益氣緩哮湯治療兒童支氣管哮喘慢性持續(xù)期的臨床研究

李東楠， 王海， 邢鑫鑫， 劉博男， 王圣楠

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的在兒童期最常見的氣道炎性疾病[1]。這種氣道炎癥使易感患兒對多種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，其慢性持續(xù)期具有極易發(fā)作、病情遷延不愈的特點(diǎn)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用吸入性糖皮質(zhì)激素，雖然在抗炎效果上值得肯定，但對于氣道重塑卻無明顯干預(yù)作用，無法從根本上阻止病情進(jìn)展，且哮喘的慢性炎癥性生理改變依然存在[3]。因此，探索既能控制哮喘阻止病情進(jìn)展，又能減少未來患兒風(fēng)險(xiǎn)，降低藥物毒副作用的治療方式迫在眉睫。支氣管哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，其慢性持續(xù)期治療甚為關(guān)鍵，我們團(tuán)隊(duì)以益氣緩哮湯治療小兒支氣管哮喘慢性持續(xù)期，控制良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2018年1月至2020年1月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科二科門診診斷為支氣管哮喘慢性持續(xù)期、氣虛痰結(jié)證患兒120例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各60例。觀察組中男33例，女27例；年齡3～12歲，平均(7.58±2.62)歲。對照組中男31例，女29例；年齡3～13歲，平均(7.49±2.37)歲。兩組患者性別、年齡及病情基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《中醫(yī)臨床診療術(shù)語 第2部分：證候：氣血陰陽精髓津液證候類術(shù)語》[5]。氣虛痰結(jié)證：因氣虛夾痰，痰濁留滯臟腑形體所致。臨床以氣短、乏力，咳喘、咯痰，舌質(zhì)淡或暗，舌苔膩，脈滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是支氣管舒張實(shí)驗(yàn)陽性者，分期屬慢性持續(xù)期，且病情分級屬輕-中度持續(xù)期患兒；(2)中醫(yī)辨證屬氣虛痰結(jié)證；(3)試驗(yàn)前2周內(nèi)未使用激素類藥物及免疫調(diào)節(jié)劑者；(4)年齡3～13歲；(5)本研究已經(jīng)通過我院倫理學(xué)審核，患兒家屬及法定監(jiān)護(hù)人知情同意并接受定期隨訪。

1.4 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)可引起喘息、氣促、咳嗽及胸悶的其他疾病；(2)合并心腦血管、肝腎系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及消耗性疾病者；(3)患兒依從性差，不能配合完成本研究者；(4)對本研究所涉藥物過敏者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 布地奈德霧化劑(天津天藥藥業(yè)股份有限公司)，3～7歲每天200～400 mg，7歲以上每天200～800 mg，均分2～4次霧化吸入使用；孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司)口服，每晚睡前頓服，3～5歲每次4 mg，6～13歲每次5 mg，每日1次，持續(xù)治療1個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

1.5.2 觀察組 給予益氣緩哮湯治療，藥物組成：蜜麻黃、熟地黃、葶藶子、川貝各10 g，黃芪30 g，瓜蔞15 g，由我院煎藥室代煎，用法用量：3～6歲每日1/3付，>6～10歲每日1/2付，>10～13歲每日1付，早晚分兩次溫服，療程1個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

1.6 有效性指標(biāo)

1.6.1 主要癥狀積分 比較兩組患兒治療前后哮喘癥狀積分[6]，評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 哮喘癥狀評分表

1.6.2 兒童哮喘控制測試問卷(childhood-asthma control test，C-ACT) 治療前、治療4周后分別記錄C-ACT問卷[7]。

1.6.3 肺功能檢測 參照《兒童肺功能檢測及評估專家共識》[8]進(jìn)行評價(jià)。治療前、治療4周后各檢查肺功能1次，以第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)作為衡量肺功能的指標(biāo)。

1.6.4 臨床療效 以隨訪6個(gè)月末作為療效判定的時(shí)間終點(diǎn)，依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]判定臨床療效。(1)治愈：臨床癥狀和體征完全消失或基本消失，癥狀積分下降≥95%；(2)顯效：臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，癥狀積分下降≥70%；(3)有效：臨床癥狀和體征有所減輕，癥狀積分下降≥30%；(4)無效：臨床癥狀和體征無明顯改善，甚至加重，癥狀積分下降<30%。

1.6.5 血清免疫球蛋白水平測定 比較治療前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平，IgA、IgM、IgG采用免疫比濁法測定，IgE采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.6.6 肺部高分辨率CT影像學(xué)評分 自擬肺部高分辨率CT評分，見表2，對支氣管哮喘患兒治療前后的肺部高分辨率CT馬賽克征評分進(jìn)行記錄和統(tǒng)計(jì)。

表2 高分辨率CT影像學(xué)特征評分表

1.6.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 兩組均脫落7例。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療后臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 哮喘癥狀積分比較 治療前，兩組患兒哮喘癥狀評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均較治療前顯著提升，且觀察組評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后哮喘癥狀評分比較分)

2.3 C-ACT評分比較 兩組患兒治療后較治療前C-ACT評分均升高，且觀察組C-ACT評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后C-ACT評分比較分)

2.4 肺功能指標(biāo)比較 兩組患兒治療前FEV1/FVC指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒指標(biāo)均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療前后肺功能指標(biāo)FEV1/FVC比較

2.5 血清免疫球蛋白水平比較 兩組患兒治療前血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清IgA、IgG、IgM水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后血清IgE水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組治療前后血清IgA、IgG、IgM、IgE水平比較

2.6 肺部高分辨率CT影像學(xué)馬賽克征積分比較 兩組患兒治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患兒治療6個(gè)月后組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表8。

表8 兩組治療前后肺部高分辨率CT馬賽克征積分比較分)

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間兩組患兒均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)及不良事件。

3 討論

支氣管哮喘是多種細(xì)胞及炎癥因子介導(dǎo)的慢性氣道炎癥，為兒科常見病。兒童支氣管哮喘慢性持續(xù)期由于氣道炎癥的病理生理持續(xù)存在，長期不能控制的發(fā)作，導(dǎo)致氣道狹窄、重塑而使肺的呼吸功能下降，從而發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病，長此以往將影響患兒的心肺功能[9]。因此，積極治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期意義重大。國內(nèi)外指南廣泛推薦的支氣管哮喘治療方法是吸入小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑[10-11]，但糖皮質(zhì)激素的長期使用可能產(chǎn)生口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞及呼吸道不適等不良反應(yīng)，患兒吸入激素治療哮喘的依從性較差，影響了其治療效果[12]。同時(shí)有研究表明小兒患者用藥后復(fù)發(fā)率較高[13]。中醫(yī)藥在治療哮喘方面經(jīng)驗(yàn)豐富，不僅能從宏觀有效控制哮喘的癥狀和體征，而且能從微觀入手，如依據(jù)中醫(yī)氣虛病機(jī)，宣暢氣化，從而增強(qiáng)細(xì)胞自噬功能，防止其積聚成“痰濁瘀血”，增強(qiáng)胞體內(nèi)過量亞細(xì)胞器自我消化的“精化氣”功能，以此達(dá)到陰陽氣血平衡[14]。減少發(fā)病次數(shù)，降低毒副作用。

我們團(tuán)隊(duì)認(rèn)為本病病機(jī)為肺脾氣虛、腎氣不固、痰阻氣道，故采用宣肺化痰、益氣固腎法治療。組方益氣緩哮湯，方中以黃芪量大者為君，固表實(shí)衛(wèi)絕外感之因，益氣健脾滋后天之源，培土生金以生肺氣。輔以蜜麻黃、熟地、葶藶子、瓜蔞、川貝。蜜炙麻黃，防其耗氣傷津，平喘之力倍增，配黃芪，一散一補(bǔ)，靜中有動[15]。熟地既可補(bǔ)先天之陰，又可益后天之陽，正如《內(nèi)經(jīng)》所言：形不足者，溫之以氣，精不足者，補(bǔ)之以味[16]。熟地與黃芪相伍，在扶脾之時(shí)加入補(bǔ)腎之品助肺氣潛降；此外，熟地最能消虛痰，以其能填補(bǔ)腎氣而化無形之痰也[17-18]。麻黃能兼入氣血分，既通陽行氣散氣分寒邪，又活血通絡(luò)入血分，麻黃所化之滯，不離寒凝、血瘀、痰滯，故而配伍溫陽散寒之品熟地，取其陽和湯開通玄府以外散寒凝，宣散郁結(jié)以內(nèi)消里滯之意，從而恢復(fù)氣血、榮衛(wèi)的升降出入[19]。葶藶子為下氣定喘之品，專瀉肺實(shí)之水飲及痰火。瓜蔞甘寒清潤，兼具滌痰與清熱之功，還可寬胸散結(jié)，川貝化痰潤肺、散結(jié)消癰，二者取貝母瓜蔞散之意。肺為貯痰之器，麻黃配瓜蔞，化痰之力倍增?？傆^全方，益氣為主，輔以平喘、宣肺、化痰、固腎之法，肺脾腎兼顧，寒溫并用，標(biāo)本兼及，故而可以收到滿意的療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)麻黃的主要成分為麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃次堿等。有解熱發(fā)汗、平喘、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗過敏、利尿、抗腫瘤等作用[20]。麻黃堿和riparin Ⅱ聯(lián)合使用可減輕哮喘大鼠肺組織中活性氧、丙二醛和血清超氧化物歧化酶活性的改變，減輕肺組織炎癥細(xì)胞的浸潤，改善哮喘大鼠肺組織中Smad和轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白表達(dá)水平的變化，從而有助于通過控制氣道重塑來抑制哮喘的發(fā)展[20]；麻黃堿同時(shí)可以使哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素-9和白細(xì)胞介素-13水平降低、白細(xì)胞介素-10水平升高、Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)逆轉(zhuǎn)而控制氣道重塑[21]。

黃芪的主要成分為黃芪皂苷、黃芪多糖、黃芪黃酮等，有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)代謝[22-23]等作用。黃芪甲苷可以抑制支氣管上皮細(xì)胞的絲裂原活化蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子κB通路來抑制趨化因子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[24-25]。黃芪甲苷可以抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白-3和增加T盒子轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，抑制嗜酸性粒細(xì)胞向肺的浸潤，減少支氣管壁的厚度和肺泡巨噬細(xì)胞的面積[26]，還能顯著減少氣道重塑的主要特征-膠原沉積[27]；黃芪多糖則通過對轉(zhuǎn)化生長因子-β1/p-Smad3的表達(dá)來抑制肺纖維化進(jìn)程，減輕肺組織膠原沉積[28]。

綜上所述，兒童哮喘慢性持續(xù)期應(yīng)用以麻黃-黃芪藥對為核心的益氣緩哮湯，能明顯降低治療后及隨訪時(shí)的哮喘控制評分，顯著減少哮喘發(fā)作次數(shù)、癥狀嚴(yán)重程度及應(yīng)急緩解藥的使用次數(shù)。對改善哮喘患兒多汗、體虛、易感體質(zhì)、降低哮喘發(fā)作次數(shù)，改善支氣管哮喘患兒肺功能指標(biāo)及肺部高分辨率CT馬賽克征積分情況療效明顯且優(yōu)于布地奈德霧化劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片。用藥安全有效，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。支氣管哮喘慢性持續(xù)期的患兒長期服藥，依從性較差，應(yīng)注意藥物劑型的選擇，并重視從化學(xué)成分和藥理功能上探討益氣緩哮湯對支氣管哮喘多靶點(diǎn)應(yīng)用機(jī)制的研究。