經(jīng)手術(shù)和語音康復(fù)后非綜合征型唇腭裂兒童靜息態(tài)腦功能改變的磁共振特征

程華，饒波，張文婧，陳仁吉，彭蕓

1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院影像中心，北京 100045；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科，湖北武漢 430071；3.首都醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院整形創(chuàng)傷外科，北京 100050

前言

唇腭裂是一種最為常見的頜面部畸形，在出生人口中的發(fā)病率達(dá)到1.95‰，已成為我國發(fā)病率最高的先天性畸形［1］。臨床上從遺傳學(xué)角度，根據(jù)唇腭裂是否為已知綜合征的組成部分，將其分為綜合征型唇腭裂和非綜合征型唇腭裂（Nonsyndromic Cleft Lip and Palate, NSCLP），NSCLP 占病因不明唇腭裂的70%。NSCLP 患者大多需通過序貫治療得以恢復(fù)，耗時(shí)且昂貴的治療給家庭和社會(huì)帶來巨大壓力。5%～44%的NSCLP 患者在手術(shù)治療對(duì)唇、腭等發(fā)音器官修復(fù)后，仍需經(jīng)系統(tǒng)性語音治療，部分患者能去除發(fā)音障礙。這一發(fā)現(xiàn)提示，發(fā)音器官的結(jié)構(gòu)和功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育之間存在著相互作用，20 世紀(jì)90年代起學(xué)者們逐漸開始關(guān)注唇腭裂患者與大腦的關(guān)系，并用磁共振發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者存在大腦及小腦的結(jié)構(gòu)異常，而且發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者存在語言相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常［2-4］，但并未證實(shí)這些結(jié)構(gòu)和功能的異常來自先天發(fā)育異常，還是來自后天大腦結(jié)構(gòu)與功能的重塑，經(jīng)治療是否可達(dá)到結(jié)構(gòu)和功能的康復(fù)。

本研究小組關(guān)于成人術(shù)后及語音康復(fù)后的功能性磁共振（fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行默讀任務(wù)時(shí)，NSCLP患者腦功能激活模式已恢復(fù)正常，但仍存在海馬激活的差異［5］；最近本研究小組另一項(xiàng)對(duì)于康復(fù)后NSCLP 兒童基于圖論靜息態(tài)磁共振（rs-MRI）研究發(fā)現(xiàn)NSCLP 兒童腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性與正常對(duì)照組無差異［6］，但仍存在語言相關(guān)腦區(qū)聚集系數(shù)和最短路徑長度的差異。

低頻振幅（ALFF）和局部一致性（ReHo）是靜息態(tài)磁共振研究中最常用的參數(shù)，可反映腦的自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)，本研究對(duì)于聽力、智力正常，在手術(shù)修復(fù)唇、腭等發(fā)育器官結(jié)構(gòu)異常后，經(jīng)規(guī)范語音治療達(dá)到康復(fù)的NSCLP 患兒，采用rs-MRI 的研究方法，通過ALFF 和ReHo 等參數(shù)來觀察NSCLP 患兒腦功能與健康對(duì)照組比較是否也恢復(fù)正常，探討NSCLP 患兒腦功能和語音清晰度之間的關(guān)系，并尋找臨床語音康復(fù)效果預(yù)后及NSCLP 患兒腦功能恢復(fù)的評(píng)估方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

從北京兒童醫(yī)院和北京口腔醫(yī)院招募28 例NSCLP 患兒和28 例年齡和性別匹配的健康者（對(duì)照組），行頭顱MRI掃描。NSCLP患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）唇腭裂修復(fù)手術(shù)后NSCLP 患兒并經(jīng)過規(guī)律語音治療，年齡6～16 歲，漢語語言清晰程度量表（CLCDS）評(píng)分不低于86 分（CLCDS 參考中國腭裂100 個(gè)語音單詞表，閱讀字表口型正確，發(fā)音正確，發(fā)音清晰即為清晰發(fā)音。1個(gè)單詞清晰發(fā)音得1分，滿分100分，86分被認(rèn)為是康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)）［7］；（2）以漢語為母語；（3）視力和聽力正常（腦干聽覺反應(yīng)低于30 dB nHL）；（4）智力正常，全量表智商（FSIQ）采用中國韋氏兒童智力量表（Ⅳ級(jí)以上）；（5）右利手；（6）無其他先天性疾??；（7）無神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（8）無其他系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)北京兒童醫(yī)院和北京口腔醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。病例組，男21例，女7 例，年齡6～16 歲，平均年齡（10.0±2.3）歲，平均CLCDS 評(píng)分（91.6±4.0）分；對(duì)照組，男21 例，女7 例，年齡6～16歲，平均年齡（10.4±2.0）歲。兩組之間的基本信息比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器及參數(shù)

所有受試者使用3.0T GE 磁共振成像系統(tǒng)（Discovery 750），8通道相控陣頭線圈，囑受試者保持安靜閉眼，頭部舒適擺放適當(dāng)固定，帶耳機(jī)降低噪聲干擾，獲得靜息狀態(tài)fMRI和高分辨率T1加權(quán)圖像。BOLDfMRI序列采用回波平面成像（EPI）序列：TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚3.6 mm，層間距1 mm，分辨率為3.75×3.75 mm，NEX 1，時(shí)間點(diǎn)240，層數(shù)37，包括全腦（共8 880 幅圖像）。3D-T1WI結(jié)構(gòu)像：TR 8.6 ms，TE 3.4 ms，F(xiàn)A 12°，矩陣256×256，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚1 mm，分辨率0.95 mm×0.95 mm，層數(shù)164。

1.3 圖像后處理

用Mricron軟件將MR數(shù)據(jù)從DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；進(jìn)行層間時(shí)間校正，頭動(dòng)校正（計(jì)算x、y、z軸上的平移和旋轉(zhuǎn)參數(shù)，頭動(dòng)平移＜3 mm和/或旋轉(zhuǎn)角度＜3°），空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移、濾波等預(yù)處理。本研究入組33例NSCLP患兒中5例因頭部運(yùn)動(dòng)大（平移≥3 mm和/或旋轉(zhuǎn)角度≥3°）而被剔除，實(shí)際入組NSCLP患兒28例。

數(shù)據(jù)預(yù)處理完成后使用DPARSFA 軟件（http://www.restfmri.net/forum/）僅對(duì)頻率在0.01～0.08 Hz 的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以半峰全寬（FWHM）均為3 mm 的高斯核行平滑處理，計(jì)算ALFF 和ReHo值，每個(gè)體素的ALFF和ReHo分別除以全腦平均ALFF和ReHo值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。ALFF 描述神經(jīng)元自發(fā)低頻波動(dòng)振幅，ReHo反映腦功能活動(dòng)同質(zhì)性的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行一般資料數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間差異應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。使用DPARSF 統(tǒng)計(jì)工具包進(jìn)行磁共振數(shù)據(jù)分析。把灰質(zhì)體積、頭部運(yùn)動(dòng)、年齡和性別作為協(xié)變量，采用無閾值集群增強(qiáng)（TFCE）校正（體素P＜0.05，雙側(cè)）進(jìn)行多重比較校正。采用Pearson相關(guān)分析（體素P＜0.05，雙側(cè)，TFCE校正），顯著差異腦區(qū)的靜息態(tài)參數(shù)值與患者CLCDS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)性范圍為-1～1。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLP患兒與對(duì)照組ALFF值的比較

NSCLP患兒ALFF值較對(duì)照組明顯降低，包括左顳中回、左枕中回、右楔葉、右楔前葉、左中央后回、左頂上小葉（P＜0.05，TFCE校正，置換檢驗(yàn)5 000）（圖1，表1）。差異腦區(qū)ALFF值與CLCDS相關(guān)性分析顯示兩者無明顯相關(guān)性（P＞0.05，TFCE校正，置換檢驗(yàn)5 000）。

表1 NSCLP患兒與健康對(duì)照組比較ALFF值存在顯著差異的腦區(qū)Table 1 Brain regions with significant differences in ALFF between pediatric patients with NSCLP and healthy controls

圖1 ALFF值降低的腦區(qū)分布Figure 1 Distribution of brain regions with reduced ALFF values

2.2 NSCLP患兒與對(duì)照組ReHo值的比較

與健康對(duì)照組比較，NSCLP患兒ReHo值降低的腦區(qū)包括左中央后回、左中央前回、左頂上小葉、左緣上回和左旁中央小葉區(qū)（P＜0.05，TFCE 校正，置換檢驗(yàn)5 000）（圖2，表2）。差異腦區(qū)的ReHo 值與CLCDS 評(píng)分相關(guān)性分析結(jié)果顯示，二者無明顯相關(guān)性（P＞0.05，TFCE校正，置換檢驗(yàn)5 000）。

表2 NSCLP患兒與健康對(duì)照組比較ReHo值存在顯著差異的腦區(qū)Table 2 Brain regions with significant differences in ReHo between pediatric patients with NSCLP and healthy controls

圖2 ReHo值降低的腦區(qū)分布Figure 2 Distribution of brain regions with reduced ReHo values

3 討論

本研究采用腦ALFF 波動(dòng)和ReHo 的測量指標(biāo)對(duì)經(jīng)唇腭裂修復(fù)術(shù)后且語音治療達(dá)康復(fù)的NSCLP患兒進(jìn)行研究，觀察靜息狀態(tài)下NSCLP 患兒大腦局部腦區(qū)功能的變化。結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，NSCLP 患兒的ALFF 和ReHo 在多個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)顯著性差異，而且這些靜息態(tài)腦功能存在差異的腦區(qū)主要位于語言相關(guān)腦區(qū)，但并未發(fā)現(xiàn)差異腦區(qū)的ALFF值和ReHo值與患兒CLCDS評(píng)分存在顯著相關(guān)性。

與正常對(duì)照組比較，NSCLP 患兒雙側(cè)大腦半球出現(xiàn)多個(gè)腦區(qū)ALFF 值降低，左側(cè)大腦半球受累區(qū)域均位于優(yōu)勢大腦半球語音處理的背側(cè)通路上［8］，包括左側(cè)顳中回、枕中回、中央后回、頂上小葉。右側(cè)大腦半球主要累及楔葉和楔前葉，楔葉皮質(zhì)與感覺刺激和認(rèn)知過程（如注意、學(xué)習(xí)和記憶）整合不良相關(guān)［9］，楔前葉位于軀體感覺皮層、后扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)頂葉皮層的交界區(qū)［10］，對(duì)于大腦、軀體和環(huán)境之間的整合以及管理內(nèi)部認(rèn)知模型至關(guān)重要［11-13］。一項(xiàng)對(duì)于未康復(fù)的NSCLP 患兒詞匯加工任務(wù)相關(guān)fMRI的研究發(fā)現(xiàn)，大腦的前額葉皮質(zhì)、扣帶回、右楔前葉和右顳葉等語言腦區(qū)的血氧水平依賴性（BOLD）反應(yīng)延遲和延長［14］，提示NSCLP 患兒在詞匯加工的缺陷造成語言相關(guān)腦區(qū)的損傷。本研究中這些語言相關(guān)及高階腦區(qū)的自發(fā)性腦活動(dòng)降低，可能因?yàn)镹SCLP 患兒在語音處理以及語言認(rèn)知整合功能方面仍然存在不足，并未達(dá)到完全正常水平。目前使用的CLCDS 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是86%發(fā)音正確率即為正常的非完全性語音校正標(biāo)準(zhǔn)，因此本組語音康復(fù)的NSCLP 患兒仍殘留部分發(fā)音錯(cuò)誤［7］。陳仁吉等［15］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過語音治療康復(fù)后，在唇腭裂兒童中發(fā)音缺陷的百分率為10.5%～14.5%，輔音錯(cuò)誤的百分率為12%～18%，國外研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過手術(shù)修復(fù)和語音治療康復(fù)后的唇腭裂兒童仍有語音障礙，輔音錯(cuò)誤的百分率為15%～22%［16-20］。因此我們推測殘存發(fā)音缺陷可能使語言相關(guān)腦區(qū)的靜息態(tài)腦功能受損。本研究組另一項(xiàng)成人NSCLP 執(zhí)行默讀任務(wù)fMRI 的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)唇腭裂修補(bǔ)術(shù)后且語音康復(fù)后（采用CLCDS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）的患者已恢復(fù)到與健康對(duì)照組相似的功能激活模式，但左側(cè)海馬區(qū)激活較對(duì)照組增強(qiáng)，且激活時(shí)間較對(duì)照組延遲，這也證實(shí)大腦語言相關(guān)功能區(qū)的功能基本恢復(fù)，但盡管CLCDS 評(píng)分雖已提示康復(fù)，但仍然殘存著大腦功能不足。本組康復(fù)后NSCLP 患兒殘存的靜息態(tài)腦功能異常會(huì)隨著生長發(fā)育及正常的語音發(fā)生適應(yīng)性改變而逐漸恢復(fù)，還是會(huì)繼續(xù)保持其特定的靜息態(tài)大腦功能網(wǎng)絡(luò)，有待于進(jìn)一步研究。

與對(duì)照組相比，NSCLP患兒ReHo值降低腦區(qū)主要位于左側(cè)大腦半球，包括中央后回、中央前回、頂上小葉、緣上回和旁中央小葉。雙通路的語言模型指出優(yōu)勢大腦半球中央后回、中央前回、頂上小葉和緣上回位于語言處理通路中［8］。緣上回、中央后回及中央前回以及皮質(zhì)下的弓狀束和上縱束與語音處理功能相關(guān)，頂上小葉位于下額枕束的淺層連接的皮質(zhì)區(qū)，與語義處理相關(guān)［21］。旁中央小葉與常見的多感覺整合和肢體感覺加工有關(guān)［22］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中央后回、中央前回、頂上小葉、緣上回和旁中央小葉靜息態(tài)神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)協(xié)調(diào)性降低，我們推測這些腦區(qū)的語音及語義處理能力下降。目前尚未發(fā)現(xiàn)其他NSCLP 康復(fù)后ReHo 值改變的相關(guān)研究?；隗w素的形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在未康復(fù)治療的NSCLP兒童中，額葉和皮質(zhì)下核團(tuán)［2］和腹側(cè)額葉皮質(zhì)［3］的體積減小，認(rèn)為發(fā)音缺陷可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育低下。本研究中，雖然臨床語音已經(jīng)康復(fù)，但是錯(cuò)誤發(fā)音沒有達(dá)到完全校正，殘留部分發(fā)音缺陷，我們推測殘存發(fā)音缺陷可能損害了相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的協(xié)調(diào)性。

本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)中央后回及左側(cè)頂上小葉ALFF 值和ReHo 值降低有很好的一致性。盡管這兩個(gè)靜息態(tài)參數(shù)所反映的腦功能特點(diǎn)有所不同，ALFF值代表區(qū)域性神經(jīng)元自發(fā)低頻波動(dòng)振幅波動(dòng)，而ReHo 值代表區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)低頻波動(dòng)的一致性，提示局部腦區(qū)功能連接狀態(tài)，但二者均為描述神經(jīng)元自發(fā)低頻波動(dòng)的生理指標(biāo)。本研究中，左側(cè)中央后回和左側(cè)頂上小葉的低頻振幅波動(dòng)和波動(dòng)一致性均明顯降低，反映出相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)區(qū)域性減弱，推測殘留的發(fā)音錯(cuò)誤可能損傷了這些腦區(qū)的功能。雖然我們未能發(fā)現(xiàn)差異腦區(qū)ALFF 值和ReHo值降低與CLCDS 評(píng)分的相關(guān)性，在我們擴(kuò)大樣本量及對(duì)殘留語音異常進(jìn)行更精細(xì)的分類后，這兩個(gè)腦區(qū)有可能成為我們評(píng)估NSCLP 康復(fù)效果的標(biāo)記腦區(qū)，靜息態(tài)功能磁共振ALFF 值和ReHo值將可能成為評(píng)價(jià)NSCLP語音康復(fù)的影像學(xué)指標(biāo)。

本研究仍有局限性。首先，兩組的受試者人數(shù)相對(duì)較少，需要進(jìn)行重復(fù)性驗(yàn)證，需要大樣本研究；第二，應(yīng)比較語音治療前后唇腭裂兒童靜息態(tài)腦功能改變來探查語音治療引起大腦可塑性改變；第三，還需進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，觀察康復(fù)后的NSCLP 兒童隨年齡增長靜息態(tài)腦功能改變是否逐漸趨于正常。