蟾酥研究進(jìn)展

孫 雪，李穎輝，張博宇，夏 灃，李驥洲，吳岳達(dá)

(牡丹江醫(yī)學(xué)院 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；2.繼續(xù)教育學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

蟾酥，自蟾蜍的耳后腺以及皮膚腺體的無水或水分較少的分泌物中提取，多數(shù)情況下，采用蟾蜍科動物黑框蟾蜍或中華大蟾蜍進(jìn)行提取操作。于夏天及秋天獲取蟾蜍進(jìn)行清洗并將水分晾干，刺激蟾蜍的頭部并取分泌的白色漿液進(jìn)行烘干[1]，通過此流程制成蟾酥?？梢詥为?dú)使用也可與其他中藥配伍成方劑使用。蟾酥有多種化學(xué)成分，藥理作用廣泛，現(xiàn)將近年蟾酥研究的主要內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。

1 蟾酥的藥理作用

現(xiàn)有研究表明，蟾酥對治療腫瘤、抗感染、緩解抑郁、白血病等疾病有顯著療效，還有消炎鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、止痛等作用。以往的研究表明蟾酥有強(qiáng)心作用，但近兩年相關(guān)研究較少，還存在很多空白。

1.1 抗腫瘤作用

1.1.1 肝癌 肝癌是出現(xiàn)于肝部的惡性腫瘤，致死率非常高且多見。肝癌早期有診斷困難、誘發(fā)因素多、常規(guī)化療藥物副作用大等缺點(diǎn)。蟾毒靈、華蟾酥毒基與酯蟾毒配基能抑制肝癌細(xì)胞HepG2和人肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖、并誘導(dǎo)其凋亡。發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制是線粒體膜電位降低、能量代謝抑制、ROS積累、生物膜系統(tǒng)破壞。凋亡機(jī)制可能與其相似，但并未得到證實[2-3]。1β-羥基沙蟾毒精(1β-OH-arenobufagin)可以抑制Hep3B、HepG2、HuH7、SK-HEP-1細(xì)胞的增殖，其機(jī)制為1β-羥基沙蟾毒精可以時間依賴性抑制mTOR信號通路的表達(dá)水平[4]。

1.1.2 人骨肉瘤 骨肉瘤是易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原發(fā)性惡性腫瘤之一，高發(fā)于青少年群體。蟾酥的單體化合物華蟾酥毒基可以抑制骨肉瘤細(xì)胞侵襲和遷移，但當(dāng)細(xì)胞PLOD2過表達(dá)后，效果減弱。其機(jī)制為：華蟾酥毒基可通過下調(diào)PLOD2蛋白，進(jìn)而阻斷FAK-JAK/STAT3通路抑制HOS細(xì)胞的遷移和侵襲。華蟾酥毒基與順鉑聯(lián)合使用時，U20S細(xì)胞的增殖和凋亡會受到更強(qiáng)的抑制，較二者單用時抑制效果強(qiáng)[5-6]。

1.1.3 胃癌 蟾酥注射液可以用于治療晚期胃癌，對腫瘤細(xì)胞株有治療效果的成分是單體化合物，但蟾酥的單體化合物不能單獨(dú)在臨床上使用。阿帕替尼是臨床上治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥品。二者可以協(xié)同治療晚期胃癌，蟾酥注射液可以降低阿帕替尼的毒副作用，使阿帕替尼可以最大程度發(fā)揮抗腫瘤的功效[7]。

1.1.4 鼻咽癌 鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔的高發(fā)惡性腫瘤。有研究表明蟾酥單體華蟾酥毒基可以顯著抑制鼻咽癌HK-1細(xì)胞增殖。可以調(diào)控蛋白CDK2和cyclinE的表達(dá)水平，令細(xì)胞增殖停滯于S期。華蟾酥毒基可以調(diào)控Bcl-2、Bax的蛋白水平，使細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞色素C、Apaf-1、cleaved PARP1,cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白水平升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。還發(fā)現(xiàn)可以顯著增加ROS水平，降低HK-1細(xì)胞的線粒體膜電位，從而抑制細(xì)胞增殖[8]。

1.1.5 卵巢癌 卵巢癌是一種常見的惡性腫瘤，前期癥狀不明顯，篩查手段有限，因此前期難以診斷，晚期確診的患者占60%～70%，但晚期醫(yī)治效果不佳，不能肅清病灶，病死率高。蟾酥注射液+TC化療方案(紫杉醇+卡鉑)對卵巢癌的療效更加顯著，可使患者血糖類抗原125下降，減輕免疫功能的損傷，縮減不良反應(yīng)[9-10]。

1.1.6 乳腺癌 女性癌癥患病率中高居第一的疾病為乳腺癌，其病因不清。周波[11]的實驗結(jié)果表明，遠(yuǎn)華蟾毒精對合成MMP-2及MMP-9發(fā)揮抑制作用，阻止癌細(xì)胞的增殖和遷移。

1.1.7 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌是一種常見的原發(fā)于結(jié)腸黏膜上皮的惡性腫瘤，病因相對復(fù)雜，早期無癥狀，隨著疾病的進(jìn)展會有相對特異性的癥狀。華蟾素注射液可通過阻斷Wnt/β-catenin信號通路抑制結(jié)腸癌上皮間葉轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖；顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、生長和轉(zhuǎn)移[12]。

1.1.8 白血病 慢性粒細(xì)胞白血病是人體粒細(xì)胞分化障礙且異常增生導(dǎo)致的血液惡性腫瘤。蟾酥單體之一蟾毒他靈能夠誘導(dǎo)K562細(xì)胞衰老樣表型以及抑制人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的增殖，其抑制增殖作用與蟾毒他靈的濃度和時間呈正相關(guān)，誘導(dǎo)衰老樣表型機(jī)制與B-myb表達(dá)水平和激活p53/p21、p16/pRb信號通路等有關(guān)[13]。

1.2 對血管雙向調(diào)控作用蟾酥的內(nèi)源性化合物是發(fā)揮血管收縮作用的主要成分，其腎上腺素可作用于血管平滑肌上的α1受體從而開放受體操縱性鈣通道，同時可以激活肌漿網(wǎng)上三磷酸肌醇受體，讓肌漿網(wǎng)上Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而升高胞質(zhì)中Ca2+含量，導(dǎo)致血管收縮；5-羥色胺進(jìn)入血液后通過使血管平滑肌細(xì)胞增殖收縮來發(fā)揮調(diào)控血管收縮的效果[14]。

1.3 阿爾茨海默癥阿爾茨海默癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病，引起認(rèn)知、記憶和行為的改變，伴隨抑郁、焦慮和神經(jīng)病。蟾酥內(nèi)的生物胺具有抗炎效果,生物胺包括血清素、組胺、多巴胺等。國外有研究者從綠蟾蜍的腺體分泌物中提取蟾酥，將其應(yīng)用于建造的阿爾茨海默癥誘導(dǎo)大鼠焦慮、抑郁癥狀模型，刺激血清素表達(dá)增多，發(fā)揮其抗大鼠抑郁癥狀的作用[15]。

2 蟾酥的心臟毒性

隨著蟾酥藥物制劑的開發(fā)與臨床應(yīng)用，相關(guān)研究者發(fā)現(xiàn)蟾酥中的一些單體成分可引起多種心臟不良反應(yīng)。華蟾素注射液中的蟾毒靈可對hiPSC-CMs細(xì)胞的動作電位、搏動頻率和幅度產(chǎn)生影響，并以濃度依賴性方式阻斷INAV1.5，增加hiPSC-CMs細(xì)胞中的晚鈉電流和NCX電流[16]。

3 總結(jié)

蟾酥是我國傳統(tǒng)的珍貴國藥，具有多種化學(xué)成分和廣泛的藥理作用，目前蟾酥廣泛應(yīng)用于抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、消炎、抗感染。其中蟾酥藥物制劑華蟾酥注射液的藥用效果及藥用價值極高。蟾酥對心臟存在較強(qiáng)的毒性作用，以往的文獻(xiàn)中提到蟾酥有強(qiáng)心作用，但檢索近兩年蟾酥相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)近年該領(lǐng)域存在很多空白。因此，如何突破蟾酥的心臟毒性，使其強(qiáng)心作用安全的應(yīng)用于人體，值得深入探討。