧小組(ABD)成員主持?；颊咝〗M審查證據報告(以及主持人的摘要和解釋)，并提出患者的觀點和偏好。投票小組由9名成人風濕病學家、5名兒童風濕病學家和2名患者組成，負責審查文獻小組提供的證據摘要，并納入患者小組的審議，最后制定、投票表決推薦。

投票小組是ACR和VF為制定7種系統性血管炎指南(推薦)而努力召集的多學科專家(和患者)，這些系統性血管炎包括巨細胞動脈炎、高安動脈炎、結節(jié)性多動脈炎、川崎綜合征和本報告中的3種AAV。投票小組醫(yī)生主要為風濕病專家。風濕病專家熟悉系統性血管炎且有經驗，其他學科專家多數缺乏對系統性血管炎的全面認識(如肺科醫(yī)生無中大血管炎經驗)。文獻回顧小組主席是腎臟病專家。投票小組的患者總結患者小組意見，患者小組由不同類型血管炎患者組成。任何一項推薦需投票小組達成≥70%的一致性意見。

3 如何解釋指南

強推薦通常有中-高質量證據支持(如多項隨機對照試驗)。強推薦方案適用于所有(幾乎所有)患者。僅小部分臨床醫(yī)生或患者不愿意遵循推薦策略。極少數情況強推薦可能基于非常低-低確定性證據。如干預為良性、低成本、無危害，且不干預的后果可能是災難性的，則強烈推薦這種干預。如果非常確定干預導致危害更大，而獲益的確定性非常低或低，則可能強烈建議反對干預[7]。

有條件的推薦通常證據質量較低，或良好和不良結局幾乎平衡。有條件的推薦方案適用于大多數患者，但替代方案也合理。有條件的推薦始終應保證共同決策，指南也提供了選擇其他方案的條件。

某些情況下，指南委員會發(fā)現一些特殊PICO問題的證據不支持分級推薦或不支持某種干預。但投票小組認為PICO問題可解決常見臨床問題，因此有必要提供指南。針對這些情況，指南委員會提出了“未分級聲明”，以反映投票小組的總體意見。

本循證指南委員盡可能采用最佳證據，并呈現給臨床醫(yī)生和讀者[8]。某些情況下包括直接比較性干預措施的隨機試驗。GRADE系統將完全來自投票小組和患者小組成員經驗評為“質量非常低”證據[6]。

每條推薦的PICO問題和GRADE證據表見補充附錄2(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。

4 結 果

文獻回顧小組共審查729篇文章，解決47個PICO問題。EGPA證據報告共審查190篇文章，解決34個PICO問題。

4.1 GPA和MPA推薦和未分級聲明 GPA和MPA是兩種不同疾病，因此治療策略也應有差異。指南將GPA和MPA許多推薦和未分級聲明一起表述，是因為多數關鍵性試驗同時納入GPA和MPA并得出結果。因此，指南給出GPA和MPA推薦和未分級聲明，以及僅用于GPA的推薦和未分級聲明。所有GPA/MPA推薦均為有條件，部分原因是缺乏多項隨機對照試驗。推薦意見參考了完整的研究列表，見證據報告(補充附錄2，http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。AVV可影響多個器官系統，因此風濕病學家、腎臟病學家、肺病學家和耳鼻喉學家共同協作加強對GPA和MPA的管理。表1為推薦和未分級聲明中術語的定義，包括嚴重和非嚴重性疾病以及誘導和維持緩解給藥方案。表2為推薦和未分級聲明及支持PICO問題、證據水平。圖1為GPA和MPA管理的關鍵推薦。

表1 GPA、MPA和EGPA推薦和未分級聲明術語定義

表2 GPA和MPA管理推薦或未分級聲明

圖1 GPA和MPA治療主要推薦

4.1.1 活動性、嚴重性疾病誘導緩解

4.1.1.1 推薦：活動性、嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦RTX而不是CTX誘導緩解。

RTX和CTX聯合GCs均用于GPA和MPA誘導緩解。一項隨機對照試驗表明，RTX緩解誘導與CTX獲益類似[9]。雖然目前CTX累積劑量低于既往方案，每個療程毒性較小，但RTX仍為首選，因為RTX比CTX毒性更小。單療程CTX也可能帶來大量風險如中性粒細胞減少、膀胱損傷和不育癥(很小，但年輕患者難以接受)。反復使用CTX，患者惡性腫瘤和不孕癥風險增加。而RTX耐受性較好，患者也樂于接受?；仡櫺匝芯勘砻鳎瑑煞N成人RTX誘導緩解方案[每周375 mg/m2，持續(xù)4周(FDA批準給藥計劃)和1000 mg第1天和第15天]同樣有效。兩種方案選擇應根據患者喜好和價值觀。

不使用RTX或RTX治療后疾病仍活動，可考慮CTX(劑量見表1)。某些類型的嚴重性疾病如急性腎衰竭(如血清肌酐>4.0 mg/dl)，是否應首選CTX仍有爭議。CTX可靜脈沖擊或口服[10-11]。成年人兩種選擇應基于患者和醫(yī)生偏好。兒童靜脈注射CTX可能是首選——依從性更好和毒性更小。CTX聯合RTX誘導緩解的數據有限[12]，其潛在的毒性仍然令人擔憂。美國RTX聯合CTX并不多，與兩者單藥治療的療效比較尚未確定。目前正在研究(Clinical Trials.govidentifier:NCT03942887)中。

4.1.1.2 推薦：GPA/MPA伴活動性腎小球腎炎，有條件地不推薦誘導緩解常規(guī)聯合血漿置換。

血漿置換不應該用于所有活動性腎小球腎炎的初始治療，但進展至終末期腎臟病(ESRD)風險較高者可考慮血漿置換(能承受潛在的感染風險)。這項推薦意見源于兩個最大的血漿置換治療AAV腎小球腎炎的試驗數據。第一項試驗入組者血清肌酐水平≥5.8 mg/dl，研究[13-14]表明血漿置換可降低ESRD風險，但未降低病死率。最近一項血漿置換治療AAV隨機試驗表明，常規(guī)誘導緩解聯合血漿置換未改善ESRD或死亡復合終點，ESRD風險降低但差異無統計學意義[HR=0.81，95%置信區(qū)間(95%CI：0.57～1.13)][15]。這兩項試驗數據綜合分析表明，AAV腎小球腎炎聯合血漿置換比不聯合發(fā)生ESRD風險可能降低(HR=0.72，95%CI：0.53～0.98；中等確定性)(補充附錄2，http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)，而且ESRD風險越高，獲益越明顯[每1000例活動性腎小球腎炎減少118例ESRD(95%CI：7～217)]，但死亡率比較差異有統計學意義(HR=1.15，95%CI：0.78～1.70；中等確定性)。四項血漿置換治療AAV試驗發(fā)現，血漿置換嚴重感染風險更高(HR=1.19，95%CI：0.99～1.42；中等確定性)。

這些研究表明，AAV進展至ESRD風險較低者，血漿置換的風險可能大于獲益；但進展至ESRD風險較高者，其風險降低可能超過血漿置換嚴重感染風險增加。因此，投票小組并不推薦血漿置換用于所有活動性腎小球腎炎，但推薦用于ESRD進展風險較高者。因此，影響血漿置換是否啟動的可能因素包括AAV起病時的腎功能、腎功能丟失率、誘導緩解的應答情況以及對嚴重感染的耐受能力。

抗腎小球基底膜疾病合并GPA 或 MPA，仍推薦血漿置換。

4.1.1.3 推薦：活動性、嚴重性GPA/MPA伴肺泡出血，有條件地不推薦誘導緩解聯合血漿置換。

兩項試驗評估了聯合血漿置換治療AAV伴肺泡出血，未發(fā)現病死率和緩解率存在差異。因此，聯合血漿置換治療AAV伴肺泡出血未見明顯獲益，卻與嚴重感染風險增加有關(見上推薦)。血漿置換可用于活動性腎小球腎炎或危重患者，且對推薦誘導緩解治療無效者(如血漿置換可為“挽救性”或“救援性”治療)。

血漿置換治療GPA或MPA伴抗腎小球基底膜病仍適當。

4.1.1.4 未分級聲明：活動性、嚴重性GPA/MPA，初始可GCs靜脈注射沖擊或大劑量GCs口服。

目前還沒有試驗比較GCs靜脈注射沖擊和大劑量GCs口服的療效。大劑量GCs(如GCs沖擊)可用于危及器官或生命的患者，但感染風險可能增加[16]。

4.1.1.5 推薦：活動性、嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦GCs減量方案而不是GCs標準劑量方案誘導緩解。

最近一項研究[15]表明，對于GCs減量與標準劑量，ESRD或死亡復合終點獲益相似，且感染風險降低。GCs長期使用的毒性眾所周知，減少GCs暴露對預后改善很重要。GCs給藥可能需要個體化。需要明確，減量方案為初始甲基強的松龍沖擊(每日沖擊，3次，最大總劑量3 g)或大劑量GCs口服1周，文獻報告使用的給藥方案見附錄3(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。

4.1.2 活動性、非嚴重性疾病誘導緩解

4.1.2.1 推薦：活動性、非嚴重性GPA，有條件地推薦初始治療使用MTX而不是CTX或RTX。

非嚴重性GPA即無生命或器官威脅的GPA(表1)，MTX、RTX和CTX誘導緩解這類患者有效[11]。但非嚴重性GPA與嚴重性GPA類似，也可能是需要多個療程治療的慢性疾病。因此投票小組贊成使用潛在毒性更大的藥物前先使用潛在毒性更小的。CTX毒性更大，因此MTX首選。目前推薦MTX優(yōu)于RTX，因為MTX治療這類患者證據和臨床經驗更豐富；需要臨床試驗進一步比較兩者的療效。某些情況RTX可能首選，如肝或腎功能不全、MTX治療復發(fā)或依從性差。

4.1.2.2 推薦：活動性、非嚴重性GPA，有條件地推薦初始治療使用MTX和GCs而不是單獨GCs。

推薦MTX與GCs聯合治療，以減少GCs的暴露和毒性?？傮w來說，GCs單藥治療的臨床情況很少(如關節(jié)痛或無法耐受其他維持緩解治療)。如果單用GCs，需密切監(jiān)測。

4.1.2.3 推薦：活動性、非嚴重性GPA，有條件地推薦初始治療使用MTX和GCs而不是AZA和GCs或MMF和GCs。

這類患者MTX比其他藥物誘導緩解證據更多[11]，但AZA和MMF也可以考慮。需要進一步的有效性比較試驗評估MTX、AZA和MMF誘導緩解活動性、非嚴重性GPA的療效。臨床因素可能影響藥物選擇。例如，對于中至重度腎功能不全，MTX應慎用或避免。孕婦或不能耐受MTX或MMF者首選AZA，而MTX或MMF適用于總硫嘌呤S-甲基轉移酶缺乏癥或高危TPMT和(或)NUDT15基因型。

4.1.2.4 推薦：活動性、非嚴重性GPA，有條件地推薦初始治療使用MTX和GCs而不是甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和GCs。

基于既往研究結果，誘導緩解聯合MTX比甲氧芐啶/磺胺甲惡唑更有效[17]。小劑量甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑可以與免疫抑制劑同時給藥，以預防耶氏肺孢子菌肺炎(參見GPA/MPA推薦)。

4.1.3 維持緩解

4.1.3.1 推薦：經CTX或RTX治療緩解的嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦RTX而不是MTX或AZA維持緩解。

CTX誘導緩解后，RTX維持緩解比AZA復發(fā)率低[18]。MTX和AZA維持緩解有效率類似[19]。因此，RTX比MTX或AZA更受青睞。但MTX和AZA長期安全性數據更多，成本和某些因素可能限制了RTX的使用。

RTX維持緩解劑量有多種，如每6個月靜脈注射500 mg(FDA批準)[18]、每4個月靜脈注射1000 mg[20]、每6個月靜脈注射1000 mg[21]。目前還缺乏比較性試驗明確，因此RTX維持緩解的最佳劑量仍不確定。

如果使用MTX或AZA維持緩解，鑒于兩者療效相當，應根據臨床情況、偏好和價值觀來進行選擇。

4.1.3.2 推薦：GPA/MPA使用RTX維持緩解，有條件地推薦按計劃重新給藥而不是依據ANCA滴度或CD19+B細胞計數指導重新給藥。

一項隨機試驗表明，根據CD19+B細胞計數和(或)ANCA滴度使用RTX維持緩解與按預定劑量使用RTX復發(fā)率相似，但這個研究樣本量太小，效應量置信區(qū)間較寬[22]。這項推薦部分基于投票小組的經驗和專業(yè)知識：CD19+B細胞耗竭和(或)ANCA陰性的GPA/MPA也可能發(fā)作。因此，CD19+B細胞計數或ANCA滴度也許不能準確反映疾病發(fā)作的可能性。

4.1.3.3 推薦：經CTX或RTX治療緩解的嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦MTX或AZA而不是MMF維持緩解。

MTX和AZA維持緩解等效[19]，但AZA優(yōu)于MMF，因為維持緩解研究發(fā)現MMF復發(fā)率高于AZA[23]。但MTX、AZA或RTX不耐受或禁忌時，仍可使用MMF。

4.1.3.4 推薦：經CTX或RTX治療緩解的嚴重性GPA/MPA，有條件地推薦MTX或AZA而不是LEF維持緩解。

現有數據和臨床經驗支持MTX和AZA維持緩解，因此推薦MTX或AZA而不是LEF(LEF的數據和臨床經驗較有限)。一項比較LEF和MTX維持緩解的臨床試驗發(fā)現，LEF復發(fā)率更低，但停藥率較高[24]。該試驗LEF 30 mg/d，可能與毒性增加有關。

4.1.3.5 推薦：GPA緩解期，有條件地推薦MTX或AZA而不是甲氧芐啶/磺胺甲惡唑維持緩解。

投票小組強烈支持MTX或AZA而不是甲氧芐啶/磺胺甲惡唑維持緩解，但由于缺乏足夠的高質量證據，有條件推薦。

4.1.3.6 推薦：GPA緩解期，有條件地不推薦甲氧芐啶/磺胺甲惡唑聯合其他治療(如RTX、AZA、MTX等)維持緩解。

鼻竇受累GPA甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑或許有益[25]，但毒性(如嚴重超敏反應)和藥物負擔可能增加。甲氧芐啶/磺胺甲惡唑仍可用于預防耶氏肺孢子菌肺炎(見GPA/MPA推薦)。當MTX與磺胺甲惡唑800 mg/160 mg每日2次給藥時，MTX與甲氧芐啶/磺胺甲惡唑存在潛在的藥物相互作用。甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑預防肺孢子菌肺炎的劑量一般可耐受，但與MTX聯合時應監(jiān)測。

4.1.3.7 推薦：GPA/MPA使用RTX維持緩解，伴低γ-球蛋白血癥(如IgG<3 g/L)和復發(fā)性嚴重感染，有條件地推薦補充免疫球蛋白。

如果伴低丙種球蛋白血癥并反復感染，應考慮補充替代劑量的免疫球蛋白(如每月400～800 mg/kg)。無復發(fā)性感染但低球蛋白血癥伴疫苗應答受損，也可補充免疫球蛋白[26]。這些考慮應該與變態(tài)反應學/免疫學醫(yī)生合作。

4.1.3.8 未分級聲明：GPA/MPA非GCs維持緩解期間，應以患者的臨床狀況、偏好和價值觀為指導。

維持緩解治療的最佳持續(xù)時間尚未確定。雖然臨床試驗中一般維持緩解≥18個月，但患者可能獲益于更長的維持緩解持續(xù)時間[27]?；颊咝〗M支持維持緩解治療≥18個月，某些情況可能更長。這些情況包括既往復發(fā)史、器官受累程度和疾病特征如ANCA狀態(tài)(伴PR3-ANCA陽性更可能復發(fā)[28])。

4.1.3.9 未分級聲明：GPA/MPA GCs治療期間，應以患者的臨床狀況、偏好和價值觀為指導。

GCs治療GPA/MPA的最佳持續(xù)時間尚未確定。GCs控制疾病抑制免疫應注意相關毒性?？傮w而言，患者希望盡可能減少GCs劑量，但部分患者可能需要小劑量GCs長期維持[9]。應密切監(jiān)測GCs的毒性(如骨質疏松癥——骨密度檢測)。

4.1.4 復發(fā)治療

4.1.4.1 推薦：GPA/MPA復發(fā)伴嚴重性疾病表現且未接受RTX維持緩解，有條件地推薦RTX治療而非CTX再誘導緩解。

一項隨機對照試驗亞組分析發(fā)現，CTX治療后復發(fā)，重新誘導緩解使用RTX比口服CTX更有效。此外，CTX的累積毒性對再次使用帶來顧慮。

4.1.4.2 推薦：GPA/MPA復發(fā)伴嚴重性疾病表現且接受RTX維持緩解，有條件地推薦RTX切換為CTX而不是RTX再誘導緩解。

多種因素影響RTX或CTX(靜脈注射或口服)再應用，如最近一次使用RTX的時間和CTX累積劑量。如果近期使用了RTX，推薦使用CTX。但最后一次RTX輸注已過較長時間，則RTX誘導緩解劑量可能有效。這些標準誘導緩解藥物應與GCs聯合。

4.1.5 難治性疾病

4.1.5.1 推薦：嚴重性GPA/MPA使用RTX或CTX難以誘導緩解，有條件地推薦改用其他治療方案而不是兩者聯合。

誘導緩解難治性疾病罕見，用于推薦治療的數據有限。醫(yī)生應評估感染等其他疾病是否可能與血管炎相似。但如果患者誘導緩解無效，改變誘導緩解策略很重要。推薦聯合兩種誘導緩解策略前改用其他誘導緩解策略。

4.1.5.2 推薦：GPA/MPA難以誘導緩解，有條件地推薦目前治療聯合IVIG。

GPA/MPA誘導緩解不應常規(guī)使用IVIG，但可用于短期輔助治療(如2 g/kg)，以等待誘導緩解(如RTX或CTX)生效(見上述推薦)[29]。

4.1.6 鼻竇、氣道和腫塊病變的治療

4.1.6.1 未分級聲明：GPA累及鼻竇，鼻腔沖洗和局部鼻治療(抗生素、潤滑劑和GCs)可能獲益。

建議與專業(yè)耳鼻喉科醫(yī)生合作(有GPA治療經驗)，以確定是否應該進行局部干預。

4.1.6.2 推薦：GPA緩解伴鼻中隔缺損和(或)鼻橋塌陷，如果患者同意，有條件地推薦手術重建。

為優(yōu)化手術結果，GPA持續(xù)緩解一段時間后，由專業(yè)耳鼻喉科醫(yī)生(有GPA治療經驗)執(zhí)行重建手術[30-31]。

4.1.6.3 推薦：GPA伴聲門下和(或)支氣管組織狹窄的活動性炎癥，有條件地推薦使用免疫抑制治療而不是單純手術擴張和病灶內注射GCs。

聲門下或支氣管內狹窄應分別由耳鼻喉科醫(yī)生或肺病科醫(yī)生處理——管理這些病變更有專業(yè)知識及經驗?；顒有匝装Y性狹窄初始治療推薦免疫抑制，通常包括GCs和其他藥物[32]。免疫抑制強度可能取決于其他病變的嚴重程度。對于長期、纖維化或免疫抑制無應答的狹窄，手術擴張聯合病灶內注射GCs可能更合適[32-34]。手術擴張聯合病灶內注射GCs與藥物治療同時進行，也可用于需要立即干預的狹窄(如嚴重狹窄)初始治療。

4.1.6.4 推薦：GPA伴腫塊病變(如眼眶假瘤或腮腺、腦或肺腫塊)，有條件地推薦免疫抑制治療，而不是免疫抑制聯合手術切除病變腫塊。

免疫抑制治療(誘導緩解+維持緩解)常常是腫塊病變的首選治療方法[35-36]。雖然這些病變往往主要對GCs有反應，但也通常使用其他藥物，希望能減少GCs用量。如果迫切需要減壓，如視神經壓迫引起急性視力喪失或其他危及生命或器官的壓迫，可考慮減瘤手術。

4.1.7 其他情況

4.1.7.1 推薦：GPA/MPA，有條件地不推薦僅根據ANCA滴度調整免疫抑制劑量。

ANCA滴度/水平增加僅為疾病活動提供部分信息[37]，不是疾病發(fā)作可靠的預測指標。僅依據ANCA滴度/水平變化而增加免疫抑制治療可能導致不必要的免疫抑制，增加不良事件發(fā)生的風險。ANCA持續(xù)陽性并不一定意味著需要繼續(xù)免疫抑制治療。治療決策應基于臨床癥狀以及診斷考慮(如實驗室、影像學和活檢結果)。

4.1.7.2 推薦：RTX或CTX治療GPA，有條件地推薦預防性治療預防耶氏肺孢子蟲肺炎。

預防耶氏肺孢子蟲肺炎的措施常規(guī)與CTX一起使用[38]。RTX說明書推薦GPA或MPA最后一次RTX給藥后預防耶氏肺孢子蟲肺炎≥6個月。雖然投票小組許多人強烈認為GPA/MPA CTX或RTX治療后應預防耶氏肺孢子蟲肺炎，但由于尚無中等或高質量證據支持以及預防用藥物潛在的毒性，推薦為有條件。中等劑量GCs(如>20 mg/d)或更大劑量聯合MTX、AZA或MMF也應考慮預防耶氏肺孢子蟲肺炎[38]。RTX治療幼兒較少預防用藥，但應考慮。

4.1.7.3 推薦：GPA/MPA緩解伴慢性腎臟病5期，有條件地推薦腎移植評估。

AAV腎移植與其他原發(fā)病預后相似，移植腎疾病復發(fā)很少[39-40]。緩解期GPA和MPA不是腎移植禁忌證，但應監(jiān)測移植后疾病復發(fā)。

4.1.7.4 推薦：無法接受免疫調節(jié)治療的活動性GPA/MPA，有條件地推薦使用IVIG。

IVIG不應常規(guī)用于治療GPA/MPA(見上述推薦)。但活動性疾病(如敗血癥或妊娠)無法接受常規(guī)免疫抑制治療，IVIG可短期干預，直到可進行常規(guī)緩解誘導[29]。

4.1.7.5 未分級聲明：GPA/MPA伴靜脈血栓，抗凝最佳持續(xù)時間尚不清楚。

AAV與靜脈血栓事件風險增加有關，包括深靜脈血栓和肺栓塞[41-42]。如果無其他危險因素，活動性疾病發(fā)生靜脈血栓栓塞，則僅為短暫危險因素觸發(fā)(假設隨后疾病控制)。因此，短期抗凝即可不必終身抗凝。

4.2 EGPA推薦和未分級聲明 EGPA主要表現為哮喘/變應性鼻炎、周圍和組織嗜酸性粒細胞增多和血管炎。臨床特點不同，對治療應答各異，因此治療策略一般基于臨床表現特點和嚴重程度。本推薦主要關注免疫抑制劑治療EGPA的血管炎表現。哮喘和過敏表現是EGPA的重要組成部分，針對這些表現(霧化)吸入和避免過敏原均是重要的治療措施。風濕病專家、哮喘/過敏專家和其他醫(yī)學學科專家協作可加強EGPA的管理。

EGPA比GPA/MPA相關的隨機對照試驗少，因此本推薦和未分級聲明基于低質量證據和專家意見(即間接)。

表3列出了EGPA推薦和未分級聲明及支持PICO問題和證據水平。圖2是EGPA治療的主要推薦。

表3 EGPA管理推薦及未分級聲明

圖2 EGPA治療推薦

4.2.1 活動性、嚴重性疾病誘導緩解

4.2.1.1 未分級聲明：活動性、嚴重性EGPA，初始治療可GCs靜脈注射沖擊或大劑量GCs口服。

目前尚無證據支持靜脈注射沖擊或口服大劑量GCs治療活動性嚴重性EGPA 優(yōu)于其他選擇。治療方法的選擇還受患者個體因素的影響。GCs應與非GCs免疫抑制劑聯合使用，如CTX或RTX(見以下未分級聲明)。

4.2.1.2 未分級聲明：活動性、嚴重性EGPA，可用CTX或RTX誘導緩解。

鑒于CTX治療其他血管炎的經驗，CTX更常用于活動性嚴重性EGPA誘導緩解[43]。RTX治療GPA/MPA的報告逐漸增多，也促使更多的EGPA接受RTX治療，病例系列報告提示RTX治療活動性嚴重疾病也可能有效[44]。尚無CTX和RTX治療EGPA療效的比較性研究，投票小組認為CTX和RTX均可用于活動性、嚴重性EGPA誘導緩解。心肌病是EGPA死亡的主要獨立預測因子，CTX是心臟受累首選藥物[25-26]。CTX也可用于ANCA陰性伴嚴重神經系統或胃腸道表現者。ANCA陽性、活動性腎小球腎炎，但既往CTX治療或存在CTX性腺毒性風險者可考慮RTX。

4.2.1.3 推薦：活動性、嚴重性EGPA，有條件地推薦CTX或RTX而不是美泊利單抗誘導緩解。

美泊利單抗治療嚴重性EGPA療效不確定，因為RCT研究排除了活動性嚴重性疾病患者[45]。因此，推薦RTX或CTX而不是美泊利單抗。

4.2.2 活動性、非嚴重性疾病誘導緩解

4.2.2.1 推薦：活動性、非嚴重性EGPA，有條件地推薦初始治療使用美泊利單抗和GCs而不是MTX、AZA或MMF和GCs。

GCs聯合免疫抑制劑可用于治療活動性、非嚴重性EGPA。非嚴重性EGPA臨床表現主要包括哮喘、鼻竇疾病和非嚴重性血管炎。雖然MTX、AZA和MMF臨床應用廣泛，但證據有限，隨機臨床試驗尚未評估這些策略的有效性和安全性。制定指南的GRADE方法學規(guī)定，臨床試驗權重大于觀察性研究。因此，推薦首選美泊利單抗，因為一項隨機試驗證實美泊利單抗治療非嚴重性EGPA有效[45]。該試驗納入患者均為復發(fā)或難治性疾病，55%入組時經過非GCs免疫抑制劑治療，而且很大一部分患者伴哮喘和嗜酸性粒細胞(增多)特征，而美泊利單抗治療非EGPA也有效。盡管該試驗中有非嚴重性血管炎患者，但美泊利單抗對非嚴重性血管炎各方面的有效性仍存在疑問。單個因素如疾病表現，可能影響使用美泊利單抗的決策，此時MTX、AZA或MMF可替代。尚無足夠證據支持某種藥物(MTX、AZA或MMF)優(yōu)于其他藥物，因此藥物選擇受患者個體因素(或醫(yī)生偏好)的影響。

4.2.2.2 推薦：活動性、非嚴重性EGPA，有條件地推薦使用MTX、AZA或MMF和 GCs而不是單用GCs。

應聯合MTX、AZA或MMF而不是單用GCs治療，以最大限度地減少GCs毒性。而一項納入EGPA、MPA和結節(jié)性多動脈炎無不良預后因素的隨機試驗[46]發(fā)現，除單用GCs外，聯合AZA并未獲益。特別對哮喘患者，這項研究可能影響GCs聯合MTX、AZA或MMF的決策，并可能促使美泊利單抗的應用。GCs單藥治療可能適用于輕度哮喘、過敏癥狀、妊娠期或其他特殊情況。

4.2.2.3 推薦：活動性、非嚴重性EGPA，有條件地推薦使用MTX、AZA或MMF和 GCs而不是CTX或RTX和GCs。

MTX、AZA、MMF和RTX療效比較尚無定論，但上述藥物治療EGPA的臨床報告、經驗更多，因此臨床醫(yī)生更偏好MTX、AZA或MMF。如果這些藥物不能有效控制活動性、非重癥疾病，或存在非嚴重性血管炎(某些病例合并多發(fā)性單神經炎)且ANCA陽性，可考慮RTX?；顒有?、非嚴重疾病應避免使用CTX(毒性作用)。

4.2.3 維持緩解

4.2.3.1 推薦：CTX誘導緩解的嚴重性EGPA，有條件地推薦使用MTX、AZA或MMF而不是RTX維持緩解。

通常情況下，嚴重性EGPA誘導緩解后應維持緩解，以減少藥物毒性和疾病復發(fā)的風險，盡管也可能發(fā)生某一系統疾病[47-48]。AZA已廣泛用于EGPA維持緩解[46]，但缺乏MTX、AZA和MMF維持緩解EGPA的比較性證據，因此難以優(yōu)先推薦某種藥物。

推薦使用MTX、AZA或MMF維持緩解而不是RTX，因為RTX維持緩解EGPA經驗較少。如果RTX誘導緩解或其他選擇存在禁忌證，則可考慮RTX。

4.2.3.2 推薦：嚴重性EGPA進入緩解期，有條件地推薦MTX、AZA或MMF而不是美泊利單抗維持緩解。

EGPA維持緩解治療證據有限，但考慮到潛在的毒性，誘導緩解藥物(如CTX)不應無限期地繼續(xù)使用。因此，根據GPA/MPA臨床應用、專家意見和小規(guī)模研究結果，MTX、AZA或MMF可考慮用于EGPA維持緩解[49]。美泊利單抗主要用于難治性非嚴重性疾病，因此很難推斷可用于嚴重性疾病的維持緩解。

4.2.3.3 未分級聲明：EGPA GCs持續(xù)治療時間應以臨床情況、價值觀和偏好為指導。

GCs治療的持續(xù)時間尚無足夠證據確定，因此應根據患者的臨床情況決策。許多EGPA需要小劑量GCs治療，以維持控制哮喘和過敏癥狀。應以最小有效劑量維持，盡量減少GCs的毒性。

4.2.4 復發(fā)治療

4.2.4.1 推薦：EGPA既往CTX誘導緩解后復發(fā)伴嚴重性疾病表現，有條件地推薦RTX而不是CTX再誘導緩解。

EGPA復發(fā)治療傾向于RTX的原因：①避免再次使用CTX；②觀察性研究發(fā)現，RTX治療復發(fā)性或難治性EGPA有效[50]。CTX可用于復發(fā)性心臟受累，因為心臟受累是死亡的獨立預測因子，心臟受累也與ANCA陰性疾病相關(活動性、嚴重性疾病誘導緩解的未分級聲明已討論)。

4.2.4.2 推薦：EGPA既往RTX誘導緩解后復發(fā)伴嚴重性疾病表現，有條件地推薦RTX而不是切換為CTX再誘導緩解。

重新誘導緩解EGPA RTX優(yōu)于CTX，以盡量減少毒性，但應明確復發(fā)前緩解的持續(xù)時間。如果RTX誘導后迅速復發(fā)且嚴重，或伴心臟受累，應考慮CTX(見未分級聲明和推薦)。

4.2.4.3 推薦：EGPA MTX、AZA或MMF治療期間復發(fā)，表現為非嚴重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻竇疾病]，有條件地推薦聯合美泊利單抗而不是換用其他藥物。

EGPA伴活動性哮喘，應在增加全身免疫抑制治療前最大限度地吸入治療。盡管沒有直接對比數據，但一項隨機試驗[45]發(fā)現，美泊利單抗治療正在使用免疫抑制而復發(fā)的非嚴重性EGPA有效。美泊利單抗也對嗜酸性粒細胞性哮喘有效[51]?；谠撟C據，推薦美泊利單抗用于接受MTX、AZA或MMF治療的非嚴重性復發(fā)疾病，而不是切換至上述替代藥物。

4.2.4.4 推薦：EGPA僅小劑量GCs無其他治療后復發(fā)，表現為非嚴重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻竇疾病]，有條件地推薦聯合美泊利單抗而不是MTX、AZA或MMF。

與上述推薦討論類似，哮喘和(或)鼻竇疾病復發(fā)應優(yōu)先考慮使用吸入藥物。非嚴重性復發(fā)EGPA正在接受GCs單藥治療，鑒于隨機試驗證明該治療在這類人群中有效，開始使用美泊利單抗將優(yōu)于加用MTX、AZA或MMF[45]。

4.2.4.5 推薦：EGPA伴血清高水平IgE接受MTX、AZA或MMF時復發(fā)，表現為非嚴重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻竇疾病]，有條件地推薦聯合美泊利單抗而不是奧馬珠單抗。

奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療EGPA證據有限。隨機對照試驗證據表明，EGPA伴血清高水平IgE美泊利單抗也是首選[45]。

4.2.5 其他情況

4.2.5.1 推薦：新診斷EGPA正在接受白三烯抑制劑治療，有條件地推薦繼續(xù)使用白三烯抑制劑而不是停藥。

引入白三烯抑制劑后，學者們開始關注白三烯抑制劑與EGPA發(fā)生、發(fā)展的關系。隨后的回顧性研究并未得出白三烯抑制劑和EGPA存在因果關系[52]。因此，如果白三烯抑制劑治療哮喘或鼻竇疾病獲益，新診斷EGPA應該繼續(xù)使用白三烯抑制劑。

4.2.5.2 未分級聲明：EGPA存在活動性哮喘和(或)鼻竇疾病，并非白三烯抑制劑禁忌證。

白三烯抑制劑的適應證有哮喘和變應性鼻炎。白三烯抑制劑與EGPA無明確的因果關系，因此可用于治療哮喘和鼻竇疾病。但白三烯抑制劑是諸多選擇之一，并非這種情況下的唯一選擇。白三烯抑制劑不應治療哮喘和鼻竇疾病以外的其他癥狀。

4.2.5.3 推薦：有條件地推薦EGPA診斷時進行超聲心動圖檢查。

心臟受累是EGPA疾病相關死亡的主要原因[48]。超聲心動圖風險小，可鑒別心臟受累，從而能改變治療決策。不確定心臟是否受累可能對預后產生負面影響。因此，推薦所有新診斷的EGPA進行超聲心動圖檢查，即使無心臟癥狀。

4.2.5.4 推薦：有條件地推薦EGPA使用五因素評分指導治療。

五因素評分(FFS)首次發(fā)表于1996年[53]，基于342例結節(jié)性多動脈炎或EGPA(當時定義)患者的隊列研究。5個因素包括蛋白尿>1 g/d、腎功能不全伴血清肌酐>1.58 mg/dl、胃腸道受累、心肌病和中樞神經系統受累。FFS主要是預后預測工具，評分越高，預后越差[53]。FFS已用于指導治療[43]，但是否適用新治療策略尚不清楚。2011年專家組利用1108例GPA、MPA、EGPA或PAN患者重新審查修訂了FFS[54]。2011版FFS包括耳、鼻、喉參數和年齡>65歲。1996版FFS仍很常用，可能對鑒別嚴重疾病相關的器官特異性指標和指導治療有幫助。盡管本指南中嚴重性和非嚴重性EGPA定義不是基于FFS，但該工具對臨床醫(yī)生治療決策有用。FFS組成部分是嚴重性疾病的標志，需要更積極治療。

4.2.5.5 未分級聲明：EGPA累及鼻竇可考慮鼻部沖洗和局部治療(如抗生素、潤滑劑和GCs)。

過敏性鼻炎和鼻竇疾病是EGPA常見的臨床特征。雖然EGPA鼻腔沖洗和局部治療尚無確切證據，但部分患者可能獲益。因此，盡可能咨詢有AAV專業(yè)知識的耳鼻喉科醫(yī)生，以指導這些藥物的使用和選擇。即使癥狀有所改善或消退，這些干預仍可繼續(xù)發(fā)揮作用。

4.2.5.6 推薦：EGPA正在接受CTX或RTX治療，有條件地推薦處方藥物預防耶氏肺孢子蟲肺炎。

預防耶氏桿菌肺炎已在上述GPA/MPA推薦中進行了討論，GPA/MPA患者預防策略同樣適用于EGPA患者。

5 討 論

本指南制定了ACR/VF首個GPA、MPA和EGPA管理推薦。雖然推薦給出了疾病管理的一般指南，但患者的臨床狀況、偏好和價值觀也可能影響治療決策?？傮w來說，本指南反映了這些疾病管理的進展，包括生物制劑和積極治療策略的新作用，以最大限度地減少GCs毒性。GPA和MPA推薦比EGPA有更多的隨機試驗支持。GPA、MPA和EGPA均為有條件推薦，這表明某些情況下證據并非很有力或有其他合理的替代方案。任何單位均不應使用這些推薦來限制某些治療或要求其他治療前使用某些治療。

投票小組的醫(yī)生主要為風濕病學家，這些推薦為美國風濕病醫(yī)生制定。AAV是多系統疾病，患者經常接受其他專科醫(yī)生[如腎臟科醫(yī)生、肺病科醫(yī)生和(或)耳鼻喉科醫(yī)生]治療。雖然本指南給出的推薦基于現有數據，但部分醫(yī)生可能傾向于不同的管理策略。鼓勵風濕病醫(yī)生討論治療計劃，并根據需要與其他專科醫(yī)生協調處理。

最近有一項Avacopan治療GPA和MPA的臨床試驗結果發(fā)表[55]。但制定本指南未考慮Avacopan，因為指南考慮的最近文獻檢索策略基于FDA批準的適應證(治療方法)。FDA在該日期后批準的治療將考慮納入未來更新。

本指南強調了目前對AAV管理認識的不足。最重要的是缺乏生物標志物評估或其他傷害最小的無創(chuàng)性診斷檢查，可準確評估疾病活動并預測結果。此外，盡管隨機臨床試驗證據支持初始誘導和維持緩解治療推薦，但關鍵問題仍未解答，如最佳治療持續(xù)時間。

對AAV認識的不足表明AAV持續(xù)研究仍很必要。需要研究的領域包括：①生物標志物研究，以確定更特異、更可靠的疾病活動指標，可以指導治療決策；②闡明藥物最佳使用的臨床研究(如劑量、持續(xù)時間、有效聯合以及哪些人群應使用哪些藥物)；③確定具有最低毒性的新型、靶向和(或)小劑量GCs的臨床研究；④了解疾病進程和目前治療策略安全性的長期研究。希望這些領域能夠取得重大進展，以便未來的推薦能夠提供更有針對性的疾病管理辦法，以最大限度地減少治療毒性并預防器官損傷。