滑膜細(xì)胞與骨關(guān)節(jié)炎疾病的相關(guān)性研究

于洋

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院骨科，天津 301900）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，多發(fā)生于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱以及踝關(guān)節(jié)等部位，其中以膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）最為常見，是導(dǎo)致老年人肢體疼痛與殘疾的重要原因之一[1]。研究表明[2]，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)損傷、軟骨下骨改變、滑膜炎癥、骨贅形成以及關(guān)節(jié)囊增厚等均是OA 疾病的重要病變特征，其中關(guān)節(jié)軟骨病變是該病最基本的病理改變，可隨著病情進(jìn)展延伸至滑膜、軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊以及關(guān)節(jié)周圍肌肉等結(jié)構(gòu)，進(jìn)而累及整個(gè)關(guān)節(jié)面，導(dǎo)致病情加重。目前，OA 的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，早期關(guān)于該病的研究多集中于軟骨細(xì)胞方面，而滑膜細(xì)胞病變則被視為軟骨破壞后的繼發(fā)性病變，一直未被重視[3]。隨著近年來相關(guān)研究的不斷深入，越來越多的報(bào)道證實(shí)，OA 疾病的發(fā)生、發(fā)展與滑膜組織存在密切的關(guān)聯(lián)，滑膜與軟骨等組織可通過可溶性介質(zhì)相互作用，進(jìn)而誘發(fā)OA 的形成，且滑膜炎癥的出現(xiàn)可引起疾病進(jìn)展的加速，同時(shí)加重軟骨組織的受損程度[4]。本文主要對(duì)滑膜細(xì)胞與OA 疾病的相關(guān)性研究作一綜述，為該病發(fā)病機(jī)制與治療方案的進(jìn)一步明確，提供有效的參考依據(jù)。

1 滑膜細(xì)胞概述

滑膜是連接關(guān)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)與肌肉骨骼組織的重要橋梁，可分泌滑液減少關(guān)節(jié)摩擦、降低軟骨損耗，是保證關(guān)節(jié)軟骨生理功能與營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的重要結(jié)構(gòu)；同時(shí)，滑膜也是OA 病變過程中最易受累的組織之一[5]，其病理改變將直接影響到后續(xù)的病情進(jìn)展。正?；た煞譃閮蓪?，即滑膜內(nèi)層（細(xì)胞層）與滑膜下層（血管層），滑膜內(nèi)層靠近關(guān)節(jié)腔，由2～3 層細(xì)胞構(gòu)成，包括滑膜巨噬細(xì)胞（synovial macrophages，SM）、滑膜成纖維細(xì)胞（fibroblast-like synoviocyte，F(xiàn)LS）與滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞（synovium-derived mesenchymal stem cells，SDSCs）[6]。其中SM 細(xì)胞是病變滑膜組織中最主要的炎性細(xì)胞，可分泌大量的促炎因子與軟骨基質(zhì)降解酶，進(jìn)而引起OA 病情的加重[7]。FLS 細(xì)胞則屬于成纖維細(xì)胞的特殊亞型之一，是關(guān)節(jié)滑膜的主要細(xì)胞成分，可通過膠原蛋白、骨橋蛋白以及透明質(zhì)酸等物質(zhì)的合成，維持軟骨結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；另一方面，F(xiàn)LS 在滑膜炎的發(fā)生及發(fā)展過程中均具有重要作用，其與患者骨破壞、疼痛程度等密切相關(guān)[8]。SDSCs 則具有一定的增殖與軟骨分化能力，可在疾病狀態(tài)下分化為修復(fù)細(xì)胞，同時(shí)產(chǎn)生一定的修復(fù)因子，在OA 患者軟骨缺損方面具有積極的治療作用[9]。當(dāng)滑膜炎癥出現(xiàn)時(shí)，滑膜細(xì)胞的病理改變多表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞肥大、增生、滑膜纖維化以及淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞浸潤(rùn)等形式。

2 SM 細(xì)胞與OA 疾病的相關(guān)性分析

多項(xiàng)研究證實(shí)，OA 患者的滑膜中存在不同活化狀態(tài)的SM 細(xì)胞，且伴有一定的浸潤(rùn)現(xiàn)象，可引起多種炎癥介質(zhì)及聚蛋白多糖酶家族（ADAMTS）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等促關(guān)節(jié)基質(zhì)降解酶的分泌，與該病的病情進(jìn)展密切相關(guān)，其影響機(jī)制如下。

2.1 SM 細(xì)胞活化與OA 疾病形成的相關(guān)性 SM 細(xì)胞是滑膜液的重要組成部分，可通過NF-κB 通路分泌腫瘤壞死因子（TNF-α）與白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等炎性介質(zhì)，同時(shí)促進(jìn)MMPs 與ADAMTS 的產(chǎn)生，造成軟骨基質(zhì)蛋白的裂解與破壞，引起軟骨退化病變，進(jìn)而誘發(fā)OA 的形成[10]。同時(shí)，此類炎性介質(zhì)又可進(jìn)一步導(dǎo)致SM 細(xì)胞的活化，引起惡性循環(huán)的產(chǎn)生，造成病情加重。此外，SM 細(xì)胞對(duì)軟骨組織的破壞具有一定的直接作用，可加重OA 進(jìn)展[11]。

2.2 SM 細(xì)胞亞型失衡與OA 病情進(jìn)展的相關(guān)性 靜息態(tài)（M0）巨噬細(xì)胞在活化后可分為M1 型與M2 型兩種極化狀態(tài)，其細(xì)胞亞群比例是影響機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要因素[12]。M1 型屬于促炎型巨噬細(xì)胞，多于γ-干擾素（IFN-γ）及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等因子刺激下活化而成，可參與炎癥啟動(dòng)反應(yīng)，產(chǎn)生TNF-α 與IL-1β 等促炎因子，同時(shí)增強(qiáng)MHCII 類分子與NK 細(xì)胞中CD86 受體的表達(dá)。M2型則屬于炎癥抵抗型巨噬細(xì)胞，多于白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）等細(xì)胞因子作用下活化而成，可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抗炎細(xì)胞因子，同時(shí)增強(qiáng)清道夫受體（CD163）與甘露糖受體（CD206）的表達(dá)，以此抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)[13]。據(jù)研究表明[14]，OA 患者的滑液中存在M1/M2比例失衡現(xiàn)象，且該比例的升高與OA 疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)：當(dāng)M1 型滑膜巨噬細(xì)胞顯著增加時(shí)，可引起OA 病情的加重，多伴有軟骨退化及骨贅形成等癥狀表現(xiàn)；當(dāng)M2 型滑膜巨噬細(xì)胞顯著增加時(shí)，則可有效緩解OA 的病情進(jìn)展，出現(xiàn)MMPs、ADAMTS 降低以及骨贅減少等病理改善。由此可見，巨噬細(xì)胞亞型失衡是影響OA 病情進(jìn)展的重要原因之一。

3 FLS 細(xì)胞與OA 疾病的相關(guān)性分析

3.1 FLS 細(xì)胞與滑膜炎癥的相關(guān)性 研究表明[15]，NF-κB 蛋白家族在OA 患者的FLS 細(xì)胞中多處于高表達(dá)狀態(tài)，在Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）的影響下，可引起NF-κB 信號(hào)通路激活，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-6、MMP-1、MMP-3 等炎性細(xì)胞因子與基質(zhì)降解素的釋放，造成滑膜炎癥及軟骨破壞的進(jìn)一步加重。同時(shí)，促炎介質(zhì)與軟骨破壞因子的釋放還可促進(jìn)滑膜中血管生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生成，影響滑膜血管，進(jìn)而放大滑膜炎癥，加速OA 病情進(jìn)展[16]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[17]，高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）在OA 等疾病的炎癥反應(yīng)中具有積極的參與作用，當(dāng)其指標(biāo)水平升高時(shí)，可促進(jìn)FLS 中炎性細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)炎癥。綜合可見，F(xiàn)LS 細(xì)胞中NF-κB 通路的激活是引起并加重OA患者滑膜炎癥的重要機(jī)制。

3.2 FLS 細(xì)胞與骨破壞的相關(guān)性 OA 患者的FLS 細(xì)胞可分泌MMP -1、MMP -2、MMP -3、MMP -9、MMP-13 等蛋白水解酶，進(jìn)而參與到軟骨的降解破壞中，而炎癥介質(zhì)與趨化因子的釋放則是誘導(dǎo)FLS產(chǎn)生蛋白水解酶的重要因素[18]。研究指出[19]，趨化因子CX3CR1 可促進(jìn)FLS 細(xì)胞中MMP-2 的生成，同時(shí)，趨化因子CX3CR1 與CX3CL1 結(jié)合，可引起NF-κB 等信號(hào)通路的激活，進(jìn)而增加FLS 細(xì)胞中MMP-3 的釋放。此外，ADAMTS 也是導(dǎo)致軟骨破壞的重要介質(zhì)之一，該物質(zhì)多由促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)生成，在軟骨細(xì)胞與FLS 細(xì)胞中呈組成性表達(dá)，可導(dǎo)致軟骨中蛋白多糖的降解。在OA 患者中，ADAMTS-4 與ADAMTS-5 是軟骨基質(zhì)蛋白多糖的主要降解酶，而ADAMTS-7 與ADAMTS-12 則可被促炎介質(zhì)上調(diào)，造成軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解[20]?；谝陨峡梢?，F(xiàn)LS 細(xì)胞中蛋白水解酶與ADAMTS 的生成是導(dǎo)致軟骨破壞的重要原因。

3.3 FLS 細(xì)胞與關(guān)節(jié)疼痛的相關(guān)性 關(guān)節(jié)疼痛是OA患者最為常見的癥狀表現(xiàn)之一，其致痛因素多與神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）有關(guān)。在OA疾病進(jìn)展中，滑膜細(xì)胞釋放的促炎因子可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)受體的激活，進(jìn)而上調(diào)NGF 表達(dá)，啟動(dòng)疼痛傳遞過程。同時(shí)，在炎癥狀態(tài)下，OA 患者的FLS細(xì)胞可分泌大量的NGF，進(jìn)一步放大了局部的神經(jīng)致敏性，引起關(guān)節(jié)疼痛的加劇[21]。

4 SDSCs 與OA 疾病的相關(guān)性分析

SDSCs 屬于修復(fù)性細(xì)胞，其增殖及軟骨分化能力通常優(yōu)于其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體處于OA 等疾病狀態(tài)時(shí)，受到炎性因子的影響，其滑膜細(xì)胞可出現(xiàn)滑膜纖維化以及增生等病理改變，而SDSCs 則可分化為修復(fù)細(xì)胞，同時(shí)分泌一定的修復(fù)因子，促進(jìn)軟骨損傷的修復(fù)，且SDSCs 細(xì)胞數(shù)量與其組織修復(fù)能力通常存在密切的關(guān)聯(lián)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，纖維化滑膜中SDSCs 的細(xì)胞數(shù)量明顯多于脂肪滑膜，同時(shí)，炎性環(huán)境也可導(dǎo)致SDSCs 數(shù)量的增多。由此可見，OA 疾病的發(fā)生可促進(jìn)SDSCs 細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)而改善自身的軟骨損傷程度，這為該病的治療提供了可行的方向。

5 滑膜細(xì)胞與OA 治療進(jìn)展的相關(guān)性

早期OA 患者多以保守治療為主，包括物理治療與藥物治療，其主要目的在于減輕炎癥、緩解疼痛，但對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨損傷并無顯著作用。當(dāng)患者處于疾病晚期時(shí)，則需采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）等手術(shù)方案進(jìn)行治療，該方案雖效果確切，但創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，適用性有限。因此，基于該病的病理特性，采用更為有效、安全的治療方案，是提升OA 臨床療效的重要方向。通過以上對(duì)滑膜細(xì)胞的研究可知，SM 細(xì)胞活化、M1/M2 比例失衡以及FLS 細(xì)胞中炎性介質(zhì)與蛋白水解酶的釋放，是導(dǎo)致OA 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。基于此，臨床可針對(duì)滑膜炎性因子與基質(zhì)降解蛋白酶的抑制，為該病治療提供新的參考方向。有研究將適量硫化氫作用于OA 滑膜細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一定劑量下的硫化氫可有效抑制IL-1β 誘發(fā)的炎性反應(yīng)，并阻礙IL-6 的產(chǎn)生，抑制炎性介質(zhì)對(duì)FLS細(xì)胞的影響，改善其滑膜炎性狀態(tài)的同時(shí)，降低基質(zhì)降解蛋白酶的分泌。在OA 關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療中，可參考SDSCs 細(xì)胞的成軟骨分化能力，通過滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量的補(bǔ)充，促進(jìn)其軟骨缺損的修復(fù)。相較于OA 而言，SDSCs 細(xì)胞對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的治療效果更為理想，但二者SDSCs 細(xì)胞數(shù)量較為相近，這為SDSCs 細(xì)胞治療OA 的可行性提供了新的可能。目前，關(guān)于此領(lǐng)域的研究相對(duì)較少，且大部分方案尚不成熟，如何穩(wěn)定誘導(dǎo)SDSCs 細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞已成為臨床應(yīng)用的研究熱點(diǎn)。

6 總結(jié)

隨著臨床對(duì)OA 發(fā)病機(jī)制的深入研究，滑膜細(xì)胞與該病的相關(guān)性也受到了更多重視，綜合以上內(nèi)容可知，SM 細(xì)胞、FLS 細(xì)胞與SDSCs 細(xì)胞在OA 疾病的發(fā)生及發(fā)展中具有重要的參與作用。其中SM細(xì)胞的活化可引起炎性介質(zhì)及巨噬細(xì)胞亞型的失衡，進(jìn)而誘發(fā)OA 的產(chǎn)生，是造成其病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素。而FLS 細(xì)胞作為滑膜的主要成分，其炎性因子與基質(zhì)降解蛋白酶的分泌，可導(dǎo)致滑膜炎癥及關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)一步加重?；诖?，臨床可將此類滑膜細(xì)胞及其產(chǎn)物的抑制作為治療靶點(diǎn)，以此促進(jìn)OA病情的轉(zhuǎn)歸。另外，SDSCs 作為一種修復(fù)細(xì)胞，其數(shù)量的增多可促進(jìn)關(guān)節(jié)破損的修復(fù)，為該病治療提供了新的方向，但各類SDSCs 細(xì)胞的分化誘導(dǎo)存在較大差異，其治療可行性尚待臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。