抑郁障礙患者使用丙戊酸鈉致Steven-Johnson綜合征1例

李如藍，夏 仲

(1.皖南醫(yī)學院研究生院；2.蕪湖市第四人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學科，安徽 蕪湖 241002)

Stevens-Johnson( Stevens-Johnson syndrome,SJS)綜合征是一種由藥物引起的嚴重的表皮及黏膜的不良反應，據(jù)一項美國的研究報道成人SJS的發(fā)病率為3.96～5.3/百萬，兒科相對更高，6周死亡率在7.5%到23%之間[1]。丙戊酸鈉是一種經(jīng)典抗癲癇藥(Antiepileptics drugs，ADEs)，作為心境穩(wěn)定劑目前在精神科也廣泛使用，精神病患者因使用丙戊酸鈉致SJS目前國內(nèi)報道較少，臨床對該癥狀的認識相對不足，本文旨在引起精神科醫(yī)生對丙戊酸鈉致SJS的高度警惕，以期達到臨床早期診斷和治療的目的。

1 臨床資料

龔某某，女，17歲。因“口唇破裂、外陰血皰伴癢痛2 d于2021年1月13日入院?；颊?018年12月3日因“壓抑、厭學等半年”就診于精神專科醫(yī)院，表現(xiàn)情緒低落，自信心不足，消極悲觀，興趣和愉快感喪失。根據(jù)ICD-10，診斷“重度抑郁發(fā)作”，先后投舍曲林、米氮平、艾司西酞普蘭等抗抑郁藥物治療，病情基本好轉，后斷藥1年。2020年11月19日復發(fā)，并伴有情緒不穩(wěn)，發(fā)脾氣，易哭泣，經(jīng)治醫(yī)生考慮“復發(fā)性抑郁障礙”，但并能完全排除“雙相障礙”的可能，投丙戊酸鈉緩釋片[德巴金，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字：H20041435]0.5 g/d治療。12月14日仍表現(xiàn)情緒不穩(wěn)，有咬手自傷現(xiàn)象，哭泣，時有脾氣暴躁，夜眠遲。丙戊酸血清濃度46.5 mg/L[正常治療濃度(50～100 mg/L)],治療維持。12月28日病情改善不理想，加量至1 g/d。2021年1月11日病情改善，情緒較平穩(wěn)，丙戊酸血清濃度53.38 mg/L。次日清晨出現(xiàn)結膜充血，口唇、外陰水皰伴疼痛，吞咽困難，四肢散見皮疹。幼時曾患急性哮喘，否認藥物、食物過敏史，兩系三代無精神障礙。查體：T36.8 ℃，P85次/min,R18次，BP113/66 mmHg。神志清楚，自主體位。皮膚科情況：雙眼結膜充血，有溢淚，無視物模糊；口唇紅腫，表面數(shù)枚小水皰，口腔黏膜內(nèi)可見數(shù)枚大小不等水皰，部分破潰；外陰3枚黃豆大小血皰；軀干、四肢可見散在針尖至米粒大小紅色丘疹，余均正常。

實驗室檢查：中性粒細胞84.0%；淋巴細胞6.7%,單核細胞8.9%；C反應蛋白8.56 mg/L(參考值0～5 mg/L)；尿蛋白±，酮體++，白細胞+，潛血+++；總蛋白61.3 g/L,白蛋白35.5 g/L，谷丙轉氨酶6 U/L；腎功能、血糖血脂及電解質均正常；出凝血功能正常；以下病原體的IgM均為陰性(呼吸道合胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、流感病毒、副流感病毒、柯薩奇病毒、巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、支原體)，甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋體等抗體、TB-IGRA均為陰性?？谇荒钪榫鷻z查、口唇細菌培養(yǎng)陰性。診斷：SJS；抑郁癥。

治療及轉歸：入院后立即停用丙戊酸鈉，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉30 mg q12 h泵入，同時輔以氯雷他定、富馬酸酮替芬以及保護胃黏膜、維持電解質平衡、營養(yǎng)支持以及等對癥支持治療，監(jiān)測體溫。入院當晚發(fā)熱，體溫38.5 ℃，予以物理降溫。第三天體溫恢復正常。皮疹明顯增多，口腔黏膜水皰部分破潰，咽部疼痛難忍。四肢密集大小不等暗紅斑、丘疹、水皰，加用阿奇霉素0.5 g靜滴qd預防感染，治療6 d。因結膜充血、溢淚，眼科會診，予以左氧氟沙星滴眼液qid，普拉洛芬滴眼液qid，小牛血眼膠qid。1月18日患者情緒不穩(wěn)，有自殺傾向，心理科會診予以奧氮平2.5 mg qn。1月19日皮疹較前好轉，白蛋白降至29.8 g/L，開始隔日輸入A型Rh陽性血漿200 mL提高膠體滲透壓，補充白蛋白，4次后改為靜滴人血白蛋白10g qd糾正白蛋白，治療4 d。1月23日皮疹進一步好轉，無新發(fā)水皰，部分水皰干涸(圖1)。1月29日改甲潑尼龍片(美卓樂)口服48 mg/d，治療3 d。1月30日查白蛋白40.6 g/L。2月1日患者體溫、血常規(guī)、肝功能均恢復正常，皮疹干燥，無新發(fā)皮疹，病情穩(wěn)定出院。半年后隨訪，全身多處色素沉著，眼部后遺干澀癥狀，情緒穩(wěn)定，未再服精神類藥物。

圖1 四肢紅斑色暗，部分水皰干涸，尼氏征陽性(入院10d)

2 討論

上世紀末，SJS首見于Stevens和Johnson的報道，是一種罕見的危及生命的遲發(fā)型超敏反應，高達90%的SJS患者口腔、結膜、胃腸道和生殖器黏膜受累，其中口腔受累最常見[3]。研究表明，關于SJS的發(fā)病機制在遺傳學、藥理學、免疫學等領域取得了一定成果。如特定藥物引起的SJS發(fā)病與多種人類白細胞抗原(HLA)風險等位基因相關，且具有種群異質性，亞洲人群中藥物誘發(fā)的SJS與HLA-B*15:02相關,同一HLA風險位點可以與不同藥物反應相關聯(lián),同一藥物誘發(fā)不同類型的藥物反應所關聯(lián)的風險因子也可不同[4-5]。同時,SJS也可能由T細胞介導的Ⅳ型超敏反應，HLA在發(fā)病機制中主要通過識別、提呈抗原發(fā)揮作用[6]。

近年來，部分抗癲癇藥作為心境穩(wěn)定劑在精神科廣泛應用于雙相情感障礙、難治性抑郁癥等疾病，較之經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑碳酸鋰，丙戊酸鹽有著較好的耐受性，服藥依從性更高。

在一項調(diào)查中56例因AEDs導致SJS患者中，芳香類AEDs卡馬西平、拉莫三嗪及苯妥英鈉占87.5%，非芳香類的丙戊酸鈉只占12.5%[7]。而丙戊酸鈉的療效、不良反應與丙戊酸濃度呈線性關系，一般丙戊酸治療濃度為50～100 mg/L，本例患者發(fā)生SJS時丙戊酸濃度為53.38 mg/L，屬正常治療濃度范圍。雖然丙戊酸鈉在臨床中引起SJS罕見，但在精神科臨床上，一些精神疾病患者可能存在軀體癥狀，會掩蓋SJS的早期表現(xiàn)，不易被及時發(fā)現(xiàn)，更應高度關注，積極預防。

SJS作為藥疹中較嚴重的類型，由于缺乏特異性實驗室檢查依據(jù)，SJS的診斷主要依據(jù)明確的用藥史和典型皮疹形態(tài)，尼氏征陽性，可以排除藥物超敏綜合征和紅皮病型銀屑病。已有研究表明AEDs的過敏癥狀有一定的滯后性，發(fā)生時間多在用藥后2～8周內(nèi)，中位數(shù)為23.7 d[7]。本例患者有明確的AEDs應用史，服用丙戊酸鈉55 d開始出現(xiàn)皮疹和廣泛的黏膜損害伴隨肝功能受累，癥狀出現(xiàn)與服藥有明確的時間關系，未見39 ℃以上高熱、干咳伴血絲痰液等肺炎支原體癥狀，且實驗室檢查不支持病毒和支原體感染。提示該患者出現(xiàn)的Stevens-Johnson綜合征與丙戊酸鈉的使用有肯定的關聯(lián)性。皰疹集中于四肢及顏面部，受累程度低于10%體表面積[中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)皮損>30%體表面積；SJS/TEN重疊型皮損面積占10%～30%體表面積]，故診斷為SJS。通過糖皮質激素沖擊療法和抗組胺類藥物的輔助治療，以及針對性的補充人體血漿和白蛋白，皮膚癥狀逐漸好轉。隨訪半年，雙眼仍有明顯的干澀癥狀。而其抑郁癥狀明顯好轉，情緒平穩(wěn)，未再用藥治療，這可能與疾病的自然緩解有一定的關系。

綜上所述，丙戊酸鈉除常見肝功能損害以外，還可能出現(xiàn)較為罕見的嚴重藥敏，因此精神科醫(yī)生更應該把握好臨床適應癥，在沒有明確診斷雙相障礙的情況下，應該謹慎使用。