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    生物電子等排體雙環(huán)[1.1.1]戊烷(BCP)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    2022-03-13 07:25:58張寅生
    關(guān)鍵詞:苯環(huán)丁基水溶性

    黃 雨,張寅生

    (正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,江蘇省抗病毒靶向藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京 211100)

    生物電子等排是指將化合物結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán),用其外層電子總數(shù)相等(同價(jià))或在體積、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa,化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換,從而產(chǎn)生新化合物的一種方法[1]。它是藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化中一種非常有效的策略。隨著藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)的發(fā)展,越來(lái)越多經(jīng)典和非經(jīng)典生物電子等排體被運(yùn)用到新藥的設(shè)計(jì)中,并取得了顯著的成果。然而,面對(duì)日益狹小的專利保護(hù)空間,藥物化學(xué)家們不得不尋求一些結(jié)構(gòu)新穎的、具有潛在生物活性的生物電子等排體來(lái)改善化合物的性質(zhì)[2]。正是在這樣的背景之下,具有三維立體結(jié)構(gòu)的雙環(huán)[1. 1. 1]戊烷(BCP)因其弱親脂性、增強(qiáng)電負(fù)性等理化性質(zhì),備受藥物化學(xué)家的青睞。為此,本文綜述了BCP 在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,以便于給藥物研發(fā)人員提供參考。

    1 雙環(huán)[1. 1. 1]戊烷(BCP)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    近年來(lái),BCP作為生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。其應(yīng)用主要分為3類[3]:(1)作為1,4-二取代苯環(huán)的生物電子等排體;(2)作為1,2-二取代炔基的生物電子等排體;(3)作為叔丁基等空間位阻較大的基團(tuán)的生物電子等排體。其主要作用是改善化合物的溶解度、代謝穩(wěn)定性及生物活性,同時(shí),可突破專利,當(dāng)然也可作為新穎的結(jié)構(gòu)片段運(yùn)用到新藥設(shè)計(jì)中(圖1)。

    Figure 1 Application and classification of bicyclo [1. 1. 1] pentane (BCP) as a bioisostere in drug design

    1. 1 BCP 作為1,4-二取代苯環(huán)的生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    苯環(huán)是有機(jī)化學(xué)中最基本的結(jié)構(gòu)元素之一,并且廣泛的存在于各種生物活性分子及天然產(chǎn)物當(dāng)中。然而,隨著分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)數(shù)目的增加,其水溶性變差,毒性也隨之增加[4]。所以,近年來(lái)藥物化學(xué)家們傾向于以飽和的生物電子等排體來(lái)代替苯環(huán),以期獲得生物活性更好或者理化性質(zhì)更佳的藥物活性分子[5]。其中,BCP 因其與1,4-二取代的苯環(huán)具有很多相似的空間結(jié)構(gòu)特征(圖2),在近年來(lái)備受關(guān)注。

    1996 年,Pellicciari 等[6]首次用BCP 代替苯環(huán)應(yīng)用于代謝型谷氨酸受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)改造當(dāng)中(圖3)?;衔? 是已知的代謝型谷氨酸受體1選擇性拮抗劑,為了探究苯環(huán)在該分子中的構(gòu)效關(guān)系,研究者以BCP 替代苯環(huán)成功合成了化合物2?;钚詳?shù)據(jù)表明BCP 結(jié)構(gòu)的替換,增強(qiáng)了化合物的活性并且保持了其選擇性(mGluR1a,IC50= 25 μmol/L;mGluR2,IC50>300 μmol/L;mGluR4a,IC50>300 μmol/L)。

    Figure 2 Comparison between BCP skeleton and 1, 4-disubstituted benzene ring

    Figure 3 Comparison between compound 1 and 2

    2006 年,Pellicciari 課題組又成功地將BCP 結(jié)構(gòu)應(yīng)用于選擇性代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中[7](圖4)。從活性數(shù)據(jù)可以看出,苯環(huán)的替換提高了化合物對(duì)于mGluR4 受體的選擇性(mGluR4,EC50= 4. 2 μmol/L;mGluR6,EC50= 66 μmol/L;mGluR7,EC50>1 000 μmol/L)。上述BCP代替苯環(huán)應(yīng)用實(shí)例(1 & 2,3 & 4)說(shuō)明苯環(huán)并不是活性必需基團(tuán),只是起到連接兩個(gè)藥效團(tuán)的作用,而BCP 作為連接鏈,使得二側(cè)的取代基之間的距離縮短,可能使得兩邊的活性基團(tuán)處于更佳的與受體mGluR1a 或者mGluR4 的結(jié)合位置,從而使化合物的活性和選擇性得到提高。

    2012 年,Stepan 等[8]創(chuàng)造性地以BCP 結(jié)構(gòu)替換已知γ-分泌酶抑制劑5(BMS-708163)中的氟苯,從而得到化合物6(圖5)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,化合物6具有更強(qiáng)的生物活性、更低的親脂性以及更好的水溶性和代謝穩(wěn)定性。最為重要的一點(diǎn)是,該化合物具有一定的結(jié)構(gòu)新穎性,并開(kāi)創(chuàng)了突破制藥公司關(guān)于含苯生物活性分子專利的先例。此后,含有BCP 結(jié)構(gòu)的衍生物越來(lái)越多地被包含在相關(guān)專利中。

    Figure 4 Comparison between compound 3 and 4

    Figure 5 Comparison between compound 5 and 6

    伊馬替尼是治療白血病的一個(gè)“明星”藥物。2016 年,Nicolaou 等[9]試圖以BCP 結(jié)構(gòu)替換伊馬替尼(7)結(jié)構(gòu)中的對(duì)位雙取代苯環(huán),以期獲得結(jié)構(gòu)新穎的藥物實(shí)體分子(圖6)。與伊馬替尼相比,化合物8具有較低的親脂性、較高的水溶性和代謝穩(wěn)定性。然而,化合物8對(duì)于ABL1 酶的抑制活性卻顯著低于伊馬替尼(ABL1 激酶,IC50>1 μmol/L)。推測(cè)其活性降低的原因可能是:(1)連接鏈的長(zhǎng)度縮短,哌嗪環(huán)上的氮原子與受體結(jié)合位點(diǎn)的距離變長(zhǎng);(2)伊馬替尼中的對(duì)位雙取代苯環(huán)不僅起到一個(gè)連接鏈的作用,而且會(huì)與蛋白產(chǎn)生一定的π-π相互作用并對(duì)活性產(chǎn)生影響,而BCP 不具備π-π相互作用。

    Figure 6 Comparison between compound 7 and 8

    2016 年,研究人員應(yīng)用BCP 結(jié)構(gòu)對(duì)Wtn 抑制劑9進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造[10](圖7)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,化合物10 基本喪失了活性(IC50>50 nmol/L)。這表明化合物9 中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)參與到了蛋白與受體的相互作用當(dāng)中,可能是活性必須基團(tuán)。

    Darapladib(11)是一種有效的治療動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制劑,目前正處于臨床試驗(yàn)階段。2017 年,Measom 等[11]采用BCP 骨架替換苯環(huán)的策略,對(duì)Darapladib 進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化(圖8)。研究數(shù)據(jù)表明,化合物12 相比于Darapladib,仍舊保持了良好的生物活性,并且水溶性得到了顯著的提升,但是其親脂性卻出乎意外的增加了。生物活性保持說(shuō)明BCP 可以代替苯環(huán)起到連接鏈的作用,而親脂性的增加說(shuō)明整體化學(xué)環(huán)境決定了分子的理化性質(zhì)。

    Figure 7 Comparison between compound 9 and 10

    Figure 8 Comparison between compound 11 and 12

    白藜蘆醇(13)是一種具有抗氧化、抗糖尿病和抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。然而其生物利用度太差,特別是在口服吸收之后,血藥濃度很低。為了改善白藜蘆醇的藥代動(dòng)力學(xué)特征,Goh等[12]嘗試以BCP 骨架替換白藜蘆醇中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)(圖9)。研究數(shù)據(jù)顯示,與白藜蘆醇相比,化合物14在保留了相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性的同時(shí),其水溶性增強(qiáng)了40倍,并且具有較低的親脂性和良好的代謝穩(wěn)定性。此外,在經(jīng)過(guò)口服吸收之后,化合物14所能夠達(dá)到的血藥濃度也顯著高于白藜蘆醇。對(duì)于一些相對(duì)分子質(zhì)量較小的化合物,芳香環(huán)對(duì)化合物的理化性質(zhì)影響較大,BCP替換白藜蘆醇中的苯環(huán)能夠達(dá)到增強(qiáng)分子水溶性的目的。

    Figure 9 Comparison between compound 13 and 14

    吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶,其在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá),是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。近年來(lái),IDO1 抑制劑的研究得到了廣泛關(guān)注。其中默克公司的科學(xué)家通過(guò)高通量篩選的方法得到了一個(gè)活性優(yōu)異的苗頭化合物15。然而由于苯甲酰胺易于水解,導(dǎo)致化合物15代謝穩(wěn)定性較差。為此,Pu 等[13]采用了多種改造策略進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,最終發(fā)現(xiàn)以BCP 骨架替換中心苯環(huán)可以有效地避免酰胺鍵的水解,從而提高其代謝穩(wěn)定性(圖10)。與此同時(shí),化合物16也保留了良好的生物活性和選擇性。這項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明BCP 可以代替苯環(huán)起到連接鏈的作用,同時(shí),BCP 代替可以獲得空間位阻較大的脂肪酰胺,使不易被水解代謝。

    Figure 10 Comparison between compound 15 and 16

    當(dāng)用飽和的烷基作為生物電子等排體取代生物活性化合物中的苯環(huán)時(shí),需要考慮下列幾個(gè)因素。首先,這種替代物有可能增加化合物的代謝穩(wěn)定性和水溶性。例如,含有苯酚和苯胺的衍生物在體內(nèi)因易被細(xì)胞色素P450快速氧化成1,4-苯醌,因而被認(rèn)為代謝穩(wěn)定性差[14]。而用脂肪族連接體則可以避免這種方式降解,因此更穩(wěn)定。另一方面,由于苯衍生物在晶格中的π堆積,其水溶性較差[15]。用BCP 或立方烷取代苯環(huán),通過(guò)破壞π堆積可增加化合物的溶解度,而雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷骨架取代苯環(huán)對(duì)化合物水溶性的影響并不明顯。

    2017年,Auberson等[16]報(bào)道了3種可替代苯環(huán)的生物電子等排體:BCP、立方烷(cubane)和雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(BCO),并對(duì)它們的理化性質(zhì)進(jìn)行了綜合比較,重點(diǎn)分析了化合物中的C-C 距離、基于人工膜上色譜疏水指數(shù)所反映的非特異性結(jié)合力以及它們?cè)谒械娜芙舛龋▓D11)。從幾何角度看,立方烷和雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷中的連接原子之間的距離與對(duì)位取代苯中的連接原子之間的距離非常相似,而BCP 中的連接原子之間的距離比對(duì)位取代苯中的連接原子小約35%,并顯著降低非特異性結(jié)合,不過(guò)BCP 取代芳香環(huán)可使溶解度提高至少約50 倍。雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷的結(jié)構(gòu)替換導(dǎo)致分子更加親脂,并且在非特異性結(jié)合或溶解度方面沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì),而立方烷的替換即顯示了這兩個(gè)參數(shù)上的改進(jìn)。研究者認(rèn)為,BCP 和立方烷是兩種較好的對(duì)位取代苯環(huán)的生物電子等排體。

    Figure 11 Comparison between benzene ring, BCP, cubane and BCO

    雖然用飽和的烷基取代生物活性分子中的苯環(huán)對(duì)活性和選擇性的影響很難預(yù)測(cè)(圖12),但有兩種簡(jiǎn)化的情形是可能預(yù)測(cè)的:(1)被取代的苯環(huán)純粹作為構(gòu)象剛性連接片段,將兩個(gè)取代基保持在彼此很好的確定距離上(圖12-A,12-C),使兩個(gè)取代基與受體結(jié)合。在這種情況下,起作用的關(guān)鍵因素是連接片斷的長(zhǎng)度。例如,用立方烷或雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷取代苯環(huán),有可能保持類似的活性水平。因?yàn)橄啾戎逻@3 個(gè)連接物中的C-C 距離與苯環(huán)最相似(2. 82 ?vs2. 60 ?vs2. 72 ?)。另一方面,如果生物活性化合物中取代基之間的較短距離更適合于受體結(jié)合囊,則可以觀察到甚至增加的活性。(2)在第二種情況下,苯環(huán)起到兩種作用:作為剛性間隔基來(lái)保持取代基間的距離和特定的芳基-蛋白質(zhì)相互作用(圖12-B)。后者可包括:(i)苯環(huán)與精氨酸和賴氨酸殘基質(zhì)子化氨基的陽(yáng)離子-π相互作用;(ii)苯環(huán)與蛋白質(zhì)中苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和組氨酸殘基的π-π相互作用;(iii)其他弱偶極-π相互作用[17]。在這種情況下,事實(shí)上,用任何飽和連接物替換生物活性化合物中的苯環(huán)將大大降低其活性,如在化合物8和10的飽和類似物中觀察到的那樣。

    Figure 12 Effect of substituting benzene with saturated alkyl on activity and selectivity in bioactive molecule

    1. 2 BCP 作為1,2-二取代炔基的生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    BCP作為炔基的生物電子等排體也有應(yīng)用,因?yàn)槿不缺江h(huán)的長(zhǎng)度更接近BCP。 2017 年,Makarov 等[18]首次嘗試用BCP 結(jié)構(gòu)替換炔基的策略,對(duì)已上市藥物Tazarotene(17)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(圖13)。藥代動(dòng)力學(xué)研究及理化性質(zhì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),化合物18 在pKa 和非特異性吸附等性質(zhì)上與Tazarotene非常接近。

    Figure 13 Comparison between compound 17 and 18

    1. 3 BCP作為叔丁基的生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    叔丁基是藥物分子中一種常見(jiàn)的空間位阻較大的取代基,然而當(dāng)向感興趣的分子骨架中引入叔丁基時(shí)卻往往會(huì)使化合物的脂溶性提高以及代謝穩(wěn)定性降低[19]。為了解決這一問(wèn)題,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了多種叔丁基的生物電子等排體,其中由于BCP的結(jié)構(gòu)新穎性和親脂性降低而備受關(guān)注。

    1993 年,Barbachyn 等[20]首次應(yīng)用BCP 骨架來(lái)替換叔丁基(圖14)。BMY-40062(20)是已上市藥物環(huán)丙沙星(19)的結(jié)構(gòu)類似物,其殺菌活性得到了較大提升,但是沒(méi)有能夠克服環(huán)丙沙星所帶來(lái)的耐藥性。所以研究者在BMY-40062 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,并創(chuàng)造性地以BCP 結(jié)構(gòu)來(lái)替換叔丁基得到了U-87947E(21)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,U-87947E的抗菌活性要優(yōu)于環(huán)丙沙星,并且對(duì)于耐環(huán)丙沙星的金黃色葡萄球菌有很強(qiáng)的抑制作用。

    Figure 14 Design of compound 21

    2015 年,Westphal 等[19]分別用BCP 骨架替換已上市藥物Bosentan(22)和Vercirnon(24)結(jié)構(gòu)中的叔丁基,并系統(tǒng)性的研究了化合物改造前后在物理化學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和生物活性上產(chǎn)生的變化(圖15)。研究數(shù)據(jù)表明,在結(jié)構(gòu)上,BCP骨架的體積要小于叔丁基。當(dāng)以BCP 替換叔丁基之后,化合物親脂性降低,其他理化性質(zhì)也會(huì)得到一定的改善。

    Figure 15 Comparison between compound 22 & 23, 24 & 25

    1. 4 BCP 作為新穎的結(jié)構(gòu)片段在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

    輝瑞公司通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一類新的熱休克蛋白90(Hsp90)拮抗劑,并對(duì)其進(jìn)行了構(gòu)效研究[21]。值得引起注意的是結(jié)構(gòu)中含有BCP 大體積酰胺取代基。含有BCP胺基片段的化合物26顯示出對(duì)細(xì)胞色素P450 的抑制作用,但也觀察到不必要的脫靶效應(yīng),對(duì)動(dòng)物腫瘤模型試驗(yàn)表明該化合物具有顯著的抗腫瘤療效以及其他令人滿意的成藥特性。應(yīng)用相同的設(shè)計(jì)理念,BCP 片段已經(jīng)被引入到JAK 抑制劑27[22]、RIPK1 抑制劑28[23]、RET抑制劑29[24]、DLK 抑制劑30[25]、Ikaros 和Aiolos 的降解劑31[26]等創(chuàng)新藥物分子中(圖16)。上述活性分子已作為瑟法?。–ephalon)、輝瑞、百時(shí)美施貴寶、藥明康德等國(guó)內(nèi)外制藥公司在研的先導(dǎo)化合物。

    Figure 16 Examples of novel bioactive compounds with a BCP moiety

    2 結(jié)語(yǔ)與討論

    到目前為止,BCP骨架作為1,4-二取代苯環(huán)的生物電子等排體的應(yīng)用最為廣泛。而其作為炔基和叔丁基的生物電子等排體的應(yīng)用卻屈指可數(shù),所以在未來(lái)還有很多研究的空間。總體而言,將BCP 引入藥物分子當(dāng)中可以極大地提高化合物的被動(dòng)滲透性、水溶性和代謝穩(wěn)定性等。但是對(duì)于生物活性而言,還需要綜合考慮替換基團(tuán)的具體作用。

    近年來(lái),BCP 作為1,4-二取代苯環(huán)、1,2-二取代炔基和叔丁基的生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。越來(lái)越多的化合物專利中,已經(jīng)將該結(jié)構(gòu)納入了保護(hù)的范圍。與此同時(shí),BCP衍生物合成方法的開(kāi)發(fā)也如火如荼地進(jìn)行著,并已經(jīng)取得了非常顯著的進(jìn)展??梢灶A(yù)見(jiàn),隨著時(shí)間的沉淀,會(huì)有含BCP 結(jié)構(gòu)的藥物成功上市并造福人類。

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