體外膜肺氧合治療中鎮(zhèn)靜藥物和鎮(zhèn)靜策略的研究進(jìn)展

李青華 靳晨彥 王艷軍 常 虹 崔林雨 郭文治

1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，山西太原 030001；2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100010

2020年體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）管理指南[1]指出鎮(zhèn)靜是ECMO輔助治療的重要組成部分，合理的鎮(zhèn)靜不僅可以減輕焦慮與躁動(dòng)，降低應(yīng)激反應(yīng)，還能提高人機(jī)協(xié)同性，保證機(jī)械通氣及其他高級(jí)生命支持治療的有效性和安全性。臨床ECMO實(shí)踐過(guò)程中，鎮(zhèn)靜藥物血藥濃度難以控制，長(zhǎng)時(shí)程鎮(zhèn)靜會(huì)造成藥物清除率和耐受性改變，ECMO設(shè)備安裝、撤出以及搶救過(guò)程導(dǎo)致的患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等，這些因素使得臨床鎮(zhèn)靜管理工作面臨不小的挑戰(zhàn)。因此，需要不斷地積累經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)更多大樣本、多中心的研究探索適合的鎮(zhèn)靜模式，優(yōu)化鎮(zhèn)靜策略，合理用藥。

1 ECMO輔助治療中常用鎮(zhèn)靜藥物

1.1 苯二氮類

勞拉西泮大劑量注射后通常會(huì)出現(xiàn)低血壓和肌陣攣等不良反應(yīng)，并會(huì)出現(xiàn)慢性停藥綜合征及丙二醇中毒問(wèn)題。但考慮到勞拉西泮在回路的吸附量和總體藥物損失最小，且對(duì)新生兒具有相對(duì)安全和有效的鎮(zhèn)靜作用，因此可用于ECMO的初始鎮(zhèn)靜。

1.2 丙泊酚

丙泊酚作為鎮(zhèn)靜藥在ECMO中的應(yīng)用受到一定程度的限制。①由于其高度親脂性和高蛋白結(jié)合率的特性，使得大量藥物被隔離在ECMO設(shè)備中[5]；②目前不推薦作為3歲以下兒童的鎮(zhèn)靜藥物使用；③長(zhǎng)時(shí)間靜脈持續(xù)輸注可能導(dǎo)致丙泊酚輸注綜合征。但鑒于其起效快、作用時(shí)間短，撤藥后能快速清醒，丙泊酚更適合在ECMO拔管前即刻使用。當(dāng)作為持續(xù)鎮(zhèn)靜藥使用時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)血清三酰甘油濃度，以降低ECMO回路凝血、胰腺炎和肝功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 氯胺酮

氯胺酮在ECMO中是一種潛在的有前途的輔助鎮(zhèn)靜劑，因?yàn)樗哂写呙?、?zhèn)痛、遺忘、支氣管擴(kuò)張?zhí)匦郧液粑种谱饔幂^小。近年來(lái)，氯胺酮被發(fā)現(xiàn)還具有神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和抗抑郁作用，以及增加血壓、心率和心輸出量的能力。Floroff等[6]研究表明，在ECMO期間，低劑量氯胺酮就可以實(shí)現(xiàn)深度鎮(zhèn)靜。然而，考慮到氯胺酮易躁動(dòng)、致幻等特性，目前在ECMO患者中的應(yīng)用報(bào)道較少，新型藥物艾司氯胺酮精神方面的副作用顯著減少，有望成為ECMO中新的鎮(zhèn)靜選擇。

1.4 右美托咪定

右美托咪定通過(guò)激活中樞α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。體外ECMO藥代動(dòng)力學(xué)變化評(píng)估表明，右美托咪定在ECMO回路中有很大程度的藥物隔離，但它對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，無(wú)遺忘和呼吸抑制作用，并且兼具鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感作用，在鎮(zhèn)靜的同時(shí)可保持患者可以被喚醒，可減少患者譫妄的發(fā)病率和持續(xù)時(shí)間[7]。這些特性使得右美托咪定對(duì)需要輕中度鎮(zhèn)靜和處于拔管期的ECMO輔助患者起著獨(dú)特的作用，在ECMO維持期間，建議與咪達(dá)唑侖聯(lián)合使用以便取得更好的療效并減少心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.5 巴比妥類藥物

巴比妥類藥物過(guò)去被廣泛使用，特點(diǎn)是可以降低腦血流量、腦代謝率和顱內(nèi)壓。然而，巴比妥類藥物顯著的負(fù)性肌力作用，以及會(huì)導(dǎo)致肺部感染和腎、肝功能不全的發(fā)病率增加從而限制了其應(yīng)用[8]。當(dāng)苯二氮類藥物與麻醉劑聯(lián)合使用不能提供足夠的鎮(zhèn)靜時(shí)，巴比妥類藥物作為輔助用藥可能對(duì)ECMO患者有效。苯巴比妥的一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是能夠利用血清藥物水平進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)，從而增加使用該藥物的安全性。在使用傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物無(wú)法達(dá)到足夠深度鎮(zhèn)靜的患者中，苯巴比妥可能是一種潛在的選擇。

1.6 依托咪酯

LaRochelle等[9]首次報(bào)道了接受ECMO治療的患者在標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜方案失敗后，成功使用依托咪酯進(jìn)行了長(zhǎng)期持續(xù)的鎮(zhèn)靜管理。通常依托咪酯不應(yīng)被視為ECMO患者的標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜藥，但在其他選擇失敗后極難管理的患者中可能會(huì)考慮使用。必須特別注意觀察腎上腺功能不全，還應(yīng)考慮丙二醇累積產(chǎn)生的毒性。同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血漿滲透壓，如果患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的滲透壓間隙改變，應(yīng)停止使用依托咪酯。

1.7 吸入性鎮(zhèn)靜劑

揮發(fā)性麻醉劑如異氟醚或七氟醚的使用在ECMO治療中是一個(gè)全新的鎮(zhèn)靜概念。越來(lái)越多的研究顯示，吸入麻醉藥物對(duì)ECMO輔助患者的鎮(zhèn)靜實(shí)踐產(chǎn)生積極作用。首先，使用揮發(fā)性藥物進(jìn)行鎮(zhèn)靜可提供快速誘導(dǎo)和恢復(fù)、良好的鎮(zhèn)靜水平控制、實(shí)現(xiàn)深度鎮(zhèn)靜的能力。其次，可以調(diào)節(jié)全身血管阻力、擴(kuò)張支氣管、保護(hù)心肺功能[10]，并減少其他鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物的使用。從而有利于急性呼吸窘迫綜合征患者和接受ECMO輔助治療的患者。Meiser等[11]的研究表明，拔管時(shí)間和ICU停留時(shí)間隨著吸入性鎮(zhèn)靜藥的使用而縮短。長(zhǎng)期使用異氟醚鎮(zhèn)靜的危重患者的病死率可能低于使用丙泊酚或咪達(dá)唑侖靜脈鎮(zhèn)靜的患者[12]。Scherer等[13]的觀察性研究比較了異氟醚和靜脈鎮(zhèn)靜的差異，結(jié)果顯示二者在并發(fā)癥、兒茶酚胺劑量或ECMO流速方面無(wú)差異，但異氟醚在副作用和可控性方面似乎有輕微優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究[14]表明，使用吸入式鎮(zhèn)靜進(jìn)行長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜也是相對(duì)安全的，應(yīng)建立密切監(jiān)測(cè)，通過(guò)優(yōu)化吸入鎮(zhèn)靜劑量將不良反應(yīng)降至最低。

1.8 其他鎮(zhèn)靜藥物

2 ECMO中常用鎮(zhèn)靜藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)

在ECMO治療過(guò)程中，由于設(shè)備、患者及藥物等因素的共同作用，鎮(zhèn)靜藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性會(huì)發(fā)生改變[15-16]。主要概括為以下幾個(gè)方面。

2.1 藥物在回路中的隔離

藥物表面與相關(guān)生物材料的相互作用，藥物分子在ECMO回路中的大表面積上的非特異性吸附使得藥物可被隔離在體外循環(huán)機(jī)中，導(dǎo)致血漿藥物水平降低。

2.1.1 藥物因素 藥物隔離受給藥藥物的物理化學(xué)性質(zhì)影響[17]，包括分子大小、生理pH下的電離度、親脂性和血漿蛋白結(jié)合程度。辛醇-水分配系數(shù)和血漿蛋白結(jié)合百分比表示的親脂性程度對(duì)ECMO回路中的藥物隔離有顯著影響，ECMO回路的離體模型表明，具有高辛醇-水分配系數(shù)和/或高度蛋白結(jié)合率的藥物表現(xiàn)出較高的回路隔離可能性，即親脂性藥物的平均藥物損失更高[18]。

2.1.2 設(shè)備因素 ECMO回路組件（包括管道、氧合器和泵頭）增加了藥物吸附和隔離的表面積，回路組件的類型和使用時(shí)間，以及回路預(yù)充液（液體類型、pH值、電解質(zhì)、溫度等），均可能會(huì)影響藥物隔離水平。體外研究表明，塑化聚氯乙烯管道的直接吸附似乎是造成大部分損失的原因，而硅膜氧合器作用似乎很小[19-20]。

2.2 分布量的改變

ECMO回路中，添加預(yù)充液會(huì)使分布量增加。由于循環(huán)容量增加，血液稀釋，藥物濃度得到進(jìn)一步稀釋。反復(fù)輸注懸浮紅細(xì)胞、冷沉淀和血小板，以及患者失血、失液等情況都會(huì)引起分布量的改變。

2.3 藥物清除率的改變

患者肝、腎、腦血流和器官功能的改變，血清蛋白濃度和蛋白質(zhì)結(jié)合率的影響，以及腎臟替代治療和長(zhǎng)期使用體外回路導(dǎo)致的全身炎癥等都可引起藥物血漿清除率發(fā)生改變。如長(zhǎng)期使用ECMO可能導(dǎo)致腎臟灌注減少，隨后腎依賴性的藥物清除率降低[21]。

2.4 其他因素

在ECMO輔助治療過(guò)程中，長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜會(huì)導(dǎo)致患者的藥物耐受性增加，從而降低鎮(zhèn)靜效果，最終導(dǎo)致所需鎮(zhèn)靜藥物劑量不斷增加。靜脈-靜脈ECMO （V-V ECMO） 模式與靜脈-動(dòng)脈ECMO（V-A ECMO）模式相比，似乎也需要更高的劑量[5]。此外，鎮(zhèn)靜藥物與其他藥物（如抗凝劑、抗生素和肌肉松弛劑）的相互作用，也使得藥代動(dòng)力學(xué)情況更加復(fù)雜化。

3 鎮(zhèn)靜策略

3.1 常規(guī)鎮(zhèn)靜深度

《中國(guó)心臟重癥鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛專家共識(shí)》[22]推薦ECMO不同階段選擇不同的鎮(zhèn)靜策略，原則是要第一時(shí)間減少患者應(yīng)激進(jìn)而減少心肌耗氧，因此在ECMO建立階段推薦使用深鎮(zhèn)靜，而維持階段為減少不良事件發(fā)生率推薦使用中度或淺鎮(zhèn)靜，撤離階段為避免患者的應(yīng)激反應(yīng)偏向于采用較深鎮(zhèn)靜。在ECMO維持階段對(duì)不同患者的鎮(zhèn)靜目標(biāo)也有差異，肺移植患者多傾向于淺鎮(zhèn)靜，心臟移植患者推薦以深度鎮(zhèn)靜為主。體外生命支持組織建議在插管期間和插管后的最初12～24 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行充分鎮(zhèn)靜，以期達(dá)到減少耗氧量、優(yōu)化通氣、血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)的目的[23]，待病情穩(wěn)定后，停用所有鎮(zhèn)靜藥以便進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，根據(jù)患者狀態(tài)決定是否再次使用鎮(zhèn)靜藥物。

3.2 每日鎮(zhèn)靜中斷方案

每日鎮(zhèn)靜中斷是一種通過(guò)中斷或減少鎮(zhèn)靜藥物以達(dá)到每日喚醒目標(biāo)的方案。在未使用ECMO的成人中，每日鎮(zhèn)靜中斷方案可改善短期和長(zhǎng)期預(yù)后。在使用ECMO治療的過(guò)程中，已有研究表明新生兒ECMO插管后停止使用鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑也不會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但在成人中，為防止意外拔管和出血并發(fā)癥大多數(shù)患者被長(zhǎng)時(shí)程鎮(zhèn)靜。長(zhǎng)時(shí)程鎮(zhèn)靜是呼吸機(jī)相關(guān)性肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此進(jìn)一步探索每日鎮(zhèn)靜中斷方案的安全性和可行性對(duì)于ECMO治療中長(zhǎng)時(shí)程鎮(zhèn)靜的患者意義重大。

3.3 “清醒ECMO”

“清醒ECMO”是指在ECMO輔助過(guò)程中保持患者清醒并保留自主呼吸。一項(xiàng)歷史對(duì)照的回顧性分析顯示，“清醒ECMO”作為一種新的應(yīng)用策略，可以避免與鎮(zhèn)靜、插管和機(jī)械通氣相關(guān)的藥物中毒、咽喉?yè)p傷、呼吸道感染等不良反應(yīng)，因此患者的生存率比機(jī)械通氣患者更高[24]。近年來(lái)在我國(guó)，“清醒ECMO”的理論和技術(shù)日趨成熟和完善，應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大。然而，無(wú)鎮(zhèn)靜策略雖然有利于縮短住院時(shí)間，但不利于預(yù)防譫妄的發(fā)生，且由于心-肺-藥物-ECMO系統(tǒng)間交互作用的復(fù)雜性，以及呼吸監(jiān)測(cè)和患者管理的困難性，“清醒ECMO”策略仍然面臨不小的挑戰(zhàn)[25]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，ECMO中各類鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)外已得到初步的研究，鎮(zhèn)靜效果與藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化密切相關(guān)。若想達(dá)到相同的鎮(zhèn)靜水平，ECMO患者的鎮(zhèn)靜需求通常比非ECMO患者大得多。同時(shí)，臨床上需要經(jīng)常判斷鎮(zhèn)靜程度并隨時(shí)調(diào)整藥物種類與劑量，基于證據(jù)的藥物選擇可以最大限度地減少回路中的隔離，并能夠保證安全性和有效性。

對(duì)未來(lái)關(guān)于ECMO期間鎮(zhèn)靜管理的研究展望：①擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心研究，以進(jìn)一步調(diào)查接受ECMO支持的患者使用各種鎮(zhèn)靜藥物的效果和不良反應(yīng)發(fā)生率；②對(duì)應(yīng)用場(chǎng)景進(jìn)行分類，研究不同疾病、不同治療目的、ECMO不同工作模式下適用的鎮(zhèn)靜藥物；③還需要更多的工作來(lái)描述ECMO相關(guān)的藥效學(xué)改變，同時(shí)提高對(duì)ECMO患者病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)；④從材料學(xué)上進(jìn)一步探索增加藥物靶濃度的新技術(shù)，減少藥物在回路中的隔離；⑤目前的鎮(zhèn)靜策略可能有助于實(shí)現(xiàn)總體鎮(zhèn)靜目標(biāo)，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)全面評(píng)估這些策略在臨床實(shí)踐中的作用。