左西孟旦治療擴(kuò)張型心肌病患者的短期療效分析和安全性觀察

胡樂(lè)義 周姝 程景林

作者單位：230601 安徽合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科

當(dāng)下我國(guó)逐步進(jìn)入了老齡化階段，心血管疾病也隨之進(jìn)入高發(fā)期，隨著年齡的上升，各種心血管疾病嚴(yán)重和終末階段的心力衰竭（heart failure, HF）發(fā)病率越來(lái)越高，威脅著患者的生命安全，一旦沒(méi)有早期啟動(dòng)治療，心衰惡化后死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，越來(lái)越引起了醫(yī)務(wù)人員的重視［1］。HF是不同因素導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常改變和/或功能異常變化，使心室的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，從而引起臨床特征為胸悶、呼吸費(fèi)力、容量過(guò)負(fù)荷等相關(guān)表現(xiàn)的綜合征。中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究（China-HF）的結(jié)果顯示住院患者病死率達(dá)到了4.1%［2］。冠心病是HF的最主要原因，而擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）在引起HF的病因中位居第三［3］，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制的不同可以劃分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類別，主要表現(xiàn)出來(lái)的臨床特征為心室腔的擴(kuò)大和心肌收縮能力的降低，診斷該疾病時(shí)需要排除高血壓、心臟瓣膜病、缺血性心肌病等其他心臟疾病。DCM患者可能因各種誘因?qū)е翲F惡化而反復(fù)住院治療，并發(fā)多種心律失常，預(yù)后較差，甚至危及生命。近年來(lái)，隨著藥物治療方案的改進(jìn)，特別是新型強(qiáng)心藥物（如左西孟旦）的推廣應(yīng)用，在采用該藥物治療后許多DCM急性失代償期患者的臨床病癥有了明顯的改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)有所降低。根據(jù)相關(guān)研究得出的結(jié)論顯示，左西孟旦具有較高的臨床實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值，能夠緩解急性失代償性HF患者的臨床癥狀和改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，且不增加病死率［4］。本研究旨在觀察國(guó)產(chǎn)藥物左西孟旦在DCM急性失代償性期住院患者中的短期臨床使用效果和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2018年7月—2022年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的100例DCM急性失代償性HF住院患者作為研究對(duì)象。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ① 所有參與本研究的患者年齡均在18歲以上；② 符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③ 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖證實(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤0.40（Simpsons計(jì)算法）；④ 男性左室舒張期末內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）＞5.5 cm，女性患者LVEDD＞5.0 cm。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ① 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＞180 mmHg或＜90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；② 患者合并有嚴(yán)重的心律失常；③ 處于感染性疾病急性發(fā)作期；④ 嚴(yán)重且未經(jīng)過(guò)臨床干預(yù)治療的瓣膜性心臟?。虎?心包疾?。虎?肝臟功能、腎臟功能不全〔肝酶超過(guò)正常參考值5倍以上，血肌酐（serum creatinine，SCr）＞442 μmol/L〕；⑦ 妊娠期和哺乳期女性；⑧ 急性出血或嚴(yán)重貧血〔血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜90 g/L〕；⑨ 患者處于心肌梗死急性發(fā)作階段（2周內(nèi)）；⑩ 嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂。

1.1.3倫理學(xué) 本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批（審批號(hào)：YX2022-001），參與研究的所有患者都明確知曉本研究?jī)?nèi)容，醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者做好宣教，患者自愿簽署同意書，積極主動(dòng)參與并配合。

1.2研究方法 根據(jù)患者在住院過(guò)程中是否應(yīng)用左西孟旦將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方式，根據(jù)患者的臨床病癥狀況針對(duì)性的應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）/腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2受體抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i）等；觀察組患者則在采用常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左西孟旦注射液，首先采用負(fù)荷量12 μg/kg緩慢靜脈注射10 min，再以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈持續(xù)泵入24 h。

1.3觀察指標(biāo) 研究時(shí)收集患者的基本資料，包括患者的個(gè)人信息、既往病史、基礎(chǔ)疾病、合并用藥史等。收集的重要指標(biāo)包括兩組治療前和治療1周后的LVEF、LVEDD、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平及NYHA心功能分級(jí)。

1.4臨床療效評(píng)價(jià) 依照參照文獻(xiàn)［5］標(biāo)準(zhǔn)，采用NYHA心功能分級(jí)變化來(lái)進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。顯效是指在治療之后患者分級(jí)好轉(zhuǎn)改善≥2級(jí)，有效指分級(jí)好轉(zhuǎn)改善≥1級(jí)，無(wú)效是指患者在治療之后心功能分級(jí)沒(méi)有改善或者進(jìn)一步惡化。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)工具為SPSS 17.0軟件。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布時(shí)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不滿足時(shí)用中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕表示。兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)分析用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間數(shù)據(jù)分析使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。所有假設(shè)檢驗(yàn)均設(shè)置為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料對(duì)比 選擇100名患者為研究對(duì)象，其中男性72例，女性28例，年齡分布28～85歲，中位年齡64（53，73）歲。兩組患者的基本資料均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（均P＞0.05）。見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組的一般資料比較

2.2兩組治療前后觀察指標(biāo)比較 兩組患者治療后LVEF水平均有不同程度的上升，LVEDD水平則出現(xiàn)下降趨勢(shì)，NT-proBNP和cTnI指標(biāo)都有不同幅度的下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（均P＜0.05）。在治療之后觀察組患者LVEF、LVEDD、NT-proBNP水平變化幅度均優(yōu)于對(duì)照組，兩組間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（均P＜0.05）；而兩組患者cTnI指標(biāo)變化趨勢(shì)的差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后觀察指標(biāo)變化情況

2.3臨床療效評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)處理時(shí)將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，有效率包含顯效和有效，無(wú)效率包含無(wú)效和惡化。兩組患者比較，觀察組患者在經(jīng)過(guò)臨床治療后有效率較對(duì)照組上升，無(wú)效率則下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組藥物治療后臨床療效比較

2.4藥物的不良反應(yīng) 對(duì)照組與觀察組藥物治療期間均未出現(xiàn)休克、惡性心律失常等嚴(yán)重藥物反應(yīng)；觀察組病例中，其中2例患者發(fā)生低血壓，1例發(fā)生頭痛，在降低左西孟旦用藥速度之后，患者血壓恢復(fù)，頭痛緩解。

3 討論

我國(guó)現(xiàn)階段心血管疾病的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)，加強(qiáng)疾病的預(yù)防和治療迫在眉睫。除了推進(jìn)預(yù)防心血管疾病的宣傳外，開發(fā)和探索新的治療藥物和方法成為研究熱點(diǎn)。雖然近年來(lái)急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的臨床治療方法取得了很大的進(jìn)展，但DCM急性失代償期的治療仍然是一個(gè)臨床難題。DCM患者主要的特異性臨床癥狀為心室腔擴(kuò)大、心肌收縮力的降低，同時(shí)部分患者還會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，包含AHF、室性和室上性心律失常發(fā)作、栓塞事件發(fā)生和心源性猝死等。臨床上常用的醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查（如經(jīng)胸心臟超聲）可以評(píng)估各心室腔大小、室壁運(yùn)動(dòng)有無(wú)減弱、左心收縮功能等；心臟磁共振延遲增強(qiáng)成像可以清晰識(shí)別心肌組織學(xué)特征，提高DCM診斷的準(zhǔn)確性［6］。DCM治療的準(zhǔn)則為阻止由于基礎(chǔ)疾病而導(dǎo)致心肌細(xì)胞逐步受損，控制急性心力衰竭發(fā)作及心律失常的發(fā)生，改善患者的臨床癥狀，提升患者的預(yù)后。當(dāng)下根據(jù)患者的實(shí)際病情主要采用的治療方式包含藥物治療和非藥物治療。常用藥物包含ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、多巴酚丁胺、SGLT2i、血管擴(kuò)張劑等［7］。心臟再同步化治療、植入式心臟除顫器治療、左心室輔助裝置治療、免疫治療、心臟移植等均屬于目前開展應(yīng)用的非藥物治療方式。國(guó)內(nèi)北京安貞醫(yī)院報(bào)道的110例終末期HF患者接受心臟移植研究中，4例為瓣膜性心臟病，22例為缺血性心肌病，84例為DCM（占比高達(dá)76%），提示難治性DCM對(duì)常規(guī)內(nèi)科或血管介入等治療方法無(wú)效時(shí)，在臨床中唯一且可能有效的治療方式便是心臟移植［3，8］。

盡管標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療或聯(lián)合非藥物治療已經(jīng)應(yīng)用于DCM患者，但部分患者仍會(huì)因AHF的反復(fù)發(fā)作而多次住院治療，從而導(dǎo)致患者面臨較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)壓力，死亡風(fēng)險(xiǎn)也不斷提升。在DCM臨床治療中通過(guò)應(yīng)用正性肌力藥物能夠在一定程度上改善HF的不良癥狀，但是也可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常、心肌細(xì)胞耗氧量提升等不良反應(yīng)。左西孟旦屬于鈣離子增敏劑，其主要通過(guò)以下3種機(jī)制發(fā)揮藥理作用：① 患者應(yīng)用藥物后，肌鈣蛋白C的敏感性會(huì)大幅度提升，但不同時(shí)增加鈣離子向細(xì)胞質(zhì)的釋放或改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平。② 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的鉀離子通道開放。③ 通過(guò)心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)ATP敏感的鉀離子通道，提升心肌收縮力，提高心排血量，不引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載和耗氧量增加，降低平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）和肺動(dòng)脈楔壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP），降低外周血管阻力和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈［9-10］。

左西孟旦自2000年在國(guó)外上市之后在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用，這也為治療ADHF提供了新的途徑，為臨床治療ADHF積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，左西孟旦對(duì)比多巴酚丁胺靜脈注射研究（levosimendan infusion versus dobutamine study，LIDO）、急性心肌梗死合并左心衰應(yīng)用左西孟旦的安全性和有效性隨機(jī)對(duì)照研究（randomised study on safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure duo to acute myocardial infarction,RUSSLAN）、左西孟旦靜脈注射隨機(jī)療效研究（the randomized evaluation of intravenous levosimendan efficacy trial，REVIVE Ⅰ/REVIVE Ⅱ）以及AHF患者使用強(qiáng)心藥物的生存情況研究（the survival of patients with acute heart failure in need of intravenous inotropic support study，SURVIVE）均已證實(shí)，在臨床中通過(guò)應(yīng)用左西孟旦治療ADHF患者能夠有效提升血流動(dòng)力學(xué)作用，包括增加心輸出量、降低PAWP，緩解HF患者出現(xiàn)的臨床不適癥狀，提高LVEF水平，降低再住院率等，且嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、室性心動(dòng)過(guò)速（室速）、心室纖顫（室顫）等惡性心律失常的發(fā)生率并無(wú)明顯增加［11-14］。DCM在導(dǎo)致HF的病因中位列第三，針對(duì)左西孟旦對(duì)DCM的療效研究，陳運(yùn)龍等［15］通過(guò)常規(guī)治療和左西孟旦聯(lián)合應(yīng)用能夠有效的降低機(jī)體內(nèi)B型腦鈉肽水平（B-type natriuretic peptide，BNP），提高LVEF指標(biāo)，減少住院時(shí)間。韋哲等［16］在DCM患者中比較了間斷重復(fù)使用和單次應(yīng)用左西孟旦的臨床療效，結(jié)果顯示，與單次輸注組比較，重復(fù)輸注組NT-proBNP降低，LVEF及6 min步行距離（six minute distance，6MWD）提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，提示間斷多次靜脈滴注左西孟旦的方案在改善DCM導(dǎo)致HF住院患者的臨床療效方面有顯著提升，同時(shí)是一種低成本、高成效的治療方案。

NT-proBNP是由前BNP分解為無(wú)活性的N端前BNP，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)出ADHF患者的預(yù)后狀況，在臨床中同時(shí)被用于評(píng)估患者的病情嚴(yán)重情況，越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)者們的關(guān)注［17-18］。慢性HF晚期患者門診間斷使用左西孟旦對(duì)腦利鈉肽的影響研究（levosimendan intermittent administration in outpatients：effects on natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure，LION-HEART）［19］顯示，多次靜脈輸注左西孟旦后NT-proBNP水平下降幅度明顯大于安慰劑對(duì)照組。本研究也顯示，通過(guò)左西孟旦治療后患者體內(nèi)NT-proBNP水平有所下降，而且觀察組患者這一指標(biāo)下降程度更加顯著，這可能和左西孟旦本身的藥物作用機(jī)制有著一定的關(guān)系，這一藥物能夠有效提升心臟收縮力，促進(jìn)外周動(dòng)脈擴(kuò)張，降低循環(huán)中的前負(fù)荷和后負(fù)荷，有效使左心室室壁壓力減弱，從而使NT-proBNP水平下降。LVEF是心臟超聲檢查中比較容易獲取的指標(biāo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)操作方便，可常規(guī)用于評(píng)價(jià)心臟的收縮功能，進(jìn)而用于評(píng)價(jià)治療方案的有效性。張亮和李海林［20］研究表明，對(duì)頑固性HF患者應(yīng)用左西孟旦后LVEF、每搏量較常規(guī)治療組上升更為顯著。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在臨床中通過(guò)應(yīng)用左西孟旦進(jìn)行治療之后LVEF水平明顯的提升，與對(duì)照組比較差異較為顯著，且兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值。

綜上所述，對(duì)于DCM合并ADHF的住院患者，常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦可提高LVEF，縮小LVEDD，降低NT-proBNP水平，減輕呼吸困難和疲乏無(wú)力癥狀，提升心功能，減少住院次數(shù)。本研究的不足之處為單中心的臨床研究，只能反映本醫(yī)療中心范圍內(nèi)DCM患者通過(guò)應(yīng)用左西孟旦治療后的臨床使用價(jià)值，后期還需擴(kuò)大樣本量和開展間斷應(yīng)用左西孟旦的臨床研究，只有擴(kuò)充樣本容量才能真正體現(xiàn)左西孟旦具備的臨床價(jià)值，由此更好地將這一藥物應(yīng)用在臨床中。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突