基于“肝腎同源”理論探討肝腎不足型非酒精性脂肪性肝病的治療*

陳 萍，婁 靜

(1.開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475000； 2.河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河南 鄭州 450004)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已是全球常見的慢性肝病[1]。隨著生活方式的改變和社會人口的老齡化，全球患病率逐漸上升。研究顯示，全球患病率為25.24%，其中南美和中東的患病率最高，非洲患病率最低[2]，而我國患病率達(dá)30%[3]。估計至2030年，50～59歲的患病人數(shù)將超過總患病人數(shù)的20%[4]。該病起病隱匿，初期無癥狀或者癥狀輕微，部分患者僅表現(xiàn)出乏力、右上腹輕度不適、肝區(qū)隱痛等，因癥狀不明顯，多在常規(guī)體檢時因肝功能異常而被發(fā)現(xiàn)[5]。目前，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢時肝臟生化指標(biāo)異常的首要原因[6]。因其發(fā)病機制較為復(fù)雜，至今仍無特效西藥和公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，故臨床治療較為棘手，若不盡早干預(yù)，可能會發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌而導(dǎo)致死亡[7]。中醫(yī)在治療肝腎不足型NAFLD取得了良好效果?；诖?，遵循中醫(yī)整體觀念，從中醫(yī)學(xué)“肝腎同源”理論出發(fā)，采用辨證論治的診療思維為臨床治療肝腎不足型NAFLD提供理論指導(dǎo)。

1 “肝腎同源”理論淵源

肝屬東方甲乙木，為陰中之陽臟；腎屬北方壬癸水，為陰中之陰臟?！端貑枴の暹\行大論篇》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝。”這里的“髓生肝”即為“腎生肝”“水生木”之意，指出了肝腎兩臟之間關(guān)系密切，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念，為臨床運用“補腎生髓成肝”治療肝病提供了理論基礎(chǔ)。金元時期，李東垣在《內(nèi)外傷辨惑論》中曰：“自古腎肝之病同一治，以其遞相維持也?！睂Α案文I同源”理論進(jìn)一步闡發(fā)和總結(jié)，首次提出了“肝腎同治”的見解。至明代，李中梓《醫(yī)宗必讀》曰：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝；北方之水，無實不可瀉，瀉肝即所以瀉腎?！泵鞔_提出了“肝腎同治”的學(xué)術(shù)思想，標(biāo)志著“肝腎同源”理論體系正式形成。清代，《張氏醫(yī)通·諸血門》載有“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而化清血”。指出肝血為腎精所化生，腎精充足，肝才能血充氣暢，疏泄條達(dá)，正所謂母子相生，精血同源。精血同源于水谷精微，肝血腎精榮則俱榮，損則俱損，故把“肝腎同源”稱為“乙癸同源”“精血同源”。

1.1 肝腎精血互化

《靈樞·本神》云：“肝藏血。”說明肝內(nèi)只有儲藏充足的血液才能化生和濡養(yǎng)肝氣，維護(hù)肝氣的沖和條達(dá)，保證疏泄功能的正常發(fā)揮?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“腎藏精，肝藏血，精聚為髓，精髓化生為血?！奔茨I有貯存、封藏精氣之功能，腎精可化生肝血，肝血可化生腎精，肝腎精血互生互化。《壽世傳真》曰：“人身液化為血，血化為精。”精氣歸于腎則生精，歸于肝則化血，故肝腎之陰相互滋養(yǎng)，精血之間相互滋生和轉(zhuǎn)化，共同維持機體平衡。

1.2 肝腎藏瀉互用，陰陽互資互制

肝主疏泄，腎主封藏?！端貑枴げ貧夥〞r論篇》曰：“肝病者，兩脅下痛引少腹?！薄端貑枴ち?jié)藏象論篇》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！笔瘔厶淖夺t(yī)原》云：“腎中真陰之氣……以養(yǎng)肝木，則木氣敷榮，血充而氣暢矣?！蹦I陰充盛則上滋肝木，肝陰得到充養(yǎng)則下藏于腎，使腎陰旺盛，腎氣閉藏，開合有度。腎主封藏功能正常，可制約肝之疏泄太過，助其疏泄不及。腎精依賴肝血的補充，肝血依賴腎精的滋養(yǎng)，共同制約肝陽升發(fā)太過，同時腎陽又資助肝陽，以防肝脈過寒?？傊文I之間相互為用，共同維持肝腎之間的陰陽協(xié)調(diào)平衡。

2 肝腎不足型NAFLD的中醫(yī)病因病機

NAFLD屬中醫(yī)學(xué)“肝癖”“脅痛”范疇，其臨床表現(xiàn)以一側(cè)或兩側(cè)脅肋部疼痛為主癥。巢元方《諸病源候論》曰：“癖者，謂僻側(cè)在于兩脅之間?！薄短绞セ莘健吩唬骸榜闭?，側(cè)在兩肋間，有時而僻，故曰癖?！鄙蚪瘀棥峨s病源流犀燭》曰：“癖者，匿也，潛匿兩肋之間，尋摸不見，有時而痛，始覺有物?！薄夺t(yī)學(xué)傳燈·積聚癥瘕痃僻痞塊》曰：“僻者，隱在兩脅之間，時痛時止，故名曰癖?！眹?yán)用和《濟生方·脅痛評治》曰：“夫脅痛之病……攻于左，則左脅痛，攻于右，則右脅痛，移逆兩脅，則兩脅俱痛。”張景岳《景岳全書》曰：“內(nèi)傷虛損，脅肋疼痛者，凡房勞過度，腎虛羸弱之人，多有胸脅間隱隱作痛，此肝腎精虛，不能化氣，氣虛不能生血而然?！薄督饏T翼·脅痛統(tǒng)論》曰：“肝虛者，肝陰虛也。陰虛則脈絀急，肝之脈貫膈布脅肋，陰血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而痛?！睔v代醫(yī)家指出了肝癖的病因病機為素體虛弱，久病耗傷；或者房勞過度，精血虧虛。該病病機為肝病日久，邪必?fù)p正，肝陰不足，久而及腎，致腎陰虧虛；或腎陰不足，水不涵木，最終導(dǎo)致肝腎不足，精虧血少，血不養(yǎng)脈，脈絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛而致脅肋間隱隱作痛；病位在肝，與腎臟密切相關(guān)，肝腎不足、肝絡(luò)失養(yǎng)、不榮則痛是其基本病機，而肝腎不足是肝癖發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在病機。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，精血充盛是維持生命活動的重要基礎(chǔ)，只有精充血足，肝脈得養(yǎng)，脅肋部隱隱作痛等癥狀才能改善。因此，滋腎柔肝，肝腎同治，促使肝腎之間達(dá)到平衡狀態(tài)。

3 肝腎不足型NAFLD形成機制的現(xiàn)代研究

肝腎不足型NAFLD發(fā)病機制較為復(fù)雜，具體的發(fā)病機制仍尚待探索。胰島素抵抗導(dǎo)致的肝脂肪變性是“一次打擊”學(xué)說，在氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等作用下肝細(xì)胞發(fā)生損傷為“二次打擊”學(xué)說，在“二次打擊”學(xué)說基礎(chǔ)上又提出了“多重打擊”學(xué)說。目前“多重打擊”學(xué)說為NAFLD的發(fā)病機制提供了更有說服力的解釋，該學(xué)說包括線粒體功能異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)、自噬、脂毒性、炎性細(xì)胞因子的聚集等多重打擊因素。相關(guān)研究[8]顯示，線粒體功能異常引起肝細(xì)胞代謝功能異常，導(dǎo)致三磷酸腺苷生成不足、活性氧(ROS)過度生成，引起肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加劇肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。腸道菌群失調(diào)已被視為NAFLD的關(guān)鍵因素，腸道屏障的破壞可導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的易位和免疫系統(tǒng)異?；罨?，引發(fā)肝臟炎癥和損傷[9]。在NAFLD后期，自噬被過度激活，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重[10]。肝細(xì)胞脂毒性物質(zhì)能夠激活氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞死亡、炎癥，當(dāng)肝細(xì)胞中脂毒性物質(zhì)水平超過肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及運輸?shù)哪芰r，肝細(xì)胞損傷更重，病情進(jìn)一步惡化。NAFLD是種類多且較復(fù)雜的多種打擊因素之間相互協(xié)同又相互疊加的病理反應(yīng)，而這種病理反應(yīng)最終導(dǎo)致該病的發(fā)生和發(fā)展。近年來，隨著NAFLD的發(fā)生率逐年升高，給人們的健康帶來嚴(yán)重危害，因其發(fā)病機制復(fù)雜，長期效果尚有待進(jìn)一步臨床研究證實[11]。深入了解NAFLD的致病機制，尋求有效的治療靶點至關(guān)重要[12]。

4 基于肝腎同源理論治療肝腎不足型NAFLD

4.1 采用滋腎柔肝法治療肝腎不足型NAFLD

依據(jù)“肝腎同源”理論，結(jié)合肝木和腎水的生理特性進(jìn)行辨證論治。肝體陰而用陽。肝藏血，以血為體，血屬陰，肝體為陰，且喜柔潤，化生陰血以濡養(yǎng)肝氣，維護(hù)肝氣充沛，使肝體柔和。腎藏精而喜潤惡燥，燥勝則傷津，易使腎之陰津虧耗，而腎陰為臟腑陰液之本，腎陰充足則肝臟得以滋潤。對于肝腎不足型NAFLD的治療應(yīng)在養(yǎng)陰益腎基礎(chǔ)上輔以柔肝藥物。此和潘氏[13]治肝觀點一致，依據(jù)前人“腎不可瀉，肝不可補”的臨證之誡，應(yīng)以滋腎柔肝、肝腎同治為基本法則，固護(hù)肝陰以利肝體而不用伐肝的藥物治療，否則會引起愈疏愈虛。歷代醫(yī)家在肝腎同源、精血同源理論指導(dǎo)下運用滋腎柔肝、肝腎同治之法治療肝腎不足型NAFLD，臨床療效獨特。

4.1.1 采用中醫(yī)藥治療肝腎不足型NAFLD

六味地黃丸治療肝腎不足型NAFLD效果良好。此方出自錢乙的《小兒藥證直訣》，由金匱腎氣丸化裁而來，《正體類要》正式更名為六味地黃丸。全曉紅等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能有效改善NAFLD大鼠肝功能，對肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，通過改善超氧化物歧化酶、丙二醛、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)水平治療NAFLD。六味地黃丸方由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉6味藥物組成。方中熟地黃為君藥，填精益髓，滋補陰精；臣藥山茱萸補益肝腎，山藥補腎固精；君臣相配，重在滋補肝腎。佐以茯苓、澤瀉、牡丹皮，寓瀉于補，助腎主水之用。諸藥合用，滋腎柔肝，肝腎同治。陳瑜[15]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服六味地黃丸治療NAFLD，能顯著增強調(diào)血脂作用，控制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定和改善肝臟生理學(xué)和形態(tài)學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。吳耀南繼承前人經(jīng)驗，結(jié)合臨床實踐，對于肝腎不足型NAFLD患者給予六味地黃丸加減治療，患者脅肋隱痛等癥狀改善，脂肪肝由中度變?yōu)檩p度，肝、腎功能及血脂均恢復(fù)正常[16]。依據(jù)肝腎同源理論，肝腎精血同源相生，肝病日久，精血衰弱，腎臟運化功能受到影響，故肝功能異常，腎功能也會出現(xiàn)不同程度的變化[16]。李卓家等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，肝腎不足型NAFLD患者的TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著高于其他各組，其上升與肝腎不足密切相關(guān)。故臨床上肝腎不足NAFLD運用六味地黃丸肝腎同治，在改善臨床癥狀和肝功能同時，亦能改善腎功能和血脂。

近年來，一貫煎運用于肝腎不足型NAFLD的研究逐漸增多，該方出自魏玉璜的《續(xù)名醫(yī)類案》，由生地黃、枸杞子、當(dāng)歸、川楝子、北沙參和麥冬組成。方中生地黃、枸杞子相配滋養(yǎng)肝腎之陰以涵養(yǎng)肝木，當(dāng)歸補血養(yǎng)肝，川楝子涵養(yǎng)肝陰，4藥相合，補肝之體，適肝之用；配伍沙參旨在清金制木；配伍麥冬旨在培土榮木。諸藥合用，肝陰得養(yǎng)，腎陰得充，肝氣自平，脅肋隱痛等癥狀自愈。鄭嘉琦等[18]研究顯示，一貫煎對肝腎不足型NAFLD療效確切，主要是有效藥物成分能通過調(diào)控機體多種信號通路多環(huán)節(jié)、多靶點使藥物發(fā)揮作用，促使疾病盡快向愈發(fā)展。楊斯皓等[19]研究顯示，在對照組用藥基礎(chǔ)上給予一貫煎和六味地黃湯加減治療2型糖尿病合并NAFLD，能夠明顯提高臨床療效，調(diào)節(jié)血糖、血脂，改善肝功能和血管內(nèi)皮功能，安全性好。一貫煎偏滋補肝陰，六味地黃丸偏滋補腎陰，兩方合用相得益彰。

4.1.2 采用中醫(yī)外治法治療肝腎不足型NAFLD

目前，運用穴位敷貼、耳穴壓豆、針灸、穴位埋線等中醫(yī)外治法治療肝腎不足型NAFLD已取得良好效果。中醫(yī)外治法是中醫(yī)獨特的治療方法，始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，成形于仲景，發(fā)展于師機。吳師機《理瀹駢文》曰：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！痹谥嗅t(yī)整體觀指導(dǎo)下，藥物等透過肌膚、孔竅等深入腠理、臟腑，再通過經(jīng)絡(luò)直接作用于局部病變部位或全身，使機體達(dá)到平衡狀態(tài)。

穴位貼敷法是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說為依據(jù)，通過穴位刺激及藥物透皮吸收作用治療疾病的方法[20]，既有穴位刺激的作用，又能使藥物的有效成分通過皮膚組織吸收。穴位敷貼方法簡便安全，無痛苦，同時能夠保持較長的作用時間[21]。因此，對于起病慢、缺乏特異性癥狀、發(fā)病隱蔽的肝腎不足型NAFLD患者最為適宜。清代名醫(yī)徐靈胎曾謂：“用膏貼之，閉塞其氣，藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也。”將滋腎柔肝的中藥敷貼于患者的肝俞、腎俞、三陰交等穴位上，通過經(jīng)絡(luò)的貫通運行，聯(lián)絡(luò)肝腎，溝通表里，使藥物借助穴位刺激、滲透吸收，通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)來調(diào)整肝腎不足之經(jīng)氣。李曉華等[20]采用中藥聯(lián)合穴位貼敷治療NAFLD，結(jié)果顯示該法可改善患者肝功能及血脂水平，抑制炎癥。

近年來，耳穴壓豆法治療肝腎不足型NAFLD效果明顯。將壓豆貼于耳部肝、腎區(qū)域敏感壓痛點或結(jié)節(jié)上，通過按、揉、捏等手法刺激，疏通經(jīng)絡(luò)，使肝腎處于平衡狀態(tài)。朱震亨《丹溪心法》曰：“蓋十二經(jīng)脈，上絡(luò)于耳。”耳為諸宗脈之所附。孔杜娟等[22]研究顯示，用耳穴壓豆聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD療效確切，能夠改善肝功能，降低血脂水平。針灸療法作為中醫(yī)學(xué)的重要分支，具有改善肝臟脂質(zhì)代謝和肝臟炎癥的作用，其多靶點、多方位、針對性強的優(yōu)勢日益突出[23]。趙閆等[24]對815例NAFLD患者進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組在臨床總有效率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、TG、TC水平方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明針刺結(jié)合藥物治療NAFLD療效明顯優(yōu)于單純藥物。

穴位埋線法是針灸療法的延伸，目前，此方法用于治療肝腎不足型NAFLD療效良好，有普通針刺的作用效果，又有針刺“靜以留之”的長期作用。在選定的肝、腎穴位處埋入高分子可吸收性外科縫線，使產(chǎn)生溫和而持續(xù)的刺激，以促使肝腎之間平衡。李永豐等[25]的研究顯示，穴位埋線治療能有效改善患者臨床癥狀，降低ALT、AST、TC和TG的水平。

4.2 運用西醫(yī)學(xué)治療肝腎不足型NAFLD

生活方式干預(yù)法、保肝護(hù)肝等治療方法同樣可以用于肝腎不足型NAFLD的治療。

4.2.1 采用生活方式干預(yù)法治療肝腎不足型NAFLD

生活方式干預(yù)法是肝腎不足型NAFLD首選方法，即通過調(diào)整飲食和運動鍛煉，或者兩者聯(lián)合降低體質(zhì)量，以減輕肝臟的脂肪變性[26]。有研究顯示，運動干預(yù)可使肝臟脂肪減少30.2%，而運動聯(lián)合飲食可使肝臟脂肪減少49.85%[27]。王瑞等[28]研究顯示，飲食治療聯(lián)合抗氧化膳食補充劑干預(yù)NAFLD，能改善患者的身體質(zhì)量指數(shù)、體脂肪及肝酶、脂代謝、炎癥指標(biāo)及肝臟脂肪。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，有氧活動和阻力訓(xùn)練可能通過不同的機制改善肝臟脂肪變。李美鶯等[30]通過對NAFLD患者進(jìn)行有氧運動和健康飲食指導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)、堿性磷酸酶、白蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、ALT、TG都有較大幅度的降低。

4.2.2 采用保肝護(hù)肝法治療肝腎不足型NAFLD

保肝護(hù)肝法主要加快毒物在肝臟的代謝而降低對肝臟的毒性，通過調(diào)控炎癥信號通路、改善炎癥反應(yīng)以修復(fù)損傷的肝細(xì)胞。門冬氨酸-鳥氨酸具有促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、降低肝細(xì)胞損害、減輕肝臟炎癥反應(yīng)的作用[31]。王子璇等[32]研究顯示，門冬氨酸-鳥氨酸可激活谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，清除對人體有害的自由基，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)與再生。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片通過降低游離脂肪酸濃度，減弱激素敏感性脂肪酶活性來修復(fù)受損肝細(xì)胞。來艷君等[33]研究得出，復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片可改善肝臟能量代謝及肝細(xì)胞功能，促進(jìn)受損肝細(xì)胞的修復(fù)。段明玲等[34]研究顯示，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD能夠改善患者腸道屏障功能、肝功能及血脂代謝，抑制機體炎癥反應(yīng)。多烯磷脂酰膽堿是促肝細(xì)胞再生藥物，修復(fù)受損的肝功能，改善和恢復(fù)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等，能減少自由基的產(chǎn)生。黃利娟[35]采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD，結(jié)果顯示，可有效調(diào)節(jié)患者的血清酶水平，改善肝功能。

4.2.3 采用降脂法治療肝腎不足型NAFLD

對于TC和LDL-C高、血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高 (小于3倍正常值上限)的肝腎不足型NAFLD患者，可給予他汀類藥物[36]，對于TG>5.6 mmol/L的患者可給予貝特類藥物[37]。曹玉鵑[38]研究結(jié)果顯示，在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀治療NAFLD療效確切，改善肝功能，降低血脂水平，且安全性高。李釗等[39]將66例NAFLD患者采用隨機數(shù)字表法平均分成兩組，對照組給予雙環(huán)醇片治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予非諾貝特片治療，結(jié)果顯示，觀察組可調(diào)節(jié)機體血脂代謝紊亂，減輕肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

5 小 結(jié)

“肝腎同源”理論作為中醫(yī)學(xué)藏象學(xué)說的重要內(nèi)容，在治療肝腎不足型NAFLD方面具有重要的臨床價值。肝腎不足是該病發(fā)生的內(nèi)在病機，治療關(guān)鍵在于滋腎柔肝，肝腎同治，精血互生，陰液互養(yǎng)，藏泄互用，精旺血足，肝腎之間始終處于平衡狀態(tài)，則肝腎不足型NAFLD患者才向愈發(fā)展。隨著人們對中醫(yī)醫(yī)學(xué)模式的認(rèn)識，研究中醫(yī)經(jīng)典理論治療肝腎不足型NAFLD成為熱點。目前基于“肝腎同源”理論治療肝腎不足型NAFLD已經(jīng)取得了較好的臨床效果。治療中始終把“肝腎同源”理論貫穿在其中，遵循中醫(yī)整體觀念、辨證論治的診療思維，借助西醫(yī)學(xué)研究、診療手段，治療肝腎不足型NAFLD行之有效的方法亦會更多，可為今后探索肝腎不足型NAFLD防治提供新的思路。