玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合復(fù)方樟柳堿與血府逐瘀湯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的療效

王 曉 張 磊

1 濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003； 2 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科 山東 濱州 256003

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常見的致盲性視網(wǎng)膜血管疾病，發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[1]。20世紀(jì) 80 年代，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)被證明對(duì)RVO治療有效，在隨后的10年中，眼內(nèi)注射曲安奈德、傲迪適等糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)RVO被證明是有效的。隨后抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)類藥物[2-3]被廣泛應(yīng)用于RVO的治療。2020年視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療指南再次強(qiáng)調(diào)抗 VEGF藥物在RVO 的治療中發(fā)揮重要作用[4-5]。然而以上治療方法仍存在諸多問題，有研究指出針對(duì)視網(wǎng)膜靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫而采用玻璃體腔注藥術(shù)、以及針對(duì)玻璃體積血而采用的玻切手術(shù)等治療，雖然起效快、療效明顯，但存在損傷黃斑，術(shù)后高眼壓、眼內(nèi)炎、眼內(nèi)出血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥、而且往往需要重復(fù)注射，患者心理壓力及經(jīng)濟(jì)壓力較大[6]。因此眾多研究者都在尋找更加理想的治療方法。

祖國醫(yī)學(xué)將RVO歸屬于“視瞻昏渺”“暴盲”范疇。發(fā)病機(jī)理在于肝郁氣滯導(dǎo)致的眼絡(luò)瘀阻，致眼內(nèi)氣血不得回流，血木循經(jīng)，溢于脈外?！督饏T要略》還闡明瘀血阻絡(luò)、津液不行是導(dǎo)致水腫的主因，因此治法治則以活血、行氣、化瘀、利水為主[7]。本研究對(duì)近年我院收治的90例(90眼)瘀血阻絡(luò)、氣滯血瘀型視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫(RVO-ME)患者除了應(yīng)用康柏西普眼用注射液外，加用復(fù)方樟柳堿注射液與血府逐瘀湯治療，評(píng)估療效，為臨床合理治療RVO-ME提供倫理依據(jù)，現(xiàn)將研究總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究納入90例(90眼)氣滯血瘀型視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫(RVO-ME)患者，均來自我院門診2019 年 1 月至2020 年 6 月診治的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表方法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組為45例(45眼)，其中男23例(23眼)，女22例(22眼)，平均年齡為(53.25±4.22)歲，平均病程為(2.62±0.51)d。試驗(yàn)組為45例(45眼)，其中男21例(21眼)，女24例(24眼)，平均年齡為(51.36 ±3.51)歲，平均病程為(2.39±0.36)d。兩組患者病程、發(fā)病眼數(shù)、性別比例等的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]

1.2.1 RVO的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《眼科學(xué)》(八年制第3版)診斷要點(diǎn)：①臨床表現(xiàn)為無痛性視力驟降，可伴眼前黑影，視物遮擋，嚴(yán)重者視力可低至眼前指數(shù)或手動(dòng)；②眼部檢查可見早期視乳頭高度水腫充血，邊界模糊，動(dòng)脈細(xì)，靜脈高度擴(kuò)張迂曲如臘腸，視網(wǎng)膜水腫，大量片狀出血沿靜脈分布，可遍布整個(gè)眼底，常有棉絮狀斑；③熒光血管造影(FFA)，視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間延長，靜脈充盈延遲，視盤有大量熒光素滲漏，黃斑有彌漫滲漏，靜脈管壁有熒光素染色，可見微血管瘤及新生血管。

1.2.2 黃斑水腫的診斷 FFA檢查黃斑區(qū)熒光素彌漫性滲漏，眼底照相及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)均可見黃斑區(qū)囊樣水腫或者彌漫性水腫，黃斑中心凹厚度(CMT)>250 μm。

1.2.3 RVO的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第十版《中醫(yī)眼科學(xué)》瞳神疾病“暴盲”分類“眼絡(luò)阻塞”“目系猝病”中“氣血瘀阻型”證候：本病眼外見證較少，發(fā)病前眼無不適，突然視力急速下降，眼底表現(xiàn)切合本病特點(diǎn)，其人情志不舒，肝失條達(dá)，頭暈頭痛，胸脅脹痛，納食差，苔白脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡滿18 周歲，小于75 周歲；②符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③單眼發(fā)病；④自發(fā)病以來未曾接受過任何治療；⑤自愿加入且愿意配合研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期、哺乳期;②眼球各部分有活動(dòng)性感染病灶；③合并其他嚴(yán)重眼底疾?。虎軐?duì)本研究所用藥物(熒光素鈉造影劑、復(fù)方樟柳堿注射液、血府逐瘀湯，康柏西普眼用注射液)組成成分過敏；⑤眼前段嚴(yán)重病變導(dǎo)致眼底檢查及OCT 檢查模糊不清；⑥患有全身其他臟器嚴(yán)重疾病以及精神病。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)所用藥物產(chǎn)生過敏等不良反應(yīng)者；②不能按醫(yī)生醫(yī)囑服藥、不能按時(shí)復(fù)查、隨訪失敗以及診療資料不完整的患者；③治療過程中要求退出研究者；④注射1次或者2次康柏西普黃斑中心凹厚度已下降至正常者。

1.6 治療方法 選取符合研究條件的患者90例(90眼)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組45例(45眼)單純給予玻璃體腔注射成都康弘科技有限公司生產(chǎn)的康柏西普眼用注射液(2 mg ：0.2 mL/支)0.05 mL(0.5mg)，每月注射1次，連續(xù)注射3個(gè)月。試驗(yàn)組45例(45眼)在對(duì)照組治療方案前提下，加用“血府逐瘀湯”(《醫(yī)林改錯(cuò)》卷上)口服(中藥飲片，院內(nèi)代煎，早、晚服用，6個(gè)療程，每個(gè)療程 15 天)，同時(shí)給予北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復(fù)方樟柳堿注射液(規(guī)格2 mL：普魯卡因20 mg，氫溴酸樟柳堿0.2 mg)于患側(cè)顳淺動(dòng)脈旁行皮下注射，2 mL/次，1次/d，14 d/療程，每位患者常規(guī)注射兩個(gè)療程，根據(jù)需要可行2～4療程治療。每月觀察兩組患者的黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)以及最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，連續(xù)觀察3個(gè)月。同時(shí)根據(jù)治療 3 個(gè)月后復(fù)查眼底血管熒光素造影檢查以及眼底照相提示的情況評(píng)價(jià)比較兩組療效。所有檢查均由同一人操作。

1.7 檢查方法

1.7.1 最佳矯正視力檢查方法 首先檢查患者的裸眼視力，再進(jìn)行電腦驗(yàn)光，再根據(jù)電腦眼光結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確的主覺驗(yàn)光，獲得準(zhǔn)確的最佳矯正視力(BCVA)，為進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將最佳矯正視力按照公式log MAR=l g(1/VA)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化 Log MAR 值(VA 代表國際標(biāo)準(zhǔn)視力即小數(shù)視力)。

1.7.2 眼壓檢查 采用非接觸式眼壓計(jì)(拓普康CT-80)連續(xù)3次測量眼壓，測量點(diǎn)盡量選取角膜中央，取3次測量的平均值。

1.7.3 眼底照相 眼底照相機(jī)(TRC-NW8F)檢查前充分散瞳，調(diào)整焦點(diǎn)、亮度等因素到最佳，囑患者眼球跟隨指示燈轉(zhuǎn)動(dòng)，依次拍攝視網(wǎng)膜9個(gè)方位的照片。

1.7.4 光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度檢查采用德國海德堡 Spectralis OCT進(jìn)行，每次檢查取水平掃描及垂直掃描 2 次 CMT 的平均值。從第一次復(fù)診檢查時(shí)采用follow-up 模式，以獲得在黃斑中心凹同一基線的測量數(shù)據(jù)。

1.7.5 眼底血管造影檢查(FFA) 給予復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳后采用拓普康眼底熒光血管造影機(jī)TRC-NW8F進(jìn)行檢查。用0.9%氯化鈉注射液4.5 mL稀釋熒光素鈉注射液0.5 mL，首選肘靜脈注射，肘靜脈注射困難者可行手背靜脈注射，將5 mL造影劑快速推注，3～5 s內(nèi)推注完畢，注射開始同時(shí)記錄時(shí)間，注射完畢立即開始拍照，記錄各個(gè)顯影分期。

1.7.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完成3個(gè)月治療、觀察后，將復(fù)查的各項(xiàng)檢查結(jié)果，與治療前作比較：顯效，BCVA提高 4 行及以上，眼底照相檢查顯示視網(wǎng)膜出血吸收 3/4 以上，光學(xué)相干斷層掃描(OCT) 提示CMT小于250 μm，眼底血管造影檢查(FFA)顯示各個(gè)顯影期血管壁無滲漏；有效，BCVA提高 2～3 行，眼底照相檢查顯示出血吸收1/4～3/4 以上，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)提示CMT數(shù)值較治療前減小但大于250 μm，F(xiàn)FA 顯示熒光素滲漏較治療前減少；無效，BCVA無改善或者下降，出血灶未見吸收或者較治療前增多，CMT數(shù)值基本不變或者較治療前增加，F(xiàn)FA提示熒光素滲漏較治療前無改善或者增加。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)視力表光感、手動(dòng)/30 cm、0.02、0.04、0.06、0.08分別為1行。

2 結(jié)果

2.1 兩組 BCVA(Log MAR)值的比較 治療1個(gè)月后，兩組的最佳矯正視力都有所提高，但對(duì)照組和試驗(yàn)組的Log MAR 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)過2個(gè)月治療后，兩組的最佳矯正視力逐漸提高，P<0.01；治療3個(gè)月后，對(duì)照組Log MAR 值下降至 (0.47±0.22)，試驗(yàn)組較對(duì)照組顯著下降(0.25±0.18)(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后各時(shí)期的最佳矯正視力的比較

2.2 兩組CMT的比較 經(jīng)1個(gè)月治療后，兩組黃斑中心凹厚度(CMT)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2個(gè)月后試驗(yàn)組CMT值較對(duì)照組顯著下降，P<0.05；治療3個(gè)月后試驗(yàn)組 CMT值回落至最低，P<0.05。見表2。

表2 黃斑中心凹厚度(CMT)的比較

2.3 兩組療效的比較 對(duì)照組的總有效率為86.67%(39/45)，而試驗(yàn)組的總有效率為100%(45/45)。兩組總有效率比較，P<0.05。見表3。

表3 治療3 個(gè)月后臨床療效比較

3 討論

RVO的發(fā)病率在眼底致盲性眼病中占第二位，且常累及黃斑區(qū)，引起黃斑囊樣或者彌漫性水腫等病理變化，進(jìn)而使得視功能受損。西醫(yī)的治療方法中應(yīng)用抗栓藥物如尿激酶等，其改善視功能效果不理想且易造成局部或全身出血，臨床現(xiàn)已大多棄用。目前被廣泛使用的是抗血管內(nèi)皮生長因子藥物(康柏西普、雷珠單抗、阿柏西普、阿瓦斯丁等)，雖然起效快，改善視功能效果顯著，但有價(jià)格昂貴、需多次注射、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高等缺點(diǎn)[9]。眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療短期內(nèi)可提高視力，但有感染的風(fēng)險(xiǎn)[10]。手術(shù)治療，如視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，易誤傷黃斑中心凹、易形成視網(wǎng)膜前膜或視網(wǎng)膜脫離等[11]。因此，針對(duì)視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫臨床目前缺乏高效安全的治療方法。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志不舒、肝失條達(dá)而致氣血瘀阻，氣血逆亂，上擾目竅，致目中脈絡(luò)阻塞，眼內(nèi)氣血不得回流，瘀郁眼底，泛溢脈絡(luò)，故視網(wǎng)膜大量出血，淤血阻絡(luò)，津液不行，致黃斑區(qū)水腫，而水腫又會(huì)阻礙目絡(luò)輸布精氣，加重視物障礙[12]。因此，臨床上中醫(yī)治則為活血化瘀、利水消腫[13]。復(fù)方樟柳堿注射液(compound anisodine，CA)自研制以來，研究發(fā)現(xiàn)可以加速眼缺血區(qū)血管活性物質(zhì)的恢復(fù)，緩解血管痙攣，改善脈絡(luò)膜血管的功能，增加血流量，改善缺血區(qū)血流供應(yīng)，促進(jìn)缺血組織迅速恢復(fù)，臨床廣泛應(yīng)用于缺血性視神經(jīng)病變以及視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變的治療[14]。“血府逐瘀湯”具有活血化瘀之功，主治瘀血內(nèi)阻、氣滯血瘀諸癥，因此治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞效果顯著[15-16]。前期有研究證實(shí)血府逐瘀湯聯(lián)合復(fù)方樟柳堿明顯改善了糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視力、視網(wǎng)膜出血滲出及黃斑水腫情況[17]。本次研究顯示，經(jīng)過3個(gè)月的治療，對(duì)照組和試驗(yàn)組的視力均明顯提高，黃斑水腫程度明顯減輕，CMT值均達(dá)到最佳，且玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普療效值得肯定，但配合中藥及復(fù)方樟柳堿治療效果更加顯著。三者共同作用能更好地改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫患者的視力，促進(jìn)黃斑水腫消退以及視網(wǎng)膜出血的吸收，減輕視網(wǎng)膜血管壁滲漏。雖然短期內(nèi)起效較慢，但有理由認(rèn)為隨著治療期的延長，療效逐漸明顯。

近年來很多學(xué)者[18-19]運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，將抗VEGF藥物眼內(nèi)注射、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)聯(lián)合中藥治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫，療效顯著。還有研究[20-21]利用桃紅四物湯配伍健脾利水方藥聯(lián)合抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫，能夠更好地改善視力，減少抗VEGF藥物注射次數(shù)，既減少了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，又節(jié)約了費(fèi)用，尤其給經(jīng)濟(jì)困難的患者提供了選擇，適合我國國情，值得推廣應(yīng)用。

綜上所述，復(fù)方樟柳堿注射液與血府逐瘀湯聯(lián)合康柏西普眼內(nèi)注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫療效顯著，優(yōu)勢(shì)明顯，特別是當(dāng)RVO并發(fā)黃斑水腫時(shí)，中醫(yī)藥的活血化瘀、祛水消腫作用可以較好地改善黃斑水腫，復(fù)方樟柳堿又能減輕血管痙攣、改善供血，利于瘀血吸收。聯(lián)合用藥大大改善RVO患者的愈后效果，獲得更好的視覺質(zhì)量，提高患者滿意度。而且隨著中醫(yī)藥的發(fā)展越來越被重視，中西醫(yī)結(jié)合是近年來的研究熱點(diǎn)，祖國醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的結(jié)合相輔相成、互相促進(jìn)、共同發(fā)展。