脛骨骨不連研究進(jìn)展

萬(wàn)家明 巨積輝 侯瑞興

由于小腿部位生理結(jié)構(gòu)的特殊性，脛骨相較于其他長(zhǎng)骨更易發(fā)生開(kāi)放性骨折和骨不連[1]。脛骨骨折手術(shù)后骨不連發(fā)生率為5%～12%[2]，此類(lèi)患者中大部分無(wú)法恢復(fù)到受傷前的活動(dòng)狀態(tài)，血栓、墜積性肺炎等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，對(duì)于患者及社會(huì)都是巨大的負(fù)擔(dān)[3]。

學(xué)者們對(duì)于骨不連的認(rèn)知在不斷更新。隨著材料學(xué)、生理病理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，骨不連的發(fā)病機(jī)制逐漸清晰，疾病所涉及的學(xué)科也越來(lái)越多，治療手段呈現(xiàn)多樣化、微創(chuàng)化、精細(xì)化的趨勢(shì)[4]。然而，對(duì)于骨不連的定義、治療方式等尚未取得統(tǒng)一意見(jiàn)。本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)脛骨骨不連的定義、危險(xiǎn)因素、手術(shù)治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 定義

目前國(guó)際公認(rèn)的骨不連定義仍為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局1998年發(fā)布的定義，即受傷后至少9個(gè)月影像學(xué)檢查未見(jiàn)任何的骨折愈合進(jìn)展，且在最后3個(gè)月未見(jiàn)骨痂變化[5]。然而，2020年丹麥創(chuàng)傷骨科學(xué)會(huì)發(fā)表了1篇綜述，其中對(duì)骨不連的定義是“不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步干預(yù)即無(wú)法愈合的骨折”[6]。這是一個(gè)實(shí)用性定義，它體現(xiàn)出骨不連的診斷在很大程度上取決于骨科醫(yī)生的評(píng)估，考慮到了骨不連臨床表現(xiàn)的多樣性?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在不久的將來(lái)此概念會(huì)被更多骨科醫(yī)生所認(rèn)同。

2 危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，越來(lái)越多的脛骨骨不連相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)。在非創(chuàng)傷性因素中，糖尿病、吸煙、肥胖與脛骨骨不連的相關(guān)性受到很大重視。

2.1 糖尿病

糖尿病對(duì)全身各系統(tǒng)都有影響，骨骼也不例外。Murray等[7]報(bào)道，一項(xiàng)涉及超過(guò)700萬(wàn)參與者的meta分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較普通人群髖部骨折發(fā)生率有所增加，糖尿病可能導(dǎo)致骨代謝異常合并微血管病變，最終使糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且糖尿病患者骨折后的骨愈合過(guò)程也受到影響。Jiao等[8]研究認(rèn)為，1型和2型糖尿病均會(huì)導(dǎo)致高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物增加、活性氧生成和炎癥反應(yīng)，最終使體內(nèi)破骨細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞減少。一些研究顯示糖尿病與非糖尿病患者的骨不連發(fā)生率存在明顯差異[9-13]，但也有研究顯示兩者無(wú)明顯差異[14]。

2.2 吸煙

Giannoudis等[15]率先描述了骨折愈合的“鉆石模型”，即成骨細(xì)胞、導(dǎo)骨支架、機(jī)械穩(wěn)定性和充足的生長(zhǎng)因子。倘艷峰等[16]研究認(rèn)為，吸煙雖然不太可能影響骨折愈合的機(jī)械穩(wěn)定性，但對(duì)其他3方面可能產(chǎn)生影響，他們引述了17項(xiàng)骨科研究，其中13項(xiàng)得出結(jié)論，表明吸煙對(duì)骨折愈合存在負(fù)面影響，包括骨延遲愈合、不愈合和并發(fā)癥增多。

近年來(lái)，電子煙較傳統(tǒng)卷煙在年輕人中傳播更快。2018年英國(guó)公共衛(wèi)生部的指導(dǎo)意見(jiàn)提到，電子煙危害性比卷煙小95%，這使公眾覺(jué)得電子煙對(duì)身體是無(wú)害的[17]。但Reumann等[18]開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，電子煙燃燒產(chǎn)生的煙霧對(duì)骨骼結(jié)構(gòu)也有重大影響。無(wú)論卷煙還是電子煙，尼古丁都是其中包含的主要成分。Lee等[19]開(kāi)展的動(dòng)物研究顯示，尼古丁對(duì)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞具有雙相效應(yīng)，即低濃度時(shí)具有刺激作用，高濃度時(shí)具有抑制作用。他們也提到，除了尼古丁，煙霧中還包含超過(guò)120種有毒物質(zhì)，這些物質(zhì)不僅對(duì)骨骼有負(fù)面影響，同時(shí)也增加了骨折患者術(shù)后軟組織感染及不愈合的風(fēng)險(xiǎn)[19]。這個(gè)結(jié)論在Mahajan等[20]的研究中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 肥胖

目前的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量是骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的主要影響因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，肥胖增加了骨折不愈合、傷口感染等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。肥胖對(duì)骨折愈合的不利影響：①脂肪會(huì)影響成骨細(xì)胞的分化和功能，同時(shí)增加破骨細(xì)胞的活動(dòng)并影響礦化；②肥胖與心血管疾病、糖尿病的發(fā)生有高度相關(guān)性，而這兩種疾病均為骨折延遲愈合、不愈合發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素；③肥胖者骨折手術(shù)后發(fā)生軟組織并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高于非肥胖者，肥胖對(duì)骨折愈合產(chǎn)生不利影響[22]。Hooker等[23]研究認(rèn)為，盡管肥胖導(dǎo)致骨不連風(fēng)險(xiǎn)增加缺乏有效臨床證據(jù)，且肥胖者更不容易罹患骨折，但肥胖與骨質(zhì)疏松性骨折常同時(shí)發(fā)生于老年人，肥胖導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)被其他不利因素掩蓋。

3 手術(shù)治療

3.1 感染性骨不連

脛骨感染性骨不連的治療對(duì)于骨科醫(yī)生仍然是巨大挑戰(zhàn)，在治療方式上也存在爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)壞死骨和感染的軟組織應(yīng)該徹底清創(chuàng)并進(jìn)行穩(wěn)定固定[24]。然而Hosny等[25]對(duì)兒童脛骨感染性骨不連治療的回顧性研究得出不同結(jié)論，認(rèn)為徹底清創(chuàng)對(duì)于兒童脛骨感染性骨不連的治療沒(méi)有必要。Kinik等[26]也持同樣觀點(diǎn)，他們認(rèn)為徹底清創(chuàng)需要切除的骨組織過(guò)多，對(duì)于軟組織損傷嚴(yán)重的肢體可能導(dǎo)致災(zāi)難性后果，應(yīng)認(rèn)同Ilizarov的觀點(diǎn)，即“感染在再生過(guò)程中會(huì)被燃燒殆盡”。

Ilizarov支架仍是許多外科醫(yī)生治療感染性骨不連的首選方式。Bhowmick等[27]對(duì)接受Ilizarov固定器治療的8例脛骨近端慢性感染性骨不連患者進(jìn)行評(píng)估，其中7例患者最終實(shí)現(xiàn)了完全愈合。Xie等[28]對(duì)接受Ilizarov固定器治療的140例脛骨感染性骨不連患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示該方法的治療優(yōu)良率達(dá)78%。值得注意的是，自體骨移植在治療中的應(yīng)用有待商榷。Pace等[29]的研究表明，徹底清創(chuàng)后行自體骨移植可顯著加速骨愈合。然而，未經(jīng)徹底清創(chuàng)的肢體行骨移植是否會(huì)導(dǎo)致或加重原有感染尚缺少相關(guān)研究。既往的研究顯示，細(xì)菌可在移植物上產(chǎn)生生物膜，對(duì)抗生素治療產(chǎn)生抵抗力，為此我們暫不建議對(duì)未徹底清創(chuàng)的感染性骨不連患者行自體骨移植。

抗生素髓內(nèi)釘?shù)膽?yīng)用為骨科醫(yī)生處理釘?shù)栏腥?、?chuàng)面開(kāi)放等問(wèn)題提供了新思路。Lillo等[30]提出抗生素髓內(nèi)釘應(yīng)用的適應(yīng)證：①創(chuàng)傷評(píng)分較高的多發(fā)傷患者的骨科創(chuàng)傷；②固定骨質(zhì)，預(yù)防骨髓炎；③初次髓內(nèi)釘固定后感染的骨髓炎。脛骨感染性骨不連的傳統(tǒng)治療方法分為控制感染和治療骨不連2個(gè)階段，而抗生素髓內(nèi)釘可在同一階段達(dá)到治療感染和維持骨折穩(wěn)定性的效果。Bhatia等[31]對(duì)20例脛骨感染性骨不連患者行抗生素髓內(nèi)釘置入治療，結(jié)果感染控制率達(dá)95%，骨折愈合率達(dá)90%。與外固定支架相比，抗生素髓內(nèi)釘治療骨不連可使患者疼痛更輕微，活動(dòng)更便利，因而具有更好的依從性。

3.2 無(wú)菌性骨不連伴骨缺損

脛骨無(wú)菌性骨不連伴骨缺損常發(fā)生于開(kāi)放性外傷清創(chuàng)、腫瘤切除、創(chuàng)傷性骨丟失等情況下，它的治療目標(biāo)是重建缺損部位，恢復(fù)肢體長(zhǎng)度和功能。對(duì)于缺損范圍較大的骨不連（缺損≥5 cm），Ilizarov骨牽張延長(zhǎng)技術(shù)通常被優(yōu)先考慮，然而由于該技術(shù)針道感染、關(guān)節(jié)僵硬等并發(fā)癥較多，患者接受度不高[32]，為此需考慮其他治療方法。

誘導(dǎo)膜技術(shù)在全球的應(yīng)用呈爆發(fā)式增長(zhǎng)[33]。誘導(dǎo)膜技術(shù)一般分為2階段：首先，在骨間隙中填充聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）并牢固固定骨質(zhì)；然后，于誘導(dǎo)膜形成后再次手術(shù)，打開(kāi)誘導(dǎo)膜取出間隔物，用自體顆粒骨移植物填充并封閉膜腔。該技術(shù)產(chǎn)生的誘導(dǎo)膜較骨膜厚，且誘導(dǎo)膜中活細(xì)胞數(shù)約為正常骨膜的11倍[34]。Azi等[35]對(duì)接受誘導(dǎo)膜技術(shù)治療的34例骨缺損患者進(jìn)行回顧性研究，其中31例患者愈合，平均愈合時(shí)間為8.5個(gè)月。值得注意的是，誘導(dǎo)膜技術(shù)在傳統(tǒng)重建技術(shù)（骨移植、牽張成骨等）失敗后行再治療時(shí)有顯著效果[36]。 此外，該技術(shù)的手術(shù)難度不高，較易被年輕骨科醫(yī)生接受。

相較于其他缺損性骨不連的治療技術(shù)，骨移植的應(yīng)用歷史更悠久。髂骨和肋骨是常用移植物，通常用于治療小段骨缺損，而腓骨是治療大段骨缺損最好的移植物。隨著手術(shù)技術(shù)革新，骨移植的適用修補(bǔ)長(zhǎng)度也不斷增加。Barsales等[37]報(bào)道了1例脛骨巨大骨內(nèi)血管瘤切除后使用同側(cè)腓骨移植的病例，骨缺損修補(bǔ)長(zhǎng)度為24 cm。骨移植與其他方式結(jié)合治療骨不連已成為近年研究的熱點(diǎn)。 El-Alfy等[38]應(yīng)用帶血管蒂腓骨移植聯(lián)合誘導(dǎo)膜技術(shù)治療15例創(chuàng)傷后骨缺損性骨不連患者，所有患者均獲得良好愈合。通過(guò)材料學(xué)研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了新的自體移植骨替代物。納米材料和引導(dǎo)骨再生的材料已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得良好的愈合效果，有望應(yīng)用于各類(lèi)型的骨不連治療。

圓柱鈦網(wǎng)植骨技術(shù)（Cylindrical mesh）的應(yīng)用時(shí)間較短，該方法可通過(guò)一期手術(shù)完成對(duì)脛骨的穩(wěn)定固定，其基本操作方法是將填充同種異體骨的圓柱形金屬網(wǎng)置入骨缺損處并固定。該技術(shù)因操作的便利性而受到學(xué)者們的重視，Attias等[39]應(yīng)用該技術(shù)治愈3例平均缺損達(dá)12.2 cm的脛骨缺損患者。因手術(shù)要求閉合性環(huán)境，該技術(shù)對(duì)軟組織條件要求較高?？紤]到金屬異物可能對(duì)骨折愈合產(chǎn)生負(fù)面影響，Perumal等[40]設(shè)計(jì)了可降解的納米涂層鎂結(jié)構(gòu)性網(wǎng)籠，在確保骨折愈合時(shí)間充足的同時(shí)，可降解材料不會(huì)成為不利因素。

4 結(jié)語(yǔ)

迄今，脛骨骨不連的治療在骨科領(lǐng)域仍是巨大挑戰(zhàn)。脛骨骨不連的診斷依然存在許多爭(zhēng)議[41]，學(xué)者們將更多的骨不連風(fēng)險(xiǎn)因素納入研究，這意味著骨科醫(yī)生需要掌握更多其他學(xué)科的知識(shí)，對(duì)患者情況有個(gè)體化認(rèn)知。軟組織治療是脛骨骨不連治療中的重要組成部分，一期覆蓋創(chuàng)面以阻止感染發(fā)生已成為多數(shù)學(xué)者的共識(shí)。而對(duì)于軟組織損傷嚴(yán)重、骨缺損范圍較大的患者，聯(lián)合療法的應(yīng)用可獲得更高的成功率。隨著血管化概念的傳播，以及3D打印技術(shù)和骨組織工程技術(shù)的發(fā)展，脛骨骨不連的治療將會(huì)迎來(lái)革命性發(fā)展。