急性心肌梗死患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療研究進(jìn)展

譚慧 唐關(guān)敏

由冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）發(fā)生病變引起的缺血性心肌病即冠心病是導(dǎo)致心衰發(fā)生的常見因素之一[1]。急性心肌梗死后心力衰竭（下稱心衰）的發(fā)生被認(rèn)為與多種因素相關(guān)，其中包括相關(guān)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及炎癥因子的參與[2-12]。存在不良心室重構(gòu)的患者若出現(xiàn)左心室收縮功能障礙（left ventricular systolic dysfunction，LVSD），其發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)將大大升高[13-14]。早期心室重構(gòu)的模式與患者遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[15-17]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦（sacubitrilvalsartan，ARNI）對(duì)于改善射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、高血壓患者及急性心肌梗死動(dòng)物模型的不良心室重構(gòu)有積極作用，在治療心衰和高血壓方面療效確切且安全性良好[18-21]。但其對(duì)于急性心肌梗死患者的臨床獲益尚不明確，新近學(xué)界發(fā)表了多項(xiàng)相關(guān)研究，現(xiàn)將急性心肌梗死患者應(yīng)用該藥后的臨床獲益作一綜述。

1 ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者用藥后的療效分析

Rezq 等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)兩中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，其為首個(gè)關(guān)于ARNI 用藥方案對(duì)于STEMI 患者的療效分析研究。200 例STEMI 患者在接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）治療后，若患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，則分別被給予ARNI 治療（觀察組）或纈沙坦或雷米普利治療（對(duì)照組）。本研究的主要終點(diǎn)為第30 天及第6個(gè)月的主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），MACE 定義為心源性死亡、心肌梗死及因心衰住院的復(fù)合事件。安全性終點(diǎn)為顯著高鉀血癥、癥狀性低血壓、用藥后腎功能出現(xiàn)惡化及藥物致血管源性水腫的復(fù)合事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第30天時(shí)，兩組MACE 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。第6 個(gè)月時(shí)，觀察組MACE 發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），主要體現(xiàn)在與對(duì)照組比較，觀察組因心衰住院率更低。另外第6 個(gè)月時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESd）及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的改善更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），即在改善左心室不良重構(gòu)方面，觀察組更具優(yōu)勢(shì)。兩組安全性終點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究的不足之處為納入樣本數(shù)目較小，且隨訪時(shí)間僅為6 個(gè)月，尚需進(jìn)行長(zhǎng)期大規(guī)模臨床試驗(yàn)以印證上述結(jié)論。

2 急性心肌梗死后晚期無(wú)癥狀LVSD 患者用藥后的療效分析

Docherty 等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)小型多中心研究，旨在對(duì)比ARNI（觀察組）與纈沙坦（對(duì)照組）對(duì)心室重構(gòu)的影響。要求入組患者均符合其發(fā)生急性心肌梗死后3 個(gè)月以上且LVEF≤40%，且均為急性心肌梗死后晚期無(wú)癥狀LVSD 患者，排除紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)或存在心衰癥狀和體征的患者。共93 例符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入本研究，入組患者發(fā)生急性心肌梗死后的中位時(shí)間為3.6 年。主要終點(diǎn)為自基線至第52 周，經(jīng)心臟磁共振成像測(cè)得的左心室收縮末期容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）的變化。次要終點(diǎn)為N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）、LVEF、左心室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左心室質(zhì)量的變化，以及患者幸福感（使用問卷方式評(píng)估）的變化。隨訪時(shí)間近1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組比較，LVESVI 差異值為-1.9 mL/m2（95%CI：-4.8～1.0），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組次要終點(diǎn)比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。因此，該研究表明在既往發(fā)生過急性心肌梗死合并存在晚期無(wú)癥狀LVSD 患者中，對(duì)比纈沙坦，ARNI 沒有更優(yōu)的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用。

雖然本研究中兩組間LVESVI 的變化值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但該研究還進(jìn)行了其他探索性生物標(biāo)志物的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組血漿心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（midregional proadrenomedullin，MR-proADM）、胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高幅度更大，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。此外，觀察組血漿中間區(qū)域ANP 前體（midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP）水平降低幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。探索性生物標(biāo)志物分析為了解ARNI 作用機(jī)制提供了一些新見解。值得一提的是，本研究以纈沙坦作為對(duì)照藥物，因此得以探索中性肽鏈內(nèi)切酶對(duì)心室重構(gòu)相關(guān)指數(shù)及生物標(biāo)志物的影響。進(jìn)一步探索其他尚未探索的生物標(biāo)志物，或許將為了解ARNI 的獲益機(jī)制帶來新發(fā)現(xiàn)，又或許某些生物標(biāo)志物可能成為改善急性心肌梗死患者預(yù)后的新治療靶點(diǎn)。

本研究要求入組患者符合其急性心肌梗死發(fā)生后3 個(gè)月以上，然而，在機(jī)體出現(xiàn)明顯神經(jīng)體液激活的早期，即心肌纖維化和心肌瘢痕形成之前，給予患者ARNI 治療可能更為有益。鑒于也有相關(guān)研究表明，心衰患者在心衰易損期對(duì)ARNI 可能有良好的反應(yīng)，ARNI 能明顯改善左心室縱向變形[24]。因此，對(duì)于急性心肌梗死患者，早期接受該藥物治療的獲益性仍值得進(jìn)一步探索。

3 急性心肌梗死后心衰高危人群用藥后的療效分析

PARADISE-MI 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照的大型臨床研究，其觀察組用藥為ARNI，對(duì)照組為雷米普利，急性心肌梗死后合并左心室收縮功能不全和（或）存在肺淤血的患者（排除存在既往慢性心衰病史）納入本項(xiàng)研究，主要終點(diǎn)由臨床終點(diǎn)委員會(huì)（clinical endpoint committee，CEC）裁定，為首次報(bào)道的以下事件之一（以首次報(bào)道事件為準(zhǔn)）：心源性死亡或心衰事件（心衰事件包括因心衰住院或因心衰于門診就診），旨在探索ARNI 對(duì)主要終點(diǎn)發(fā)生狀況的影響及入組患者使用該藥的安全性。兩組中位隨訪時(shí)間均為22 個(gè)月。結(jié)果顯示：兩組主要終點(diǎn)比較，ARNI 無(wú)療效優(yōu)越性（HR=0.79，95%CI：0.78～1.04，P＞0.05）。雖然主要終點(diǎn)為中性結(jié)果，但令人欣慰的是，隨著時(shí)間的推移，代表兩組累積主要終點(diǎn)事件發(fā)生狀況的生存曲線，其分離趨勢(shì)較早期逐漸變得明顯。

亞組分析表明，年齡是否≥65 歲及是否接受PCI 治療的分組方式與治療策略有交互作用，提示對(duì)于年齡≥65 歲且接受PCI 治療的這部分患者而言，ARNI 可能對(duì)降低主要終點(diǎn)發(fā)生率有益。對(duì)于Killip 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、基線收縮壓≤14.63 kPa、估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥60 ml-1·mg-1·1.73 m-2、合并存在房顫的患者而言，接受ARNI 治療將獲益更明顯。在安全性終點(diǎn)方面，觀察組患者更容易出現(xiàn)低血壓相關(guān)的不良事件，而咳嗽發(fā)生率更低[25]。

既往已有研究表明，在治療射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）合并明顯頑固性高血壓方面，相比較傳統(tǒng)降壓藥物，ARNI 更具優(yōu)越性[26]。結(jié)合PARADISE-MI 研究所得出的結(jié)論，即觀察組患者更容易出現(xiàn)低血壓，從側(cè)面再次印證了ARNI 降低血壓的強(qiáng)大作用。且Rakugi 等[27]研究認(rèn)為在日本輕中度原發(fā)性高血壓患者中，與奧美沙坦比較，ARNI 降壓效果更好。高血壓為導(dǎo)致冠心病發(fā)生及發(fā)展的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[28]，因此對(duì)于急性心肌梗死合并頑固性高血壓的患者，選擇應(yīng)用ARNI 更為合適。另尚需要大規(guī)模研究以證實(shí)于中國(guó)急性心肌梗死合并頑固性高血壓的患者，應(yīng)用該藥的獲益性。

隨即PARADISE-MI 研究團(tuán)隊(duì)探索性地采取了不同主要臨床事件終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)來裁定主要臨床事件終點(diǎn)的發(fā)生狀況，用以分析ARNI 的療效。當(dāng)采用研究者報(bào)道的首次主要臨床事件（心源性死亡、首次報(bào)道的因心衰住院或因心衰于門診就診）作為統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，觀察組有443 例（15.7%）患者發(fā)生首次主要臨床事件（心源性死亡115 起、因心衰住院231 起、因心衰于門診就診97 起），對(duì)照組則有516例（18.2%）患者（心源性死亡111 起、因心衰住院264 起、因心衰于門診就診141 起），通過構(gòu)建Cox回歸模型分析首次主要臨床事件——時(shí)間數(shù)據(jù)，最終數(shù)據(jù)分析顯示，ARNI 降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生（HR=0.85，95%CI：0.75～0.96），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同樣值得一提的是，若采用CEC 裁定的主要臨床事件（心源性死亡、首發(fā)心衰、復(fù)發(fā)心衰累積后）作為統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，負(fù)二項(xiàng)回歸模型分析顯示，ARNI 顯著降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生（RR=0.79，95%CI：0.65～0.97，P＜0.05）。另外，當(dāng)采用研究者報(bào)道的總計(jì)臨床事件（心源性死亡、總計(jì)心衰住院、總計(jì)因心衰于門診就診累積后）作為統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，負(fù)二項(xiàng)回歸模型分析顯示，ARNI 同樣顯著降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生（RR=0.79，95%CI：0.67～0.93，P＜0.05）[29]。

在現(xiàn)階段急性心肌梗死患者治療方案更優(yōu)化的背景下，PARADISE-MI 研究的主要終點(diǎn)為中性結(jié)果也在情理之中，相對(duì)既往研究心衰藥物改善患者預(yù)后的SAVE 試驗(yàn)[30]（一項(xiàng)探索卡托普利對(duì)急性心肌梗死后左心室功能不全患者發(fā)病率和死亡率影響的研究）及VALIANT 試驗(yàn)[31]（一項(xiàng)探索纈沙坦對(duì)于急性心肌梗死后心衰或左心室收縮功能不全患者，MACE 發(fā)生影響的研究），PARADISE-MI 研究中患者接受PCI 治療的比例較之前的研究更高，可達(dá)88.3%。鑒于迅速采取有效的再灌注策略，尤其是血管內(nèi)置入支架，已被證明是改善患者30 d 存活率的主要因素[32-33]，患者血運(yùn)已在疾病早期重建，心功能相應(yīng)的也會(huì)有所改善。其次相較于之前的試驗(yàn)，本研究中β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，A CEI）、他汀類藥物、血小板P2Y12 受體拮抗劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2）抑制劑（目前探究較多的代表藥物恩格列凈、達(dá)格列凈）的應(yīng)用更為普遍[34-35]，且SGLT-2 抑制劑為心衰治療藥物中的新星，無(wú)論是對(duì)于HFpEF 患者或是HFrEF 患者而言，其改善心衰預(yù)后的療效都值得肯定[36-37]，值得一提的是，最近有研究表明，SGLT-2 抑制劑可顯著改善急性心肌梗死患者，其經(jīng)超聲心動(dòng)圖測(cè)得第26 周的心臟功能及結(jié)構(gòu)參數(shù)[38]。因此ARNI 帶來的短期獲益，很有可能被迅速有效的心肌再灌注及目前更完善的優(yōu)化用藥策略等帶來的獲益所掩蓋，這似乎對(duì)應(yīng)了PARADISE-MI 研究中兩組主要終點(diǎn)生存曲線所呈現(xiàn)的特點(diǎn)，即早期分離趨勢(shì)并不明顯，后期分離趨勢(shì)逐漸明顯，因此推斷ARNI 可能更具有持續(xù)性療效。

關(guān)于ARNI 的療效更具有持續(xù)性，Trivedi 等[39]研究認(rèn)為在臨床相關(guān)的HFrEF 活體大鼠模型中，除具備纈沙坦單獨(dú)提供的益處外，ARNI 還通過提高血液循環(huán)和心肌中一氧化氮生物利用度來改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用和改善血管順應(yīng)性，并以此為心臟帶來保護(hù)作用，對(duì)左心室功能和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)具有持續(xù)性益處。且有相關(guān)臨床研究認(rèn)為，對(duì)于因冠心病致心衰患者，與依那普利比較，ARNI 改善患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）作用方面更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[40]。因冠脈功能與肱動(dòng)脈功能有很強(qiáng)的相關(guān)性[41]，故以FMD 評(píng)估血管內(nèi)皮功能，預(yù)測(cè)未來心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)在臨床上方案可行[42]，因此這也一定程度上佐證了ARNI 更具有持續(xù)性療效。

因PARADISE-MI 研究顯示，隨時(shí)間推移，兩組主要終點(diǎn)生存曲線分離趨勢(shì)變得明顯，又因急性心肌梗死患者常常存在冠脈血管內(nèi)皮受損，而該藥物可改善血管內(nèi)皮功能，因此這些該部分患者而言，長(zhǎng)期使用ARNI 值得優(yōu)先考慮。進(jìn)一步行長(zhǎng)期大規(guī)模隨訪驗(yàn)證上述推測(cè)也是有必要的。

4 老年急性心肌梗死患者用藥后的療效分析

楊紅等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心的隨機(jī)對(duì)照研究，納入了年齡在60～75 歲、符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)的87 例患者，觀察組給予ARNI 治療，對(duì)照組給予纈沙坦治療，1 年后比較兩組患者NT-proBNP水平及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（LVEDd、LVEF）、再入院率及總死亡率的差異，旨在探索老年急性心肌梗死的患者應(yīng)用ARNI 后，患者慢性心衰發(fā)生狀況及心衰相關(guān)預(yù)后指標(biāo)有何變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組NT-proBNP 水平更低，觀察組急性心肌梗死后慢性心衰發(fā)生率低于對(duì)照組、急性心肌梗死后心衰患者左心室功能改善更明顯, 觀察組因心衰再入院率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者不良事件（高血鉀、癥狀性低血壓和血管源性水腫）發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高齡是急性心肌梗死患者死亡及因心衰再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[44]，可見對(duì)于發(fā)生急性心肌梗死的高齡患者而言，ARNI 較纈沙坦具有顯著臨床獲益性，且藥物安全性相當(dāng)。該研究納入人群為中國(guó)高齡心肌梗死患者，在用藥群體上應(yīng)更為細(xì)化且更具針對(duì)性。但本研究納入樣本量較少，仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探索中國(guó)老年急性心肌梗死患者用藥后的獲益及藥物安全性問題。

5 ARNI 改善急性心肌梗死預(yù)后的機(jī)制

耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在老鼠急性心肌梗死致嚴(yán)重心衰的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珹RNI對(duì)改善左心室功能和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、限制心肌細(xì)胞肥大（包括邊緣區(qū)）和間質(zhì)纖維化、增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)、改善心肌血流灌注和梗死區(qū)血流灌注儲(chǔ)備方面有積極作用[45]。目前對(duì)于ARNI 的獲益機(jī)制研究，不僅僅局限于心臟機(jī)械功能及解剖層面的探索，還有其對(duì)于心臟電生理及機(jī)體代謝影響的探索[46]。依目前的研究，ARNI 在降低心臟室性心動(dòng)過速誘發(fā)的可能性、上調(diào)鉀通道蛋白表達(dá)方面優(yōu)于依那普利。ARNI 的電生理重構(gòu)作用可能是PARADIGM-HF 研究（一項(xiàng)探索ARNI 對(duì)于慢性HFrEF 患者療效的研究）中ARNI 降低心血管死亡事件的主要原因, 且ARNI 治療4 周后心臟電生理重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)可能反映的是離子通道蛋白重構(gòu)的改善，而不是其對(duì)跨膜離子通道電流的急性影響[47-48]。糖尿病是導(dǎo)致冠心病發(fā)生及發(fā)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制血糖水平對(duì)急性心肌梗死合并糖尿病患者的治療非常重要，一項(xiàng)關(guān)于PARADIGM-HF 的事后研究顯示，應(yīng)用ARNI 治療的患者糖化血紅蛋白水平降低得更持久更顯著，說明該類患者血糖水平得到了很好的控制[49]。也有研究表明該藥物通過抑制促炎細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-1 和白細(xì)胞介素-6）的活性及巨噬細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，對(duì)野生型小鼠通過被結(jié)扎前降支動(dòng)脈誘發(fā)的急性心肌梗死模型，發(fā)揮防止心臟破裂的保護(hù)作用[50]。因此，改善心肌血流灌注、改善機(jī)體代謝，逆轉(zhuǎn)心臟電生理重構(gòu)等作用皆為ARNI 的獲益機(jī)制。

6 小結(jié)與展望

ARNI 是一種安全且耐受性良好的藥物，對(duì)于伴有心衰的心肌梗死患者同樣如此。目前眾多研究認(rèn)為在急性心肌梗死后心臟重構(gòu)過程中，越早阻斷心臟重構(gòu)，患者預(yù)后越好。但對(duì)于ARNI 這一藥物，在急性心肌梗死發(fā)生后某一個(gè)時(shí)間期限內(nèi)，比如幾小時(shí)內(nèi)的超早期階段還是幾天內(nèi)的早期階段，何時(shí)啟用ARNI 是獲益最明顯的，仍需進(jìn)一步探索。