POEMS綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫興進(jìn)，張壤之

（東臺(tái)市中醫(yī)院，江蘇 東臺(tái) 224200）

1 臨床資料

患者男，52歲。6年前無(wú)明顯誘因腰、腹部出現(xiàn)點(diǎn)片狀白斑伴周身皮膚瘙癢，來(lái)我院皮膚科就診，擬診為白癜風(fēng)及濕疹并予以相應(yīng)治療。治療9個(gè)月原白癜風(fēng)皮損好轉(zhuǎn)而其附近皮膚色素沉著且不斷蔓延，瘙癢未減輕。曾輾轉(zhuǎn)數(shù)家三甲醫(yī)院皮膚科診治，多次血液檢查，病理切片亦不能明確診斷，分別擬診為白癜風(fēng)、炎癥后色素異常、色素性蕁麻疹等。3年前漸感乏力易疲勞，雙下肢沉重，活動(dòng)能力下降。2年前相繼出現(xiàn)乳腺、耳廓腫大、下肢水腫、夜間盜汗、視力下降、胸悶咳嗽、怕冷氣急、體重減輕等諸多癥狀。輾轉(zhuǎn)多家三甲醫(yī)院血液科、內(nèi)分泌科、呼吸科、眼科求診。多次血液顯示單克隆漿細(xì)胞增高，于2019年5月開(kāi)始出現(xiàn)持續(xù)性低熱，乏力疲勞感更加明顯，雙眼視乳頭水腫，視力喪失，乃至出現(xiàn)了氣促、不能行走。2020年6月在上海市中山醫(yī)院血液科檢測(cè)出單克隆漿細(xì)胞增多、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）明顯增高，肌電圖異常等，并與北京協(xié)和醫(yī)院血液科多次遠(yuǎn)程會(huì)診確診為POEMS綜合征。既往史，家族史無(wú)特殊。

查體：神志清楚，雙目失明，明顯消瘦，精神欠佳。全身皮膚干燥、發(fā)硬，彌漫性色素沉著，呈大小不一斑點(diǎn)斑片，見(jiàn)圖1-3。十個(gè)指甲、趾甲全部白色、呈杵狀（圖4）。雙肺呼吸音低，雙乳腺腫大，肺動(dòng)脈瓣區(qū)心音亢進(jìn)。雙下肢中度水腫，觸覺(jué)，溫度覺(jué)遲鈍，肌力Ⅲ級(jí)。

圖1 面頸部皮損

圖4 右腳皮損

實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.36×1012/L，血紅蛋白105g/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比12%↑。尿蛋白±，尿隱血±。糖化血紅蛋白15%↑，骨鈣素14.2ng/mL↑，Ⅰ型膠原羧基端肽β交聯(lián)肽0.75ng/mL↓，泌乳素687.0mIU/L↑，促黃體素16.6mIU/mL↑，卵泡刺激素14.7mIU/mL↑，睪酮5.6nmol/L↓，超敏促甲狀腺激素7.150uIU/mL↑，生長(zhǎng)激素2.2ng/mL↑，中性粒細(xì)胞胞漿抗體（核周型）陽(yáng)性，抗PM-Scl抗體弱陽(yáng)性，免疫球蛋白G 20.69g/L↑，免疫球蛋白A 0.58g/L↓，免疫球蛋白E 175IU/ml↑，血β2微球蛋白6.48mg/L↑，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.41g/L↓，高敏感C反應(yīng)蛋白64.9mg/L↑。血清游離Kappa輕鏈148.0mg/L↑，血清游離Lambda輕鏈34.3mg/L↑，游離輕鏈比值4.315↑，尿Kappa輕鏈143.0mg/L↑，免疫固定電泳陽(yáng)性，外周血分類(lèi)嗜酸細(xì)胞比例增高，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子：200.16pg/ml↑。骨髓涂片示：有核細(xì)胞增生明顯活躍，髓象中粒、紅、巨三系增生活躍，嗜酸細(xì)胞易見(jiàn)，形態(tài)未見(jiàn)異常，漿細(xì)胞較易見(jiàn)約占3%，偶見(jiàn)雙核漿細(xì)胞，偶見(jiàn)漿細(xì)胞小族。其他生化指標(biāo)大致正常。

其他檢查：胸部CT示：兩肺尖局限性肺氣腫，左肺尖小結(jié)節(jié)，兩肺間質(zhì)性改變伴慢性炎癥，縱膈及雙側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，心包積液。超聲心動(dòng)圖：左心室增厚，輕度二尖瓣反流，中度肺高壓，右室壁增厚，心包積液。PET/CT：肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)，心包積液，雙肺輕度間質(zhì)性改變，雙肺上葉肺大泡，肝臟囊腫，膽囊結(jié)石，左側(cè)乳腺增生。肌電圖：感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)源性損害。

圖2 左手皮損

圖3 背腰部皮損

診斷：POEMS綜合征

治療：予以下列DRD方案化療，達(dá)雷妥尤單抗（D）976mg，每周一次靜脈滴注；來(lái)那度胺（R）25mg口服，1次/d；地塞米松（D）40mg口服，1次/d。按標(biāo)準(zhǔn)周期治療8次后原有肢體水腫部分消退，瘙癢感基本消失，能夠下床輕度活動(dòng)，頭面部色素沉著明顯消退。

2 討論

POEMS綜合征是一種罕見(jiàn)病，隱匿漸進(jìn)且累及多個(gè)系統(tǒng)，其主要臨床表現(xiàn)為多神經(jīng)病（polyneuropathy）、臟器腫大（organomegaly）、內(nèi)分泌?。╡ndocrinopathy）、M蛋白血癥（m protein）和皮膚改變（skin changes）等。本病首先由Scheinker（1938年）報(bào)道。1980年，Bardwish取本病5個(gè)主要臨床癥狀的英文名單詞的第一個(gè)字母命名為POEMS綜合征［1］。我國(guó)自1987年開(kāi)始陸續(xù)報(bào)道，近年病例有所增多。POEMS綜合征病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，至今認(rèn)為可能的病因有：漿細(xì)胞的惡性增生，其分泌的有毒物質(zhì)造成組織器官的損傷；病毒的感染，有研究認(rèn)為與EB病毒、HHV-8病毒相關(guān)；致毒環(huán)境的傷害，如三氯乙烯、農(nóng)藥、有機(jī)溶劑的長(zhǎng)期侵襲；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)度表達(dá)；免疫障礙，類(lèi)似于結(jié)締組織??；其他如前炎癥性細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines）、基質(zhì)金屬蛋白。本例患者長(zhǎng)期從事服裝連鎖銷(xiāo)售工作，其生活區(qū)與服裝陳列擺放區(qū)同處一室，沒(méi)有嚴(yán)格分開(kāi)，是否與服裝制作過(guò)程中殘留的有毒有害化學(xué)物有關(guān)還需進(jìn)一步研究。（放在原因部分）

POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)仍在補(bǔ)充完善中。目前臨床上多采用Dispenzieri等［2］2003年首先提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年國(guó)際骨髓瘤協(xié)作組（The International Myeloma Working Group）發(fā)表了POEMS診斷的更新標(biāo)準(zhǔn)［3，4］。

本例患者確診的依據(jù)：雙下肢觸覺(jué)、溫度覺(jué)不敏感，肌萎縮無(wú)力，站立行走困難，肌電圖檢查顯示神經(jīng)源性損害；骨髓涂片漿細(xì)胞較易見(jiàn)約占3%；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平升高；多處淋巴結(jié)腫大，雙下肢水腫，心包積液，乳腺增生；多項(xiàng)內(nèi)分泌腺指標(biāo)的異常；全身皮膚色素沉著、變硬；指尖變白、杵狀指；消瘦，肺動(dòng)脈高壓，視乳頭水腫至失明。該患者符合2條強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，1條主要標(biāo)準(zhǔn)和5條次要標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上POEMS綜合征需要與多種疾病鑒別，如與多發(fā)性骨髓瘤鑒別，后者首發(fā)癥狀常常是骨骼疼痛而非多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，其發(fā)病年齡較POEMS綜合征晚，肝脾腫大常見(jiàn)，但周?chē)馨徒Y(jié)腫大較后者少，皮膚癥狀較少；結(jié)締組織病也可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，但其肌肉損害多為肌原性，雖有多臟器損害，臨床表現(xiàn)有低熱、血沉快、皮膚改變、腎功能異常、尿蛋白陽(yáng)性，以及血液系統(tǒng)及免疫異常，但同時(shí)伴有周?chē)窠?jīng)損害及臟器腫大者不常見(jiàn)。

一般來(lái)說(shuō)，POEMS綜合征，臨床上首發(fā)表現(xiàn)以多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變及皮膚色素沉著改變最為常見(jiàn)，本例患者最初出現(xiàn)白癜風(fēng)并同時(shí)伴有周身皮膚瘙癢癥狀，明顯有別于皮膚色素沉著的相關(guān)報(bào)道，檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，僅見(jiàn)Raheel lftikhar等［5］報(bào)告1例以白癜風(fēng)為首發(fā)表現(xiàn)的POEMS綜合征患者。筆者分析，白癜風(fēng)及皮膚色素沉著均與皮膚黑色素異常表達(dá)相關(guān)，考慮是否與皮膚內(nèi)在的酪氨酸酶和酪氨酸代謝的內(nèi)部機(jī)制關(guān)聯(lián)尚有待考證。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平的升高與POEMS綜合征有關(guān)，本例患者發(fā)病初期VEGF水平略有升高，但隨著病情的發(fā)展，VEGF水平顯著升高達(dá)到正常上限的3倍。VEGF主要由漿細(xì)胞、血小板分泌，能快速引起血管滲透性增加，促進(jìn)血管的生成和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的遷移，可導(dǎo)致動(dòng)脈血管的閉塞，引起組織水腫，器官增大，神經(jīng)病變［6］。多種間葉細(xì)胞均能分泌生長(zhǎng)因子，但具有酪氨酸激酶活性的受體則主要存在于內(nèi)皮［7］。另外較多的臨床資料表明自體免疫性疾病患者發(fā)生白癜風(fēng)比率較一般人群高10數(shù)倍。除此之外，本例患者起病初期就表現(xiàn)皮膚瘙癢，檢測(cè)結(jié)果也顯示患者髓象中嗜酸細(xì)胞、漿細(xì)胞較易見(jiàn)，外周血分類(lèi)嗜酸細(xì)胞比例明顯增高，事實(shí)上嗜酸細(xì)胞與漿細(xì)胞具有同源性，二者均來(lái)源于骨髓，嗜酸性粒細(xì)胞可表達(dá)組胺H4受體，組胺為重要的瘙癢介質(zhì)，嗜酸性粒細(xì)胞組織浸潤(rùn)現(xiàn)象提示其與神經(jīng)組織有相互作用，可以部分解釋瘙癢及某些神經(jīng)系統(tǒng)改變的發(fā)生原理［8］，可能是導(dǎo)致皮膚瘙癢的主要原因。

由于累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，癥狀不具有特異性，因此在臨床上極易造成漏診或誤診而延誤治療。國(guó)內(nèi)報(bào)告誤診率高達(dá)80%以上［9］。文獻(xiàn)報(bào)道平均誤診時(shí)間為（15～18）月，中位生存時(shí)間僅為（5～7）年［10］。本例患者在長(zhǎng)達(dá)近5年多時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出了POEMS綜合征診斷要點(diǎn)中部分依據(jù)，在疾病后期才逐漸出現(xiàn)多個(gè)典型臨床表現(xiàn)，表明POEMS綜合征雖然包括多條診斷要點(diǎn)，但同時(shí)具備這些條件的典型患者是非常少見(jiàn)的，從一個(gè)側(cè)面反映本病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性。

針對(duì)POEMS綜合征的治療目前并無(wú)可靠手段，一般需要神經(jīng)科、血液科、康復(fù)科等多學(xué)科協(xié)作聯(lián)合治療，可根據(jù)病情和醫(yī)療條件選擇應(yīng)用馬法蘭聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松、自體造血干細(xì)胞移植、沙利度胺聯(lián)合地塞米松、硼替佐米、貝伐單抗等。［11］

此外，由于POEMS綜合征涉及到神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液和皮膚科等多個(gè)領(lǐng)域，因其多系統(tǒng)損害、復(fù)雜的臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀的非特異性和多樣性等特點(diǎn)，極易漏診誤診，臨床上遇到色素異常改變、周?chē)窠?jīng)病變、內(nèi)分泌病等可疑患者，應(yīng)仔細(xì)檢查，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，盡可能減少漏診、誤診。