預測子癇前期母嬰結局生化指標研究進展

李亞楠，馬玉燕

(山東大學齊魯醫(yī)院婦產科，濟南 250012)

子癇前期(pre-eclampsia，PE)是指妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，并伴有蛋白尿，可合并血小板減少、肝腎功損害等多器官功能紊亂，導致不良妊娠結局的發(fā)生，包括產后出血、胎盤早剝、HELLP綜合征及胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息等。胎盤缺血、缺氧引起多種胎盤因子、炎癥因子失衡是PE發(fā)生的重要機制，這種失衡促使病情持續(xù)進展，進而導致母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。因此可通過檢測這些指標的水平來預測妊娠結局，以及早采取措施減少甚至避免不良妊娠結局的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)，一些生化指標可作為標志物來預測PE孕婦妊娠結局，如胎盤生長因子(placental-derived growth factor，PlGF)、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1(soluble fms like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、可溶性內啡肽(soluble endoglin，sEng)、抑制素A(inhibitor A)及部分炎癥因子。這些生化指標有望對PE孕婦妊娠結局進行早期預測，旨在指導臨床對疾病的發(fā)展進行干預，對PE及其不良妊娠結局的防治有重要意義。

1 PlGF、sFlt-1

血管生成因子包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor-A，VEGF)和PlGF等，抗血管生成因子包括sFlt-1和sEng等。由胎盤產生的sFlt-1與VEGF及PlGF具有高度親和力，相結合后抑制后兩者的生物學功能，導致血管內皮功能障礙[1]。促血管生成因子VEGF和PlGF與抗血管生成因子sFlt-1生成失衡，造成子宮螺旋動脈重鑄不足，導致胎盤灌注減少，從而引發(fā)子癇前期的一系列癥狀。已有大量研究表明,與正常孕婦比較，PE孕婦外周血PlGF水平顯著降低，sFlt-1水平顯著增加。隨著PlGF陽性表達率降低，sFlt-1表達率升高，PE孕婦不良妊娠結局,如剖宮產、產后出血、孕產婦心功能不全及胎膜早破、胎兒窘迫、極低出生體重兒、早產和胎兒死亡發(fā)生率升高[2-3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，與PlGF>12pg/mL組相比，PlGF<12pg/mL組的出生孕周、出生體重、胎盤重量、1min Apgar評分均較低，新生兒窒息、羊水過少、羊水糞染、小于胎齡兒(small for gestation age,SGA)比例增加，且新生兒更易發(fā)生酸堿失衡及物質代謝紊亂，產婦發(fā)生腎功能受損明顯增加[4]。Wang等[5]的一項巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，高水平的sFlt-1與早產兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生相關，新生兒呼吸窘迫綜合征組的孕婦在妊娠21～32周的sFlt-1水平顯著升高(21516pg/mL vs 7000pg/mL，P=0.01)。以sFlt-1高水平為特征的子癇前期組早產兒患有呼吸窘迫綜合征的風險較正常組增加2倍。sFlt-1與新生兒呼吸窘迫綜合征間的關系還可用另一種機制解釋。PE孕婦羊水中sFlt-1升高，sFlt-1主要由合胞體滋養(yǎng)層分泌到母體循環(huán)中，可直接擴散到體腔[6]。羊水是胎兒肺表面活性物質的重要來源[7]，推測PE孕婦羊水中高濃度的sFlt-1抑制VEGF信號傳導，導致肺表面活性物質缺乏，從而導致新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。

此外，PlGF對疑似子癇前期(即已出現(xiàn)子癇前期的癥狀和體征，需進一步確診)孕婦的妊娠結局預測也有一定意義。Duhig等[8]一項隨機對照試驗表明，PlGF<100pg/mL對于預測妊娠<35周疑似子癇前期孕婦14d內終止妊娠具有高敏感性(94.9%)和高陰性預測值(98.3%)。

2 PAPP-A、PAPP-A2

妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)是一種由胎盤滋養(yǎng)細胞表達的糖蛋白，能正向調節(jié)胰島素樣生長因子的釋放，調控滋養(yǎng)細胞對葡萄糖等營養(yǎng)物質的攝取，通過調節(jié)代謝影響胎盤功能[9]。妊娠早期PAPP-A水平降低對PE有一定的預測價值，且重度子癇前期組PAPP-A水平比輕度子癇前期組更低[10]。研究表明，PAPP-A水平低組不良妊娠結局,如死胎、早產、胎兒生長受限、HELLP發(fā)生率顯著升高，1min和5min Apgar評分明顯降低[11]。

妊娠相關血漿蛋白A2(pappalysin-A2，PAPP-A2)是一種與PAPP-A結構類似的蛋白質，也能通過調節(jié)胰島素樣生長因子水平調控滋養(yǎng)細胞的代謝[12]。子癇前期孕婦PAPP-A2水平升高，且PAPP-A2在預測母體并發(fā)癥方面與sFlt-1/PlGF比值具有相似的價值，在新生兒并發(fā)癥預測方面略差[13]。Macintire等[14]一項回顧性隊列研究則表明,PAPP-A2水平增加與早產、低出生體重密切相關。

PAPP-A、PAPP-A2是近年來新納入的用于預測PE孕婦不良妊娠結局的生物標記物，目前探究其預測價值的研究較少，且存在爭議，仍需更多大樣本、前瞻性研究來提供更可靠的證據(jù)。

3 sEng

內啡肽(endoglin，Eng)是一種跨膜糖蛋白，在血管內皮細胞膜上高表達。Eng從內皮細胞表面脫落進入母體循環(huán)而產生的可溶性內啡肽(soluble endoglin，sEng)，可與循環(huán)轉化生長因子β1結合，從而阻止正常內皮細胞的促血管生成和血管擴張作用[15]。sEng上調可預測子癇前期的發(fā)生[16]。一項納入了1002例PE單胎妊娠孕婦的前瞻性研究表明，sEng水平越高，孕產婦不良妊娠結局的風險越大，血清sEng水平高于上四分位數(shù)(即>39.4ng/mL)的不良妊娠結局(肺水腫、急性腎功能衰竭、胎盤早剝、早產、小于胎齡兒)的風險更高(OR≥3.1)，但與新生兒死亡風險無關[16]。另一項包含764例孕婦的橫斷面研究也得出相似結論，即sEng水平和孕產婦或新生兒死亡之間無明顯相關性[17]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在預測PE孕婦妊娠結局方面，sEng表現(xiàn)出與sFlt-1/PlGF比值相當?shù)膬r值，可高精度預測PE的進展，并可對不良妊娠結局進行風險分層[18]。

4 抑制素A

抑制素A(inhibitor A)屬于轉化生長因子家族11，在胎盤中大量表達并調控胎盤植入和激素合成。PE孕婦血清中抑制素A表達顯著升高，且其水平與PE嚴重程度相關[13]。探究抑制素A與子癇前期不良妊娠結局的關系，發(fā)現(xiàn)抑制素A是相對較弱的預測因子，但在孕齡、胎次、舒張壓和蛋白尿的基礎上(c指數(shù)=0.60)增加抑制素A可提高母體并發(fā)癥的預測價值(c指數(shù)=0.73)[13]。

5 炎癥和氧化還原因子

目前關于炎癥和氧化還原因子與子癇前期的研究主要集中于對其的預測上，僅有少數(shù)研究探討了其與妊娠期結局的關系。Ferreira等[19]對150例孕婦進行了橫斷面分析，表明PE組胎盤過氧化氫酶(CAT)(P=0.018)、超氧化物歧化酶(SOD)(P=0.031)、還原型谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)(P=0.019)、IL-6(P=0.010)及GSSG(P=0.001)明顯升高。但只有GSH水平與體重、頭圍、胸圍和分娩孕周呈正相關(P<0.05)，表明胎盤GSH是一項有利于妊娠期結局的生物標志物。進一步研究發(fā)現(xiàn)，臍帶樣本中丙二醛與低出生體重和早產之間均呈正相關,SOD、CAT與低5min Apgar評分呈正相關;谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、過氧化氫(H2O2)和低5min Apgar評分呈負相關，GSH和分娩并發(fā)癥呈負相關,即這些抗氧化劑水平越高，越有利于妊娠結局。細胞損傷標記物MDA與不良妊娠結局，如低出生體重和早產呈正相關[20]。炎癥和氧化還原因子對PE妊娠結局預測的相關研究較少，其價值有待進一步探討。

6 PlGF和sFlt-1

目前，有關生化指標聯(lián)合預測PE孕婦妊娠結局的研究主要集中于PlGF和sFlt-1，這兩個與血管生成相關的生化指標對PE的發(fā)生和發(fā)展有較好的指示作用，甚至有妊娠期高血壓疾病指南已將新出現(xiàn)的血管生成狀態(tài)的改變列入PE的診斷標準之一?？寡苌梢蜃雍脱苌梢蜃酉嗷マ卓梗瑑烧呗?lián)合可更充分反映胎盤功能的異常情況，提高其預測價值。

PlGF聯(lián)合sFlt-1預測PE孕婦不良妊娠結局的價值明顯高于PlGF或sFlt-1(均P<0.05)[21]。血清sFlt-1聯(lián)合PlGF預測胎兒生長受限的ROC曲線下面積值為0.863，大于單一指標預測(P<0.05)，敏感度為89.65%，特異度為84.81%[22]。由此可見，PlGF、sFlt-1聯(lián)合檢測為PE孕婦妊娠結局的預測提供了更全面、高效的依據(jù)。

目前臨床研究中多探討sFlt-1/PlGF預測PE孕婦不良妊娠結局的價值，該比值更直觀表現(xiàn)出抗血管生成因子和血管生成因子之間的失衡程度，反映了PE的進展，從而預示了不良妊娠結局的發(fā)生，具有較高的預測價值。sFlt-1/PlGF比值增高表明兩者之間處于失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為凈抗血管生成，影響胎盤灌注，從而導致PE孕婦不良妊娠結局的發(fā)生。sFlt-1/PlGF與胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎盤早剝、新生兒窒息、低出生體重及胎盤早剝、肝酶升高、血小板減少呈正相關[3]。關于比值臨界值的設定有幾種不同的說法。國內外研究最常推薦以85為分界點預測不良妊娠結局[2,18]。也有回顧性隊列研究以sFlt-1/PlGF>178預測早發(fā)型子癇前期不良妊娠結局，敏感性、特異性分別為81%、95.2%[23]。一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，若24周妊娠之前檢測到sFlt-1/PlGF>655，胎兒圍產期死亡率和嚴重并發(fā)癥發(fā)生率分別高達62%和90%。若29周妊娠后檢測到sFlt-1/PlGF>655，胎兒圍產期死亡率和嚴重發(fā)病率均將降低。此項研究中有41.8%的孕婦發(fā)生了嚴重的并發(fā)癥，12%的孕婦出現(xiàn)HELLP綜合征，11%的孕婦出現(xiàn)胎盤早剝，即使在34周妊娠后發(fā)現(xiàn)sFlt-1/PlGF>655，嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率仍很高[24]。由此發(fā)現(xiàn)，抗血管生成因子和血管生成因子之間的失衡發(fā)生越早，失衡越嚴重，不良妊娠結局尤其是胎兒圍產期死亡、HELLP綜合征等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率越高。

sFlt-1/PlGF不僅與妊娠期并發(fā)癥相關，并且與終止妊娠前剩余時間呈反比。研究表明，妊娠34周之前，sFlt-1/PlGF>38的孕婦可繼續(xù)妊娠時間比sFlt-1/PlGF≤38的孕婦短38%[25]；如sFlt-1/PlGF>85，需2周內終止妊娠的比例為86.0%，而sFlt-1/PlGF<85的女性為15.8%(P>0.001)[26]；如sFlt-1/PlGF>655，則僅有29.4%的孕婦可繼續(xù)妊娠的時間超過2d，5.9%的孕婦繼續(xù)妊娠超過7d，而當sFlt-1/PlGF≤655時，對應比例分別為50%和30.8%。34周妊娠之后，sFlt-1/PlGF>201的PE孕婦中有83.3%在需2d之內終止妊娠，7d之內所有孕婦均需終止妊娠；而在sFlt-1/PlGF≤201時，分別有32.4%和14.1%的孕婦可繼續(xù)妊娠時間超過2d和7d[27]。Rana等[28]發(fā)現(xiàn),在雙胎妊娠時也有相似結論，即sFlt-1/PlGF與不良妊娠結局發(fā)生率呈正比，與終止妊娠前剩余時間呈反比。

sFlt-1/PlGF對于疑似子癇前期孕婦進展為子癇前期以及出現(xiàn)不良妊娠結局也有預測指導意義。Zeisler等[29]針對24周至36+6周單胎妊娠孕婦進行了一項前瞻性、多中心、觀察性研究，發(fā)現(xiàn)血sFlt-1/PlGF≤38，1周內發(fā)生子癇前期及胎兒不良結局的陰性預測值為99.3%。對于sFlt-1/PlGF<85的疑似子癇前期孕婦，2或3周后，sFlt-1/PlGF有顯著增加,2周后sFlt-1/PlGF的中位數(shù)增加21.22，3周后中位數(shù)增加34.95(均P<0.01)，提示4周內出現(xiàn)PE和(或)胎兒不良結局可能性大。

綜上所述，生化指標對PE孕婦妊娠結局有一定的提示作用。目前PlGF、sFlt-1在預測胎盤早剝、HELLP綜合征、產后出血、胎兒窘迫、早產、胎死宮內等母嬰不良妊娠結局時的價值已在大量研究中得到了證明，并且聯(lián)合PlGF和sFlt-1兩者可提高預測準確性，是目前最具價值的PE不良妊娠結局的生化指標預測方法，有望作為PE及其結局的評估指標之一納入臨床指南。此外，sFlt-1/PlGF對于終止妊娠時間也有一定的提示作用，近些年也不斷有研究探討PAPP-A、PAPP-A2、sEng和炎癥及氧化還原因子與不良妊娠結局的關系，發(fā)現(xiàn)PAPP-A、PAPP-A2、sEng也是較強的預測因子，但仍需更多、樣本量更大、前瞻性的高質量研究來證實。

目前臨床實踐中多采用癥狀、體征和多普勒超聲結果來預測PE的妊娠結局，在此基礎上疊加多種生化指標水平可顯著提高預測準確性[20]，以對其進行更全面地評估，從而及早采取相應的處理措施來改善妊娠結局。