非無菌化學(xué)原料藥工藝驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)

＊趙敏蔚 歐陽曉輝 覃松 張鳳 許肖陽

（1.浙江京圣藥業(yè)有限公司 浙江 317016 2.浙江宏元藥業(yè)股份有限公司 浙江 317016）

前言

中國是原料藥生產(chǎn)大國，而非無菌化學(xué)原料藥占有相當(dāng)大的比例，且有相當(dāng)多的原料藥出口到美、歐、日等發(fā)達(dá)國家。隨著2017年中國加入了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）組織以來，中國也相繼出臺了相關(guān)藥品法規(guī)和指南，從而為中國的原料藥走向世界奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)，為藥品注冊申報和生產(chǎn)技術(shù)接軌減少了法律壁壘，同時也對中國的原料藥生產(chǎn)企業(yè)提出了更高的技術(shù)和管理要求。

圖1 化學(xué)合成類非無菌原料藥生產(chǎn)工藝流程示意圖[1]

化學(xué)合成是原料藥生產(chǎn)的主要方式之一，通常是起始原料和其他化合物經(jīng)過若干步驟的化學(xué)反應(yīng)得到特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的原料藥，如縮合、取代、氧化、還原等，然后經(jīng)過精制、離心、干燥得到最后的原料藥產(chǎn)品，化學(xué)合成類的中間體和粗品在一般生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行，精制、離心、干燥和包裝在D級潔凈區(qū)進(jìn)行[1]。

工藝驗(yàn)證是為了證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動[2]。有效的工藝驗(yàn)證對持續(xù)穩(wěn)定的保證產(chǎn)品質(zhì)量有非常重要貢獻(xiàn)。筆者通過自身的實(shí)踐，認(rèn)為以下幾點(diǎn)需要在非無菌化學(xué)原料藥的工藝驗(yàn)證中著重關(guān)注。

1.不應(yīng)跨過中試進(jìn)入工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證一般分三個階段，工藝設(shè)計、工藝驗(yàn)證、持續(xù)工藝驗(yàn)證。一個良好的原料藥生產(chǎn)工藝需要經(jīng)過小試、中試、大生產(chǎn)，并由實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員的先期工藝設(shè)計開發(fā)，基于從開發(fā)和工藝放大過程中得到相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來支撐后續(xù)的工藝放大，各個階段前后銜接，相互促進(jìn)，任務(wù)各不相同，研究的重點(diǎn)也有差異，制備的規(guī)模逐漸也由小變大。

由于工藝驗(yàn)證是個周期比較長的工作，所以應(yīng)該避免出現(xiàn)跨過中試，直接將小試的數(shù)據(jù)作為工藝驗(yàn)證的依據(jù)。這里應(yīng)該充分考慮化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝的的特殊性。比如放大效應(yīng)，傳熱速度不同導(dǎo)致的降溫或升溫時間會延長。

特別是實(shí)驗(yàn)室中用到的設(shè)備不管是材質(zhì)、設(shè)備容積大小、試劑的級別等都和生產(chǎn)車間用到的設(shè)備和試劑都有著很大的差別，甚至一些反應(yīng)的參數(shù)也會發(fā)生明顯的差異，比如傳質(zhì)速度不同而導(dǎo)致短時間難以使物質(zhì)均勻，非均相反應(yīng)混合效果差等。所以為了規(guī)避安全和質(zhì)量上的風(fēng)險，企業(yè)可根據(jù)對工藝的熟悉度和歷史經(jīng)驗(yàn)決定中試生產(chǎn)，以減少工藝放大失敗的可能性。當(dāng)然，在中試之后可以進(jìn)行試生產(chǎn)或預(yù)驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)工藝之后，再進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

2.應(yīng)確認(rèn)工藝驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作[2]

（1）應(yīng)該對工藝驗(yàn)證前的工作進(jìn)行確認(rèn)并符合要求，比如廠房（潔凈區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)等），設(shè)施（如水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣、氮?dú)庀到y(tǒng)等），設(shè)備確認(rèn)（如反應(yīng)釜、過濾器、離心機(jī)、粉碎機(jī)、干燥器，、合器等），分析方法驗(yàn)證（如原料藥、中間體和起始原料、微生物方法等）。

（2）所有負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證的相關(guān)人員，要求應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)、有專業(yè)背景和相關(guān)經(jīng)歷，理解并熟悉本崗位職責(zé)，經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格。其目的是為了確保所有的實(shí)驗(yàn)操作人員在日常的工作過程中，能保證工作質(zhì)量的同時，避免由于對工藝本身不夠了解導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)的過程中出現(xiàn)問題，無論是造成人員傷亡或者是驗(yàn)證過程中導(dǎo)致器材出現(xiàn)損壞，進(jìn)而產(chǎn)生的財務(wù)損失都是不必要的，造成整體的工作質(zhì)量不斷下降。為此，在當(dāng)前最后要求所有的工作人員提高專業(yè)素質(zhì)是尤為重要的一部分，也是工藝驗(yàn)證之前最重要的準(zhǔn)備工作之一。

（3）用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料和主要物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商提供，供應(yīng)商也經(jīng)過相關(guān)審計符合要求，確認(rèn)所有相關(guān)的物料均已合格放行。應(yīng)對所有與本次工藝實(shí)驗(yàn)相關(guān)的物料進(jìn)行入場之前的進(jìn)一步檢測，確保所有的物料在使用的過程中，既不會對工藝驗(yàn)證帶來負(fù)面影響，同時也可以提高物料在使用時的整體使用質(zhì)量，避免出現(xiàn)由于物料本身存在問題而導(dǎo)致工藝質(zhì)量無法得到提升的情況。要求所有的檢驗(yàn)人員在完成本次檢驗(yàn)后，對檢驗(yàn)的內(nèi)容進(jìn)行分析，并且將檢驗(yàn)的結(jié)果形成報告進(jìn)行記錄，能夠在物料出現(xiàn)問題時，第一時間找到相應(yīng)的負(fù)責(zé)人，對該問題進(jìn)行解決，同時也可以避免在物料出現(xiàn)問題后，出現(xiàn)責(zé)任相互推脫這一現(xiàn)象，提高整體物料檢驗(yàn)的效果。

（4）相關(guān)文件比如工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清洗規(guī)程、設(shè)備運(yùn)行規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、檢測規(guī)程和記錄，工藝驗(yàn)證方案等應(yīng)提前起草、審核、批準(zhǔn)，并完成對相關(guān)人員的 培訓(xùn)。

我的小弟是個音樂家。每天我練習(xí)彈古箏時，他就隨著音樂有節(jié)奏地手舞足蹈。興奮時，還會響亮地“依依哦哦”直叫，好像在放聲歌唱。平時他一到我的房間，就特別喜歡爬到古箏那去站起來，亂抓亂摸古箏的琴弦，像在模仿我彈琴的樣子。有時候，他沒站穩(wěn)摔倒在古箏旁也不哭，而是很堅強(qiáng)地爬起來，再試一次。

（5）確認(rèn)所有關(guān)鍵的儀器儀表均應(yīng)該經(jīng)過校準(zhǔn)并符合預(yù)期要求，包括壓力表、溫度計、壓差計、pH計等；品檢驗(yàn)相關(guān)的主要儀器應(yīng)該經(jīng)過確認(rèn)或校準(zhǔn)，包括高效液相，氣相，紅外分光光度計，紫外分光光度計，質(zhì)譜等用于檢測的儀器。

（6）確認(rèn)相關(guān)分析方法已經(jīng)完成開發(fā)，并已完成方法預(yù)驗(yàn)證或者分析方法驗(yàn)證。

3.明確非無菌化學(xué)原料藥工藝驗(yàn)證要點(diǎn)

驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)，并確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍[2]。在非無菌化學(xué)原料藥工藝驗(yàn)證中確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)包括物料配料比、物料濃度、滴加時間、反應(yīng)溫度、pH、壓力、反應(yīng)時間、反應(yīng)速度、攪拌速率、加熱或降溫速度等。對于關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍的確定，一般要由熟悉工藝的技術(shù)人員根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試的研制開發(fā)、中試批生產(chǎn)的數(shù)據(jù)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來確定。所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)都必須驗(yàn)證。

不是所有的工藝步驟都需要驗(yàn)證，驗(yàn)證前可以通過評估確認(rèn)哪些是關(guān)鍵工藝步驟，比如過濾、結(jié)晶、離心、干燥、粉碎、混合等。還需要確認(rèn)哪些是關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括化學(xué)純度、含量、性狀、鑒別、熔程、酸堿度、水分、干燥失重等等。必要時應(yīng)將返工，物料的回收和套用納入到驗(yàn)證中。工藝驗(yàn)證往往還需要進(jìn)行一些附加的研究，比如雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等），微生物，顆粒度，晶型，堆密度，中間體和原料藥的穩(wěn)定性[3-4]。

產(chǎn)品的批量也是驗(yàn)證工作中必須考慮的，原料藥工藝驗(yàn)證的批量盡可能和后期的商業(yè)化大生產(chǎn)的批量保存一致，避免后期的批量變更帶來藥品注冊變更申報以及變更相關(guān)研究工作的成本。

4.組建專業(yè)的工藝驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)

驗(yàn)證是一個系統(tǒng)的工程，需要由多部門人員配合才能完成[6]。任何工作都是由人來完成，所以選擇合適的團(tuán)隊(duì)對工藝驗(yàn)證來說至關(guān)重要，由于化學(xué)原料藥生產(chǎn)的工藝路線較長，需要專業(yè)人員來處理，所以參加的人員應(yīng)該以團(tuán)隊(duì)合作的方式來進(jìn)行工藝驗(yàn)證，成員應(yīng)該包括制藥工程、藥學(xué)、分析化學(xué)、微生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、化學(xué)合成、藥品注冊、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等方面的專家，一個良好的團(tuán)隊(duì)可以在工藝驗(yàn)證前，過程控制，產(chǎn)品產(chǎn)出給出合理的建議和評價，以推動驗(yàn)證工作的順利進(jìn)行，避免非專業(yè)的人員起草文件和生產(chǎn)。在當(dāng)前工藝驗(yàn)證的過程中應(yīng)該聘用專業(yè)的驗(yàn)證人員，這是由于專業(yè)的工作人員在日常工作中，其擁有更多的經(jīng)驗(yàn)，同時工作時能夠安排好工藝發(fā)展過程中每一個項(xiàng)目在不同階段的工作內(nèi)容、工作方向，并且專業(yè)的工作人員，具有非常豐富的知識，能夠結(jié)合我國相關(guān)政策以及法律法規(guī)確保監(jiān)督部門的工藝驗(yàn)證效益能夠得到提升，同時也能夠做到在每一次工作時都可以有法可依、有法必依，避免出現(xiàn)工作失誤而引起的法律問題。

工藝驗(yàn)證的過程中，需要做到?jīng)]有任何盲區(qū)，提高檢驗(yàn)的效果。還應(yīng)對參與本次驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行思想道德培訓(xùn)，同樣能夠提高驗(yàn)證的整體質(zhì)量，增強(qiáng)驗(yàn)證人員的品質(zhì)，要求所有的驗(yàn)證人員專業(yè)素質(zhì)強(qiáng)，在發(fā)現(xiàn)問題時可以第一時間與相關(guān)工作人員進(jìn)行溝通、交流，并且找到解決問題的方式，要求負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證的人員具有團(tuán)隊(duì)意識、協(xié)調(diào)意識，團(tuán)結(jié)友愛增強(qiáng)檢驗(yàn)效果，也需要不斷的提高自身的溝通能力，學(xué)習(xí)如何跟其他工作人員進(jìn)行溝通開展檢驗(yàn)工作。在開展工藝驗(yàn)證過程中，溝通是極為重要的一部分，只有實(shí)現(xiàn)良好的溝通，才能夠確保負(fù)責(zé)驗(yàn)證的工作人員更好地了解到當(dāng)前工藝驗(yàn)證的發(fā)展方向，以及工藝驗(yàn)證發(fā)展過程中存在哪些問題，并對這些問題進(jìn)行有效的監(jiān)督、驗(yàn)證與解決。工藝驗(yàn)證應(yīng)設(shè)置一個驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)人來分解各項(xiàng)任務(wù)并落實(shí)到人，這樣有利于高效推動驗(yàn)證工作的完成。

5.對工藝驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險評估

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。

原料藥工藝驗(yàn)證風(fēng)險評估包括三個步驟：

①風(fēng)險識別

主要是識別風(fēng)險點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其風(fēng)險的來源于哪里。

②風(fēng)險分析

分析各步驟或項(xiàng)目的風(fēng)險大小，判定風(fēng)險類型和風(fēng)險控制中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。

③風(fēng)險評價和控制

根據(jù)風(fēng)險評分表，對中、高風(fēng)險制定相應(yīng)控制策略[5]。在每一次開展工藝檢驗(yàn)之前，都需要做好上述工作，避免在后續(xù)工作的過程中出現(xiàn)由于風(fēng)險過大導(dǎo)致評估效果不斷下降的情況出現(xiàn)，同時做好風(fēng)險識別工作，對問題的解決以及風(fēng)險的控制有著極為重要的影響，能確保風(fēng)險管理效果得到改善，并且滿足當(dāng)前的風(fēng)險控制需求。

工藝驗(yàn)證時應(yīng)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險評估，評估的常用工具有失敗模式和影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）；失敗樹分析（FTA）；危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；危害與可操作性分析（HAZOP）；魚骨圖等[5]。也可以多個工具聯(lián)合使用，其中失敗模式和影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA），魚骨圖是日常工作中用的比較多的。

評估的方式可以按反應(yīng)的過程分步驟評估，也可以按關(guān)鍵控制點(diǎn)評估，形式多種多樣。企業(yè)可以選擇合適自身的評估方式對工藝驗(yàn)證進(jìn)行系統(tǒng)性的評估找到潛在風(fēng)險點(diǎn)，并制定合理的控制措施以減少驗(yàn)證失敗的風(fēng)險，充分用好風(fēng)險評估工具可以在驗(yàn)證中起到事半功倍的作用。

6.記錄驗(yàn)證中發(fā)生的偏差

工藝驗(yàn)證在執(zhí)行的過程中發(fā)生偏差是可以理解的，特別是在生產(chǎn)和檢測分析階段，由于化學(xué)原料藥工藝的特殊性可能會產(chǎn)生某些重大偏差，而這些偏差往往會影響到生產(chǎn)的持續(xù)性，甚至可能中斷生產(chǎn)。

這時不能急于求成，應(yīng)快速組織團(tuán)隊(duì)展開對發(fā)生的偏差進(jìn)行調(diào)查分析，找出根本原因。偏差調(diào)查可以從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個方面進(jìn)行，必要時使用調(diào)查工具進(jìn)行調(diào)查，例如：魚刺圖、5Why、5W1H等。對于重大偏差應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，評估對本批次以及相關(guān)批次的影響，確?；颊哂盟幇踩?/p>

針對根本原因以及相應(yīng)的風(fēng)險點(diǎn)，制定有效的糾正和預(yù)防措施，然后進(jìn)行下步生產(chǎn)操作。對于生產(chǎn)或檢驗(yàn)產(chǎn)生的重大偏差必須要找到根本原因，并及時記錄發(fā)生過的偏差，為后續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)提供相應(yīng)的依據(jù)。

盡管偏差調(diào)查會影響工藝驗(yàn)證的進(jìn)度，但這也是原料藥工藝驗(yàn)證的目的之一，切不可追求工藝驗(yàn)證速度而不進(jìn)行根本原因的查找。

7.結(jié)語

原料藥的工藝驗(yàn)證是有效執(zhí)行GMP法規(guī)的方式之一，質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，所以在非無菌原料藥工藝驗(yàn)證過程充分關(guān)注上述的幾點(diǎn)對驗(yàn)證有非常大的幫助。

不管非無菌原料藥工藝驗(yàn)證的周期有多長，生產(chǎn)步驟有多復(fù)雜，只要在非無菌工藝驗(yàn)證過程中合理安排時間，充分調(diào)動人員的積極主動性，把控各個風(fēng)險點(diǎn)，就能有效的完成原料藥工藝驗(yàn)證工作。本文從原料藥工藝驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)出發(fā)，提出了工藝驗(yàn)證中應(yīng)該注意的風(fēng)險點(diǎn)，以期為同行提供些借鑒。