闌尾黏液性腫瘤的診斷和治療研究

葛萍萍，許利劍

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇 南京 210011）

闌尾腫瘤（appendiceal neoplasm，AN）主要來(lái)源于上皮組織和間葉組織，闌尾黏液性腫瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMN）屬于闌尾上皮性腫瘤，是一種闌尾特征性黏液上皮增生伴有細(xì)胞外黏液和推擠性腫瘤邊緣的腫瘤[1]，在臨床上較為少見。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，AN 占美國(guó)所有胃腸道惡性腫瘤的0.4%～1%，在切除的所有闌尾標(biāo)本中最終病理診斷為AMN 的僅占0.2%～0.3%[2]。AMN 在發(fā)病初期常因右下腹痛或右下腹腫塊等癥狀被誤診為闌尾炎性疾病，初發(fā)癥狀也可能是因腫瘤侵犯周圍臟器出現(xiàn)的非胃腸道表現(xiàn)[3]。在疾病進(jìn)展過程中，AMN 患者還可能會(huì)出現(xiàn)闌尾破裂或穿孔，大約20%的AMN 患者會(huì)發(fā)展形成假性粘液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）[4]。PMP 是以黏液性腫瘤產(chǎn)生的黏液在腹腔內(nèi)積聚并再分布為典型特征的一種臨床綜合征，在臨床上更為少見。由于多數(shù)患者闌尾切除術(shù)中或術(shù)后病理才確診為AMN，可能延誤患者臨床診治。目前，AMN 分類和術(shù)后病理診斷仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不利于規(guī)范和制定AMN 診療指南。因此，本文對(duì)AMN的病理分型、診斷及治療方式進(jìn)行綜述，旨在為規(guī)范AMN 的分類標(biāo)準(zhǔn)和為臨床診治提供思路，以減輕患者的痛苦。

1 病理分型

1842 年，Rokitansky 等首次提出了“闌尾黏液囊腫”這一概念；1940 年，McDonald 和Woodruff 將其簡(jiǎn)單分為良性黏液囊腫和囊腺癌；2010 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將其分為黏液性腺瘤、低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）和黏液性腺癌[5]。隨著診斷術(shù)語(yǔ)的不斷更新，AMN 的分類系統(tǒng)逐漸多元化。2016 年，Carr NJ等[6]基于2012 年國(guó)際腹膜表面腫瘤小組會(huì)議和2016 年修訂的Delphi 共識(shí)協(xié)議，發(fā)表了一份關(guān)于腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）及其相關(guān)闌尾腫瘤的共識(shí)聲明，提出了“高級(jí)別闌尾黏液性腫瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）”這一術(shù)語(yǔ)。在此共識(shí)聲明中，AMN（非神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)源）被分為以下幾種組織學(xué)類型[6，7]：闌尾鋸齒狀病變和息肉等前驅(qū)病變、LAMN、HAMN、黏液性腺癌、伴有印戒細(xì)胞的低分化黏液腺癌（印戒細(xì)胞≤50%）和（黏液性）印戒細(xì)胞癌（印戒細(xì)胞＞50%）。除了以上類型，共識(shí)中用“腺癌”一詞描述類似于傳統(tǒng)結(jié)直腸癌類型的非黏液性腺癌。2017 年，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版癌癥分期手冊(cè)[8]使用3 級(jí)分級(jí)方式將低級(jí)別腫瘤分為G1級(jí)，高級(jí)別腫瘤分為G2或G3級(jí)，并針對(duì)低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤即LAMN 重新訂制了一套新的TMN 分期系統(tǒng)。2019 年，WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分冊(cè)中對(duì)AMN做出了相類似的分類和分級(jí)[9]。目前，AMN 的病理分型不斷更新，但臨床尚未達(dá)到完全統(tǒng)一，臨床資料共享還存在一定難度。

2 診斷方法

2.1 血清學(xué)檢查 目前，AMN 并無(wú)特異性的血清腫瘤標(biāo)志物。與其他胃腸道腫瘤類似，AMN 患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高，和非腫瘤性疾病具有鑒別意義。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于腹膜腫瘤的專家共識(shí)[10]指出，CEA、CA125、CA19-9 可分別用于判斷腫瘤侵襲程度、腹水產(chǎn)生和腹膜腫瘤負(fù)荷、腹水或原發(fā)腫瘤中腫瘤細(xì)胞的增殖活性。因此，盡管這些腫瘤標(biāo)志物在診斷中的作用有限，但它們?cè)谂袛嗉膊?yán)重程度和預(yù)測(cè)可切除性方面具有重要意義[11]。Fackche N等[12]研究表明，術(shù)前CEA 和CA19-9 的升高有可能可以作為闌尾粘液腺癌患者關(guān)于侵襲性方面的預(yù)后指標(biāo)。術(shù)前及復(fù)查時(shí)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于診斷AMN 及判斷預(yù)后具有提示作用，但由于其他胃腸道腫瘤也會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物不同程度的升高，因此目前血清學(xué)檢查無(wú)法作為AMN 診治的主要參考依據(jù)。

2.2 影像學(xué)檢查 未破裂、未形成PMP 的AMN 早期癥狀并不明顯，常在影像學(xué)檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)，可能表現(xiàn)為闌尾黏液囊腫，其特征為闌尾腔內(nèi)充滿黏液造成異常擴(kuò)張[13]。選擇合適的影像學(xué)檢查可以幫助臨床醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的診斷并進(jìn)行有效的術(shù)前評(píng)估，從而盡量避免對(duì)患者進(jìn)行二次手術(shù)。

超聲檢查是急性腹痛患者最簡(jiǎn)單有效的輔助診斷方式，可初步鑒別黏液囊腫和急性闌尾炎。通常急性闌尾炎患者闌尾直徑不超過6 mm，如有黏液囊腫直徑可達(dá)15 mm 以上，敏感性為83%，特異性為92%[14]。如果患者右下腹回腸區(qū)域出現(xiàn)不均勻的囊性腫塊或者闌尾壁明顯增厚，闌尾腔出現(xiàn)非典型點(diǎn)狀回聲，應(yīng)該考慮闌尾炎以外的疾病。闌尾黏液性囊腫可由單純性黏液囊腫和腫瘤因素（如AMN）造成，目前僅憑超聲手段無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，因此，如果超聲檢查示黏液性囊腫，則需要行計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）進(jìn)一步檢查。

CT 是臨床上進(jìn)行術(shù)前腹部臟器評(píng)估的常用手段。Marotta B等[15]學(xué)者的研究表明，如果CT 示闌尾周圍無(wú)脂肪堆積，壁內(nèi)存在鈣化，闌尾直徑大于2 cm，則提示存在潛在腫瘤；如果闌尾同時(shí)伴有局灶性遠(yuǎn)端擴(kuò)張，腫瘤存在的可能性更大。Yu X等[16]研究表示，LMAN 的CT 表現(xiàn)通常為局灶性界限清楚的囊性腫塊，囊壁增厚（平均大于或等于5 mm）伴有囊壁環(huán)形強(qiáng)化。闌尾管腔外的不規(guī)則壁增厚、軟組織增強(qiáng)或黏液蛋白均提示局部擴(kuò)散[17]。盡管有研究顯示[18]，CT 對(duì)AMN 的術(shù)前診斷準(zhǔn)確性達(dá)89.7%，但由于該疾病發(fā)病率低，且尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的診療規(guī)范，該準(zhǔn)確性高低與影像科醫(yī)生水平存在很大關(guān)聯(lián)。

如果患者進(jìn)行CT 檢查后仍未明確診斷，可選擇性接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，尤其是磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）。有學(xué)者表明[19]，AMN 引起的腫塊在MRI 成像中多位于右下腹，腫塊橫斷位呈橢圓形或類圓形，矢狀位或冠狀位呈“葫蘆”狀及長(zhǎng)管狀，境界清晰，呈均勻T1WI 低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)，以T2WI 顯示較明顯。由LAMN 所致黏液性囊腫特征是擴(kuò)張的闌尾管壁具有高信號(hào)強(qiáng)度且內(nèi)容物表觀擴(kuò)散系數(shù)較大[20]。

當(dāng)AMN 患者病情進(jìn)一步進(jìn)展，出現(xiàn)PMP 時(shí)，可首先考慮選用CT 進(jìn)行術(shù)前診斷。相比于其他影像學(xué)檢查，CT 具有較高的空間分辨率，可以很好地顯示病灶的分布和形態(tài)特征。典型CT 表現(xiàn)為內(nèi)臟邊緣尤其是肝臟邊緣可見“扇貝樣”壓跡，這可能與大量黏液性腹水在內(nèi)臟表面產(chǎn)生的壓痕與膠狀團(tuán)塊有關(guān)[21]。然而，由于CT 影像的部分體積效應(yīng)和軟組織分辨率的限制，不能很好地顯示腹水內(nèi)的小腫瘤、腫塊內(nèi)的小分隔或薄壁囊腫[22]。相比螺旋CT，MRI 可發(fā)現(xiàn)＜1 cm 的腹膜腫瘤，尤其是增強(qiáng)MR 圖像對(duì)腹膜腫瘤敏感度高[23]，也可及早發(fā)現(xiàn)PMP。超聲因其成像原理可以很好地區(qū)分腹部囊性和實(shí)性病變，在PMP 的診斷方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

此外，近年來(lái)內(nèi)鏡技術(shù)飛速發(fā)展，對(duì)于胃腸道疾病的診治起到了很大的作用。對(duì)于AMN 患者來(lái)說(shuō)，結(jié)腸鏡檢查可以起到提示作用，也可盡早活檢明確病理。在李雯等[24]研究中發(fā)現(xiàn)，LAMN 患者闌尾開口均呈半球樣隆起，病變表面黏膜良好，開口移位閉塞。黏液腺癌表現(xiàn)為闌尾開口黏膜粗糙、糜爛、僵硬，充氣后或活檢時(shí)滲血明顯。

2.3 分子標(biāo)志和免疫組化 諸多研究顯示[25-27]，TP53過表達(dá)在AMN 的癌變過程中起著重要作用，除了TP53 突變外，KRAS 和GNAS 的改變可能是AMN共有的。除此之外，闌尾黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌還具有更復(fù)雜的突變特征，并且傾向于具有更多的基因突變。

在免疫組化方面，有研究顯示[28]，幾乎所有闌尾上皮性腫瘤均表達(dá)CK20 和MUC2，1/3 的病例中CK7 呈陽(yáng)性，大約一半的病例中可檢測(cè)到MUC1和MUC5AC。GNAS 基因和KRAS 基因突變?cè)贚AMN中較為常見[29]。另一項(xiàng)研究[30]表明，對(duì)于由結(jié)腸和闌尾引起的黏液性腫瘤，最敏感的標(biāo)志物是CDX2（91.7%），而最特異的標(biāo)志物是SATB2（98.0%）。近期文獻(xiàn)[31]也有類似觀點(diǎn)，表示上皮性闌尾腫瘤通常對(duì)MUC2、CK20 和CDX2 染色呈陽(yáng)性，并且SATB2蛋白的表達(dá)可用作闌尾腫瘤起源的生物標(biāo)記。但由于目前AMN 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，關(guān)于該疾病基因突變方面還有待更進(jìn)一步的研究。

3 治療

由于AMN 較為罕見，且尚無(wú)明確的治療指南，其治療方式主要取決于腫瘤分期及是否伴有PMP。目前，單純局限的AMN 可以行單純闌尾切除術(shù)，但在切除時(shí)不慎發(fā)生的醫(yī)源性闌尾破裂可能會(huì)將可治愈的情況轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性情況，治療方式將發(fā)生很大改變。中晚期患者可根據(jù)實(shí)際情況選擇擴(kuò)大盲腸切除術(shù)、右半結(jié)腸切除術(shù)或腹腔聯(lián)合臟器切除術(shù)，和/或輔以化療等其他綜合治療手段，具體手術(shù)方式還存在爭(zhēng)議。

3.1 手術(shù)治療 由于分化良好的局限性闌尾腫瘤淋巴結(jié)播散的發(fā)生率＜2%，行單純的闌尾切除術(shù)足以解決問題[2]。Young S等[32]從2006-2017 年14 個(gè)不同醫(yī)療中心的患者中篩選出138 例符合條件的患者進(jìn)行多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)與盲腸切除術(shù)和右半結(jié)腸切除術(shù)相比，行單純闌尾切除術(shù)的AMN 患者的5年總生存率和疾病特異性生存率相似。這表明，更為廣泛的手術(shù)切除范圍似乎并不能獲得更好的生存優(yōu)勢(shì)。在針對(duì)LAMN 的研究[33]和低級(jí)別闌尾黏液腺癌的研究[34]中也有類似的結(jié)論，但尚未被國(guó)際認(rèn)可?？偟膩?lái)說(shuō)，AMN 患者手術(shù)范圍的確定仍需要更為深入的研究和臨床驗(yàn)證。有研究表明[35]，已經(jīng)發(fā)生腹膜播散的黏液性闌尾腫瘤患者行右半結(jié)腸切除的生存率與行單純闌尾切除術(shù)相似。除非術(shù)中快速冰凍切片病理檢查顯示闌尾或遠(yuǎn)端回結(jié)腸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腫瘤切緣（腫瘤細(xì)胞或非細(xì)胞黏蛋白）陽(yáng)性，否則應(yīng)避免擴(kuò)大行右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)中盡量做到無(wú)腫瘤殘留，但此結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

Sugarbaker PH等[36]首次提出以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）結(jié)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的綜合治療方式處理腹膜腫瘤，現(xiàn)逐漸成為由AMN引起的繼發(fā)性腹膜疾病的主要治療方式。CRS 是一種復(fù)雜的外科手術(shù)，包括腹膜切除術(shù)和受累內(nèi)臟切除術(shù)，術(shù)中盡量完全清除可見的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶，可能縮小腫瘤殘余灶盡。腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評(píng)分是用以評(píng)估腹部探查過程中腫瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)PCI 評(píng)分[37]將腹部分為13 個(gè)區(qū)域，按病灶大小進(jìn)行評(píng)分，這對(duì)于進(jìn)行完全性CRS 具有重要意義。細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）可用以評(píng)估PMP患者的預(yù)后，是評(píng)估腫瘤切除效果的客觀定量指標(biāo)和獨(dú)立的預(yù)后因素，也已成為標(biāo)準(zhǔn)化CRS 的重要組成部分[38]。

3.2 化學(xué)療法 目前，國(guó)際上逐漸形成以CRS 輔以圍手術(shù)期腹腔內(nèi)化療的綜合治療方式處理PMP 的臨床共識(shí)。有觀點(diǎn)表示針對(duì)不同級(jí)別的PMP 均需行規(guī)范性CRS+HIPEC 治療[4]。HIPEC 指在CRS 完成后吻合重建之前，經(jīng)腹壁放置閉式引流管，向腹腔內(nèi)灌注加熱后的化療藥物并使其在腹腔內(nèi)保持41 ℃～42 ℃，以清除CRS 術(shù)后殘留的微小癌細(xì)胞。HIPEC提供了區(qū)域性的腹腔內(nèi)熱化療，對(duì)全身影響較小。但HIPEC 給藥劑量、維持濃度、時(shí)間和溫度等參數(shù)仍存在爭(zhēng)議。常用絲裂霉素C 的方案主要有Sugarbaker 方案、三重給藥方案、濃度基礎(chǔ)方案，使用奧沙利鉑的方案主要有Elias 大劑量奧沙利鉑方案、Glehen 中等劑量奧沙利鉑方案和維克森林大學(xué)奧沙利鉑方案等[39]，這些方案也并未達(dá)到統(tǒng)一共識(shí)[38]。Quénet F 等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)顯示，將HIPEC 加入到CRS 中并無(wú)總生存益處，并且聯(lián)合使用該手術(shù)后晚期更易產(chǎn)生并發(fā)癥。該數(shù)據(jù)表明，單純的CRS 應(yīng)該是治療結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。由于目前數(shù)據(jù)尚不足以推薦CRS+HIPEC，但鑒于替代治療選擇有限，許多患者仍接受該方案治療[41]。全身化療在闌尾腫瘤中的作用證據(jù)有限，目前證據(jù)顯示LAMN 和低級(jí)別的闌尾起源的腹膜癌對(duì)全身化療反應(yīng)很小甚至沒有反應(yīng)[42]。但專家共識(shí)中指出，對(duì)于無(wú)法切除的腫瘤或不適合手術(shù)的患者，仍可應(yīng)用姑息性全身化療[38，42]。

4 總結(jié)

AMN 發(fā)病率較低，但由于其早期臨床癥狀不典型，誤診率較高。臨床醫(yī)生需對(duì)可疑闌尾腫瘤患者提高警惕，提高確診率，使患者盡早得到有效的治療。近年來(lái)，隨著對(duì)AMN 認(rèn)識(shí)的不斷提高，國(guó)際學(xué)者們不斷明確AMN 相關(guān)術(shù)語(yǔ)，病理分類及定義也愈加詳細(xì)，但仍未確立統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，其有效性也未得到科學(xué)驗(yàn)證。

充分的術(shù)前評(píng)估有助于制定完備的手術(shù)及后續(xù)治療方案。術(shù)前血清學(xué)檢查和B 超、CT/MRI 等影像學(xué)檢查以及分子免疫學(xué)檢查等為臨床醫(yī)師提供了有效的確診手段。在早期AMN 患者手術(shù)過程中，術(shù)者需要謹(jǐn)慎操作，爭(zhēng)取一期手術(shù)時(shí)完整切除腫瘤組織，避免破壞局限的腫瘤造成腹腔種植轉(zhuǎn)移，同時(shí)盡可能做到切緣陰性。對(duì)于已有其他腹腔臟器轉(zhuǎn)移或者形成PMP 的患者，則需要根據(jù)實(shí)際情況選擇CRS/+HIPEC 治療。無(wú)法行手術(shù)治療的患者也可以針對(duì)患者病情行姑息性化療。術(shù)中快速冰凍病理和術(shù)后常規(guī)病理有助于明確患者腫瘤類型，值得注意的是，病理醫(yī)師需要明確區(qū)分闌尾腫瘤和回盲部腫瘤的組織來(lái)源，提高診斷準(zhǔn)確率。在病程中，需要加強(qiáng)AMN患者圍手術(shù)期管理，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高患者生存率，做好長(zhǎng)期隨訪工作以便了解AMN 預(yù)后。

目前，國(guó)際上很多關(guān)于AMN 的學(xué)術(shù)研究都是回顧性臨床分析，缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)證據(jù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)范圍、化療方案等都未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還有待于臨床多中心、多學(xué)科之間的交流與合作和深入研究，探討并確定詳細(xì)的診療指南，以此提高國(guó)際上關(guān)于AMN 的臨床資料共享度，更好地造福AMN 患者。