Ⅰa期子宮頸癌臨床診治研究進(jìn)展

王曉昕，李欣儒，張國(guó)楠,

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610072；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院四川省腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心，成都 610041)

子宮頸癌是中國(guó)發(fā)病率最高的女性生殖道惡性腫瘤，隨著人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗和子宮頸癌篩查的普及，浸潤(rùn)性子宮頸癌的發(fā)生率顯著降低，越來(lái)越多的子宮頸癌女性在疾病早期被診斷出來(lái)。2018年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)對(duì)于Ⅰa期分期，僅考慮浸潤(rùn)深度，不再考慮水平浸潤(rùn)寬度，將Ⅰa1期定義為鏡下浸潤(rùn)癌浸潤(rùn)深度≤3.0mm，Ⅰa2期定義為鏡下浸潤(rùn)癌浸潤(rùn)深度>3.0mm而≤5.0mm。目前，子宮頸癌呈年輕化趨勢(shì)，約40%的子宮頸癌患者處于育齡期，而20～29歲女性中約62%的子宮頸癌被診斷為Ⅰa期病變[1]。對(duì)于Ⅰa期育齡期子宮頸癌女性，保留生育能力尤為重要。本文就Ⅰa期子宮頸癌的臨床特點(diǎn)、診斷及治療等方面進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床及病理特征

Ⅰa期子宮頸癌患者通常無(wú)明顯特殊癥狀，可能癥狀包括性生活后陰道流血、無(wú)明顯誘因的陰道流血或(和)陰道排液。婦科檢查可無(wú)明顯異常，或僅表現(xiàn)為宮頸 糜爛，臨床上早期年輕宮頸癌患者常表現(xiàn)為宮頸糜爛，故需常規(guī)行宮頸篩查，以防漏診。

子宮頸癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類型是宮頸鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)，約占所有子宮頸癌的80%，其次是宮頸腺癌(adenocarcinoma of cervix，AC)約占10%～20%，其他類型較少見(jiàn)，約占0～10%，AC較SCC侵襲性強(qiáng)，預(yù)后及生存率低。淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymph vascular invasion，LVSI)被認(rèn)為是一種高危病理特征，LVSI見(jiàn)于3%～22%的Ⅰa1期子宮頸癌和11%～43%的Ⅰa2期子宮頸癌，LVSI與Ⅰa期宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]。

2 診斷

Ⅰa期子宮頸癌病變多數(shù)處于肉眼不能識(shí)別狀態(tài)，其診斷常由篩查所發(fā)現(xiàn)，診斷流程通常涉及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(thinprep cytologic test,TCT)和(或)HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查、宮頸活檢及組織學(xué)檢查。TCT和HPV聯(lián)合檢查是宮頸癌的初始篩查方法，HPV16/18陽(yáng)性、其他類型高危HPV陽(yáng)性和無(wú)明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined signification,ASC-US)或更嚴(yán)重級(jí)別病變時(shí)需進(jìn)行充分陰道鏡檢查和宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage,ECC)評(píng)估。Ⅰa期子宮頸癌由于臨床和(或)肉眼很難診斷，必須進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。宮頸活檢取材局限且位置淺表，不能評(píng)估宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、浸潤(rùn)深度及有無(wú)宮頸管受累等情況，活檢與宮頸錐切后病理結(jié)果存在差異，Ⅰa1期子宮頸癌易被誤診為宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)或原位癌，故必須根據(jù)宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)或冷刀錐切術(shù)(Cold-Knife Conization，CKC)的完整病灶由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生做出診斷。

宮頸癌治療前分期很重要，可通過(guò)婦科檢查、宮頸活檢、影像學(xué)檢查進(jìn)行分期診斷。Ⅰa期患者，考慮先行胸部X線平片，若有異常則進(jìn)一步行 胸部CT檢查。不保留生育功能患者，可考慮盆腔增強(qiáng)MRI以評(píng)估局部病灶范圍。保留生育功能者，首選盆腔MRI評(píng)估病灶范圍及病灶距子宮頸內(nèi)口的距離。MRI在確定子宮頸內(nèi)腫瘤位置方面的準(zhǔn)確率約為91%，在預(yù)測(cè)腫瘤大小方面的準(zhǔn)確率為93%，且MRI可作為早期宮頸癌宮頸錐切術(shù)后殘留病灶的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。一項(xiàng)研究[4]表明，MRI在早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM)臨床診斷中的診斷價(jià)值顯著高于CT，兩者聯(lián)合檢查時(shí)敏感性、特異性和診斷依從性均有顯著提高。

3 治療

3.1 宮頸錐切術(shù) 對(duì)于40歲以下傾向保留生育功能的女性，在Ⅰa1期無(wú)LVSI的情況下，可只采取宮頸錐切手術(shù)。如宮頸錐切切緣呈陰性，可進(jìn)入隨訪，不需進(jìn)一步治療。如宮頸錐切切緣呈陽(yáng)性，建議再次錐切或行子宮頸切除術(shù)。如Ⅰa1期伴有LVSI或Ⅰa2期，傾向保留生育功能者可行宮頸錐切加前哨淋巴結(jié)顯影，或行宮頸錐切加系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，上述方式均具有良好的妊娠率及活產(chǎn)率[5]。一項(xiàng)Ⅰa1期子宮頸鱗癌行宮頸錐切術(shù)切除深度的回顧性研究中[6]，認(rèn)為年齡和疾病嚴(yán)重程度是錐切切緣受累的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)于<40歲Ⅰa1期宮頸癌女性，10mm的切除深度與68.6%的切緣陰性相關(guān)，僅有10%的患者評(píng)估后具有殘留病灶，且具有較低的復(fù)發(fā)率。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦CKC切除深度至少為10mm。

3.2 根治性子宮頸切除術(shù) 傾向保留生育功能的女性，Ia1期伴L(zhǎng)VSI和 Ia2期宮頸癌，可選根治性子宮頸切除術(shù)(radical trachelectomy,RT)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(PLND)。子宮切除術(shù)不應(yīng)再被視為所有Ⅰa1期伴L(zhǎng)VSI和Ⅰa2期子宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。一項(xiàng)關(guān)于子宮頸切除術(shù)的研究[7]發(fā)現(xiàn)，與子宮切除術(shù)相比，子宮頸切除術(shù)的手術(shù)比例呈上升趨勢(shì)，且二者具有相似的5年生存期。Han等[8]研究發(fā)現(xiàn)，早期宮頸癌患者經(jīng)陰道根治性子宮頸切除術(shù)(vaginal radical trachelectomy,VRT)和根治性子宮切除術(shù)(radical hysterectomy,RH)的5年無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥均無(wú)顯著差異。一項(xiàng)薈萃分析[9]也得到同樣結(jié)果。因此，對(duì)于希望保留生育能力的Ⅰa期患者,RT可成為根治性子宮切除術(shù)(RH)的可行替代方案。臨床上RT可選擇微創(chuàng)或開(kāi)放性的手術(shù)方式。隨著LACC試驗(yàn)結(jié)果的公布，引起了人們對(duì)微創(chuàng)性RT腫瘤學(xué)安全性的關(guān)注。Salvo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)前腫瘤病灶小于2cm的早期宮頸癌患者，開(kāi)放性 RT和微創(chuàng)RT的4.5年無(wú)病生存期和總生存期均無(wú)顯著差異,兩者復(fù)發(fā)率均很低。一項(xiàng)關(guān)于早期宮頸癌患者不同路徑RT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告[11]顯示，VRT組的復(fù)發(fā)率為4%,癌癥死亡率為1.7%,經(jīng)腹部根治性子宮頸切除術(shù)(abdominal radical trachelectomy,ART)組為3.9%、1.4%,經(jīng)腹腔鏡根治性子宮頸切除術(shù)(laparoscopic radical trachelectomy,LRT)組的結(jié)果為4.2%、0.7%,提示早期子宮頸癌接受不同手術(shù)路徑的RT具有相似的腫瘤結(jié)局。Feng等[12]分析早期子宮頸癌RT的安全性，認(rèn)為對(duì)于病灶小于2cm的早期宮頸癌患者行VRT是安全有效的。雖然目前對(duì)開(kāi)放性RT和微創(chuàng)RT研究的患者納入范圍為Ia-Ib期子宮頸癌，且很少進(jìn)行亞組分析，但現(xiàn)有研究表明早期宮頸癌患者開(kāi)放性和微創(chuàng)性RT具有相似的腫瘤結(jié)局，且微創(chuàng)手術(shù)具有較少的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的宮頸癌患者，尤其是Ⅰa期可考慮行微創(chuàng)性RT。

3.3 單純子宮切除術(shù) 無(wú)生育要求的女性，在Ⅰa1期不伴L(zhǎng)VSI的情況下，可行單純子宮切除術(shù)。Nasioudis等[13]研究，表明無(wú)論Ⅰa1期還是Ⅰa2期患者，其開(kāi)放和微創(chuàng)手術(shù)途徑的總生存率無(wú)差異，推薦進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)。

3.4 根治性子宮切除術(shù) 根據(jù)目前NCCN指南，根治性子宮切除術(shù)被推薦用于伴有LVSI的Ⅰa1期疾病或Ⅰa2期子宮頸癌患者。如腫瘤向?qū)m頸管的更深處延伸，并且切緣陽(yáng)性或病灶距離切緣太近(<5mm)，則需進(jìn)行完全廣泛子宮切除術(shù)。LVSI與Ⅰa2期子宮頸癌患者的生存期降低相關(guān)，但對(duì)于Ⅰa1期患者并無(wú)相同結(jié)論。在Ⅰa2期疾病患者中，LVSI的存在使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍以上，Ⅰa1期伴有LVSI患者應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)評(píng)估[2]。無(wú)生育要求女性，在Ⅰa2期伴有LVSI的情況下，可行根治性子宮切除術(shù)，同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(PLND)。對(duì)于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療為同步放化療。如存在手術(shù)禁忌證，外照射和近距離放射治療可作為一種替代選擇。

3.5 前哨淋巴結(jié)顯影 前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)作為癌細(xì)胞最有可能從原發(fā)腫瘤第一個(gè)擴(kuò)散的淋巴結(jié)，SLN的檢測(cè)已被提議作為鑒定LNM的替代方法，SLN活檢被證明對(duì)LNM具有91%的敏感性和99.3%的陰性預(yù)測(cè)值。需注意的是，SLN雖然可用于腫瘤直徑達(dá)4cm的患者，但對(duì)腫瘤大小≤2.2cm、LVSI陰性、間質(zhì)浸潤(rùn)深度≤5mm的檢測(cè)率和顯影效果最佳，在水平擴(kuò)散>7mm的Ⅰa期腫瘤中，淋巴結(jié)有顯著的陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前的指南，對(duì)于2018年FIGO Ⅰa1期伴淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion,LVSI)和Ⅰa2期，可只采取單獨(dú)的SLN活檢。SLN活檢是評(píng)估早期宮頸癌淋巴結(jié)受累的準(zhǔn)確方法，并且越來(lái)越多地用于代替系統(tǒng)性PLND。Balaya等[14]研究表明，早期宮頸癌及淋巴結(jié)陰性患者，SLNB組和PLND組的無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)和疾病特異性生存期(DSS)無(wú)顯著差異。

4 相關(guān)問(wèn)題討論

4.1 Ⅰa期手術(shù)方式選擇是否受組織學(xué)類型影響 目前病理類型為鱗癌、腺癌和腺鱗癌的宮頸癌患者可選擇保留生育功能。宮頸腺癌病灶常表現(xiàn)為內(nèi)生型生長(zhǎng)，易發(fā)生宮頸間質(zhì)深部浸潤(rùn)及LVSI、易造成淋巴轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移。宮頸鱗癌病灶常表現(xiàn)為外生型生長(zhǎng)，具有局部浸潤(rùn)特點(diǎn)，很少出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。普遍認(rèn)為小的宮頸腺癌比相應(yīng)大小和分期的鱗癌更具侵襲性，常見(jiàn)跳躍性病變和向?qū)m頸管深處延伸，故臨床上早期宮頸腺癌的常規(guī)治療，常選擇比同期鱗癌更激進(jìn)的手術(shù)方式。研究表明，Ⅰa期宮頸腺癌和鱗癌的宮頸外受累率和DFS、OS、總復(fù)發(fā)率相似[15]。Spoozak等[16]通過(guò)比較Ⅰa期宮頸腺癌和鱗癌患者的治療和結(jié)局，發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)和子宮切除術(shù)后的二者生存率相似。一項(xiàng)關(guān)于不同手術(shù)類型對(duì)Ⅰa期宮頸腺癌和鱗癌患者的5年生存率影響的研究[17]，認(rèn)為無(wú)論選擇哪種手術(shù)，兩者的5生存率無(wú)顯著差異，且淋巴結(jié)受累率均很低。綜上，Ⅰa期子宮頸癌患者手術(shù)方法的選擇不應(yīng)受到組織學(xué)類型的影響，且Ⅰa期宮頸腺癌患者采用激進(jìn)的手術(shù)方式可能會(huì)增加潛在的危害，且不會(huì)提供額外的益處。

4.2 Ⅰa期子宮頸癌保留生育功能手術(shù)的妊娠問(wèn)題 目前NCCN指南建議，對(duì)于早期子宮頸癌的育齡婦女，可選擇保留生育功能手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)。FSS包括宮頸錐切術(shù)、單純子宮頸切除術(shù)(ST)、根治性子宮頸切除術(shù)。一項(xiàng)關(guān)于早期宮頸癌保守治療術(shù)后生殖結(jié)局的研究[18]，發(fā)現(xiàn)患者的平均臨床妊娠率為55.4%，VRT術(shù)后臨床妊娠率最高(67.5%)。該研究還發(fā)現(xiàn)，錐切/ST的活產(chǎn)率最高(86.4%)，其次是ART(65.7%)和VRT(63.4%)，腹腔鏡根治子宮頸切除術(shù)(LRT)的活產(chǎn)率最低(56.5%)。一項(xiàng)關(guān)于RT保留生育功能的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[19]，發(fā)現(xiàn)行RT術(shù)后復(fù)發(fā)率為5.66%，妊娠率為21.88%，流產(chǎn)率為30.07%，早產(chǎn)率為32.89%，活產(chǎn)率為62.55%。另一項(xiàng)關(guān)于Ⅰa期子宮頸腺癌行宮頸錐切術(shù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[20]，發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后的妊娠率為50%，流產(chǎn)率為19.4%，活產(chǎn)率為72.3%。綜上所述，雖然各項(xiàng)研究顯示FSS流產(chǎn)率和早產(chǎn)率較高，但均具有良好的活產(chǎn)率。

早期子宮頸癌FSS切除的范圍越大，對(duì)盆底功能的損傷就越大，術(shù)后宮頸粘連、宮頸狹窄、宮頸機(jī)能不全、輸卵管炎、絨毛膜羊膜炎等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率越高[11]，這些并發(fā)癥均影響術(shù)后的妊娠率。為了預(yù)防胎膜早破的發(fā)生，可選擇宮頸環(huán)扎術(shù)，專家認(rèn)為殘留宮頸長(zhǎng)度≥1.5cm者發(fā)生宮頸機(jī)能不全的概率較低，無(wú)需行宮頸環(huán)扎術(shù)。宮頸錐切術(shù)及ST手術(shù)范圍較小，妊娠結(jié)局良好，宮頸環(huán)扎術(shù)非必要。RT需切除80%的宮頸及一定范圍的宮旁組織，范圍較廣，推薦常規(guī)行宮頸環(huán)扎術(shù)。為提高FSS術(shù)后的活產(chǎn)率，術(shù)中應(yīng)一并處理可能影響妊娠的疾病，恢復(fù)正常解剖，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后指導(dǎo)患者選擇合適的妊娠時(shí)間及方式，孕期適時(shí)監(jiān)測(cè)殘留宮頸管長(zhǎng)度和宮頸內(nèi)口擴(kuò)張度，推薦剖宮產(chǎn)終止妊娠。

4.3 Ⅰa期子宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)的比較 隨著研究的進(jìn)展，微創(chuàng)手術(shù)(MIS)成為過(guò)去二十年早期子宮頸癌的首選治療方案，但2018年婦科腫瘤學(xué)會(huì)(SGO)會(huì)議上提出的一項(xiàng)3期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(LACC)[21]的初步結(jié)果表明，接受微創(chuàng)手術(shù)較開(kāi)腹手術(shù)具有更低的DFS和OS，這一結(jié)果引起了激烈的討論。一項(xiàng)系統(tǒng)分析[22]發(fā)現(xiàn)，與開(kāi)放手術(shù)相比，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因，可能是舉宮器擠壓及CO2氣腹等原因促進(jìn)腫瘤病灶的轉(zhuǎn)移，微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡率增加與腫瘤大小有關(guān)?？紤]在LACC試驗(yàn)中，只有8%的患者屬于微浸潤(rùn)性宮頸癌(Ⅰa1/Ⅰa2期)，其結(jié)果不能完全推廣到腫瘤大小<2cm，無(wú)淋巴脈管浸潤(rùn)，腫瘤浸潤(rùn)深度<10mm，無(wú)淋巴結(jié)受累的“低風(fēng)險(xiǎn)”宮頸癌患者。為探討Ⅰa期宮頸癌的手術(shù)方式，近期關(guān)于Ⅰa1/Ⅰa2期宮頸癌患者腹部、微創(chuàng)和陰道-腹腔鏡聯(lián)合RH結(jié)局比較的研究[23]，發(fā)現(xiàn)3組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)無(wú)顯著差異。曾蓉等[24]通過(guò)比較Ⅰa期、且淋巴結(jié)陰性的宮頸鱗癌腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)兩組患者DFS、OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且腹腔鏡手術(shù)治療手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后恢復(fù)情況、平均住院時(shí)間、手術(shù)不良事件發(fā)生率、術(shù)后患者生存質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，與Hayek等[25]研究結(jié)果一致。目前一項(xiàng)關(guān)于Ⅰa1期伴有LVSI與Ⅰa2宮頸癌患者腹腔鏡與腹部根治性子宮切除術(shù)療效比較的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(LAUNCH 1)[26]正在進(jìn)行。另有研究表明[27]，腫瘤大小(>2cm)和術(shù)后腫瘤殘留是早期宮頸癌患者接受腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)(laparoscopic radical hysterectomy,LRH)復(fù)發(fā)的主要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而術(shù)前行宮頸錐切可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，在精準(zhǔn)選擇患者情況下，由技術(shù)熟練地醫(yī)生進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，值得在Ⅰa期宮頸癌患者中推廣。

5 總結(jié)

Ⅰa期子宮頸癌是CIN進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)性癌的關(guān)鍵階段，對(duì)Ⅰa期宮頸癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早干預(yù)，可降低晚期子宮頸癌的發(fā)生率和死亡率。Ⅰa期子宮頸癌通常無(wú)明顯癥狀，其診斷必須根據(jù)宮頸錐切標(biāo)本由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生做出。根據(jù)患者有無(wú)生育要求、LVSI、錐切切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況選擇合適的治療方案。有生育要求患者，行FSS術(shù)后要按規(guī)范進(jìn)行妊娠期管理，以期提高活產(chǎn)率。