呼吸門控放療中呼吸基線波動(dòng)對(duì)呼吸預(yù)測(cè)濾波器性能的影響

鄭佳俊，孫麗，汪琪，牟忠德，翟振宇

江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療物理技術(shù)中心，江蘇南京 210000

前言

基于瓦里安實(shí)時(shí)位置管理（Real-time Position Management,RPM,Varian）系統(tǒng)的相位式呼吸門控放療被認(rèn)為能夠有效地減少出束期間因呼吸導(dǎo)致的胸腹部腫瘤運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)維持一定的出束占空比和計(jì)劃執(zhí)行效率［1-4］。理論上，在病人呼吸較為規(guī)律的情況下，RPM 實(shí)時(shí)采集到的呼吸信號(hào)須符合兩個(gè)條件則會(huì)觸發(fā)加速器出束：（1）呼吸信號(hào)經(jīng)實(shí)時(shí)相位計(jì)算后其相位處于計(jì)劃門控窗口內(nèi)；（2）呼吸信號(hào)通過(guò)呼吸預(yù)測(cè)濾波器（Breathing Predictive Filter, BPF）周期性判定［5］。出束期間腫瘤或者標(biāo)記物的運(yùn)動(dòng)稱為殘余運(yùn)動(dòng),其強(qiáng)弱直接影響呼吸門控放療的臨床效果［6-7］，對(duì)應(yīng)的呼吸信號(hào)稱為殘余呼吸信號(hào)。而在實(shí)際治療中，病人呼吸不可避免地存在各種各樣的不規(guī)律成分，其中最為常見(jiàn)的一種是呼吸基線（呼氣末腫瘤或標(biāo)記物位置）的波動(dòng)［8］。在病人呼吸存在基線波動(dòng)的情況下，BPF是否還能夠維持較小的殘余呼吸信號(hào)以保證放療療效，相關(guān)問(wèn)題目前鮮有研究?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治?0 例相位式呼吸門控放療臨床病例的參考呼吸波形和參考?xì)堄嗪粑盘?hào)，以及這些病例共146 次治療的治療時(shí)呼吸信號(hào)和實(shí)際殘余呼吸信號(hào)，以評(píng)估呼吸基線波動(dòng)對(duì)BPF 性能的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床病例

選擇20 例接受RPM 相位式呼吸門控放療的病例，表1給出了20 例RPM 相位式呼吸門控放療病人的一般情況。分析每一例病人的參考呼吸波形和參考?xì)堄嗪粑盘?hào)，以及這些病例共計(jì)146次治療時(shí)呼吸波形和實(shí)際殘余呼吸信號(hào)。

表1 20例RPM相位式呼吸門控放療病人的一般情況Table 1 General information of 20 patients treated by RPM phase-based respiration-gated radiotherapy

1.2 數(shù)據(jù)提取

參考呼吸波形指病人行4D-CT 掃描時(shí)呼吸波形，其與相位-位移信息一起以“.vxp”文本文件的形式存儲(chǔ)于RPM 系統(tǒng)工作站中。根據(jù)計(jì)劃出束窗口和相位-位移信息可由參考呼吸波形中提取出參考?xì)堄嗪粑盘?hào)。各個(gè)病人各分次治療期間的呼吸波形和實(shí)際出束窗口存儲(chǔ)于ARIA 數(shù)據(jù)庫(kù)中，可導(dǎo)出為“.txt”文本文件。同樣，根據(jù)實(shí)際出束窗口可從治療時(shí)呼吸波形中提取出當(dāng)次治療時(shí)實(shí)際殘余呼吸信號(hào)。另外，根據(jù)治療時(shí)實(shí)際出束窗口可以得到當(dāng)次治療的實(shí)際出束占空比。以上數(shù)據(jù)提取工作均由自開(kāi)發(fā)Python 腳本完成。對(duì)于每個(gè)病例的每次治療，本研究分別計(jì)算出當(dāng)次治療的呼吸基線波動(dòng)偏差、殘余呼吸信號(hào)偏差和占空比偏差，最后作相關(guān)性分析研究三者之間的關(guān)聯(lián)。

1.3 指標(biāo)計(jì)算

基線波動(dòng)偏差、殘余呼吸信號(hào)偏差和占空比偏差3 個(gè)指標(biāo)計(jì)算方法如下：（1）呼吸基線檢測(cè)以及基線波動(dòng)偏差。由于RPM 數(shù)據(jù)中沒(méi)有給出參考呼吸波形和治療呼吸波形的呼吸基線數(shù)據(jù)，因此本研究采用自開(kāi)發(fā)算法分別對(duì)每個(gè)病例的參考呼吸波形以及每次治療時(shí)呼吸波形做呼吸基線檢測(cè)。檢測(cè)算法由3個(gè)子算法構(gòu)成：Savits-Golay平滑（二階，平滑窗口寬度為1 s）、峰值檢測(cè)（相鄰峰距離閾值2 s）和異常值剔除（閾值3 dδ，dδ為數(shù)組標(biāo)準(zhǔn)差）。得到基線數(shù)據(jù)后，將其標(biāo)準(zhǔn)差作為衡量基線波動(dòng)強(qiáng)弱的指標(biāo)。每例病人各分次治療中呼吸基線標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于參考呼吸基線標(biāo)準(zhǔn)差的偏差即為呼吸基線波動(dòng)偏差。（2）殘余呼吸信號(hào)偏差。呼吸門控放療中，殘余呼吸信號(hào)的強(qiáng)弱可用運(yùn)動(dòng)范圍和標(biāo)準(zhǔn)差兩種指標(biāo)來(lái)衡量［9］。前者對(duì)異常值較為敏感，因此本研究基于標(biāo)準(zhǔn)差。每例病人各分次治療中實(shí)際殘余呼吸信號(hào)標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于參考?xì)堄嗪粑盘?hào)標(biāo)準(zhǔn)差的偏差即為殘余呼吸信號(hào)偏差。（3）占空比偏差。每例病人各分次治療中實(shí)際占空比相對(duì)于計(jì)劃占空比的偏差即為占空比偏差。

1.4 相關(guān)性分析

對(duì)得到的20例病人共146次治療的呼吸基線波動(dòng)偏差、殘余呼吸信號(hào)偏差和占空比偏差做Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性強(qiáng)弱可以用于衡量BPF受呼吸基線波動(dòng)影響的程度。

2 結(jié)果

呼吸基線檢測(cè)中，錯(cuò)誤基線點(diǎn)和遺漏基線點(diǎn)占總基線點(diǎn)的比例小于1%視為檢測(cè)準(zhǔn)確。20 例患者參考呼吸波形和146 次治療中呼吸波形的基線檢測(cè)都通過(guò)了準(zhǔn)確性檢查。圖1為病例#12參考呼吸基線和4 次治療時(shí)的呼吸基線。圖2a 為提取出的病例#2參考呼吸波形和參考?xì)堄嗪粑盘?hào)；圖2b 為提取出的病例#2 首次治療時(shí)呼吸波形和實(shí)際殘余呼吸信號(hào)。

圖1 病例#12參考呼吸波形（黑色）與基線波動(dòng)（紅色）（a）以及第1～4次治療時(shí)呼吸波形（黑色）和基線波動(dòng)（紅色）（b～e）Figure 1 Reference respiratory waveforms(black)and baseline fluctuations(red)in case 12(a)and their respiratory waveforms(black)and baseline fluctuations(red)in the first 4 treatments(b-e)

圖2 病例#2參考呼吸波形和參考?xì)堄嗪粑盘?hào)（a）以及病例#2首次治療時(shí)呼吸波形和實(shí)際殘余呼吸信號(hào)（b）Figure 2 Reference respiratory waveforms and residual motions in case 2(a)and the respiratory waveforms and residual motions in the first treatment(b)

呼吸基線波動(dòng)方面，146 次治療中，呼吸基線波動(dòng)偏差最小值和最大值分別為-61.0%和752.3%，四分位數(shù)分別為42.8%、90.3%和161.7%。146 次治療中有13 次治療呼吸基線波動(dòng)偏差超過(guò)了300%。殘余呼吸信號(hào)方面，146 次治療中，殘余呼吸信號(hào)偏差最小值和最大值分別為-74.8%和174.0%，四分位數(shù)分別為-7.8%、15.1%和48.8%；146 次治療中有7 次治療殘余呼吸信號(hào)偏差超過(guò)了100%。占空比方面，146次治療中，占空比偏差最小值和最大值分別為-40.4%和-0.8%，四分位數(shù)分別為-6.4%、-4.0%和-2.7%。圖3分別給出了146次治療中呼吸基線波動(dòng)偏差、殘余呼吸信號(hào)偏差和占空比偏差的箱式圖。

圖3 呼吸基線波動(dòng)偏差（a）、殘余呼吸信號(hào)偏差（b）以及占空比偏差（c）箱式圖Figure 3 Box plots of baseline fluctuations deviations(a),residual motion deviations(b)and duty cycle deviations(c)

相關(guān)性分析結(jié)果用相關(guān)系數(shù)矩陣表示出?；€波動(dòng)偏差、殘余呼吸信號(hào)偏差和占空比偏差三者之間的相關(guān)系數(shù)矩陣為：

其中，下標(biāo)b、r和d分表代表基線波動(dòng)、殘余呼吸信號(hào)和占空比。其中殘余呼吸信號(hào)偏差與呼吸基線波動(dòng)偏差之間的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.544，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），顯示出兩者之間存在較強(qiáng)程度的相關(guān)性。圖4a 為殘余呼吸信號(hào)偏差-呼吸基線波動(dòng)偏差散點(diǎn)圖，線性擬合后得到殘余呼吸信號(hào)-基線波動(dòng)增長(zhǎng)系數(shù)約為0.2。圖4b 為占空比偏差-基線波動(dòng)偏差散點(diǎn)圖，Pearson 相關(guān)分析后，相關(guān)性系數(shù)為-0.085（P=0.306），顯示兩者不存在明顯的關(guān)聯(lián)。

3 討論

臨床相位式呼吸門控放療計(jì)劃決策中，對(duì)于每個(gè)病例的參考呼吸波形，我們通過(guò)指定計(jì)劃門控窗口得到參考?xì)堄嗪粑盘?hào)，然后在參考?xì)堄嗪粑盘?hào)的基礎(chǔ)上勾畫靶區(qū)、做ITV外擴(kuò)以及放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)等后續(xù)工作。我們期望，當(dāng)該病人接受治療時(shí)，門控系統(tǒng)所給出的實(shí)際殘余呼吸信號(hào)的某種強(qiáng)度指標(biāo)（本研究中為標(biāo)準(zhǔn)差）與參考?xì)堄嗪粑盘?hào)強(qiáng)度指標(biāo)相比，兩者之間的偏差不會(huì)隨著病人呼吸不規(guī)律程度的增加而增加。換言之，在病人接受治療時(shí)，一套理想的相位式呼吸門控系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)在病人呼吸不規(guī)律性增大的情況下，通過(guò)適當(dāng)減小出束占空比，來(lái)將實(shí)際殘余呼吸信號(hào)與參考?xì)堄嗪粑盘?hào)之間的偏差（增長(zhǎng)）維持在較低水平。然而圖4表明，在病人呼吸基線波動(dòng)（視為呼吸不規(guī)律性的一種）偏差增大時(shí)，RPM 濾波器給出的殘余呼吸信號(hào)偏差逐漸增大，而其實(shí)際占空比沒(méi)有明顯下降。這說(shuō)明，就對(duì)呼吸基線波動(dòng)的響應(yīng)而言，當(dāng)前的BPF 性能存在不足之處。這一現(xiàn)象與RPM 系統(tǒng)官方技術(shù)手冊(cè)所聲明相符，即：RPM 系統(tǒng)中BPF 算法用于判定呼吸規(guī)律性的相位-位移直方圖會(huì)實(shí)時(shí)更新，因此其對(duì)于緩慢變化的不規(guī)律呼吸（如呼吸基線波動(dòng)或漂移）的響應(yīng)較為不敏感［5］。

對(duì)20 例共146 次相位式呼吸門控放療進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，臨床治療中存在病人呼吸基線波動(dòng)增長(zhǎng)現(xiàn)象（有13 次治療呼吸基線波動(dòng)偏差超過(guò)300%）；同時(shí)，由于RPM 系統(tǒng)的不完美性，呼吸基線波動(dòng)偏差每增長(zhǎng)100%，平均會(huì)導(dǎo)致病人治療時(shí)實(shí)際殘余呼吸信號(hào)增長(zhǎng)20%（線性擬合系數(shù)0.2，見(jiàn)圖4a），最終則可能會(huì)影響靶區(qū)劑量覆蓋。因此，采取何種措施抑制或是補(bǔ)償病人呼吸基線波動(dòng)是基于呼吸門控的放療計(jì)劃設(shè)計(jì)尤其是立體定向放療（SBRT）計(jì)劃設(shè)計(jì)需要解決的問(wèn)題。在呼吸基線波動(dòng)抑制方面，一切用于保證病人規(guī)律呼吸的措施都可適用，包括對(duì)病人治療前的呼吸訓(xùn)練、治療時(shí)實(shí)時(shí)呼吸引導(dǎo)和實(shí)時(shí)呼吸反饋等方法［10］；而在基線波動(dòng)補(bǔ)償方面，潛在的解決方法包括增加參考呼吸波形的觀察時(shí)間，然后根據(jù)殘余運(yùn)動(dòng)做ITV 外擴(kuò)。后者是基于以下考慮：通常，病人治療時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于參考呼吸波形采樣時(shí)間（見(jiàn)表1中參考呼吸時(shí)長(zhǎng)和治療時(shí)長(zhǎng)），因此目前參考呼吸波形的基線波動(dòng)信息不足以反映各分次治療時(shí)病人實(shí)際呼吸基線波動(dòng)。除上述兩者之外，未來(lái)在BPF 算法現(xiàn)行基礎(chǔ)上另外添加呼吸基線波動(dòng)判定算法（如呼吸波形經(jīng)實(shí)時(shí)基線檢測(cè)之后，基線波動(dòng)處于某閾值內(nèi)方可出束）或許會(huì)行之有效。本研究自行開(kāi)發(fā)的基線檢測(cè)算法準(zhǔn)確性尚可，但是在實(shí)時(shí)檢測(cè)方面表現(xiàn)如何有待進(jìn)一步研究。后續(xù)相關(guān)的研究正在進(jìn)行中。

圖4 殘余呼吸信號(hào)偏差與呼吸基線波動(dòng)偏差（a）以及占空比偏差與呼吸基線波動(dòng)偏差（b）散點(diǎn)圖Figure 4 Scatter plots of residual respiratory deviations and baseline fluctuations deviations (a),duty cycle deviations and baseline fluctuations deviations(b)

本研究亦存在諸多不足。一方面，本研究的殘余呼吸信號(hào)基于呼吸信號(hào)，即RPM 系統(tǒng)給出的外部標(biāo)記的殘余呼吸信號(hào)，而不是實(shí)際的腫瘤殘余運(yùn)動(dòng)。因此，呼吸基線波動(dòng)導(dǎo)致的外部標(biāo)記殘余呼吸信號(hào)偏差是否導(dǎo)致或者導(dǎo)致何種程度的腫瘤殘余運(yùn)動(dòng)偏差則無(wú)法評(píng)估。后續(xù)的研究應(yīng)在了解實(shí)際腫瘤殘余運(yùn)動(dòng)增長(zhǎng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估。一些關(guān)于外部標(biāo)記物運(yùn)動(dòng)與內(nèi)部腫瘤運(yùn)動(dòng)關(guān)聯(lián)性的研究值得參考［11-13］。另一方面，本研究采用基線波動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)量化呼吸基線波動(dòng)強(qiáng)度，這一指標(biāo)或許不足以準(zhǔn)確描述不同模式下（如周期性基線波動(dòng)和呼吸基線漂移等）的基線波動(dòng)。未來(lái)將基于模式研究呼吸基線波動(dòng)對(duì)BPF性能的影響［14-15］。

綜上所述，在當(dāng)前RPM 相位式呼吸門控放療中，病人實(shí)際殘余呼吸信號(hào)偏差與呼吸基線波動(dòng)偏差線性正相關(guān)，每100%的基線波動(dòng)偏差平均可導(dǎo)致20%的殘余呼吸信號(hào)偏差，表明BPF 性能受到影響。臨床工作中需要制定有效的質(zhì)量控制方案，以避免治療時(shí)病人出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸基線波動(dòng)偏差而導(dǎo)致不可接受的殘余呼吸信號(hào)增長(zhǎng)。