靜脈藥物體外相互作用發(fā)生機(jī)制及配伍禁忌文獻(xiàn)分析

王濤，梁苗苗，崔麗賢，龐國勛*

（1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050057；2.河北省中醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050013）

體外藥物的相互作用又稱為藥劑學(xué)相互作用或配伍禁忌，是指兩種以上藥物混合使用或藥物制成制劑時，發(fā)生的體外相互作用，出現(xiàn)中和、水解、破壞失效等理化反應(yīng)，這時可能發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常的現(xiàn)象[1]。配伍禁忌根據(jù)反應(yīng)機(jī)制的不同，可分為物理配伍禁忌、化學(xué)配伍禁忌、物理化學(xué)配伍禁忌。靜脈用藥直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效快，作用迅速，引起的藥害事件比其他給藥途徑更多、更嚴(yán)重[2]。新藥的不斷涌現(xiàn)再加上臨床治療的需要，使得靜脈用藥合并使用的情況日益增多，合理的藥品配伍不但可以獲得良好的治療效果，而且可以降低藥品的不良反應(yīng)；反之，存在禁忌的藥品配伍導(dǎo)致治療失敗的同時，還可能使藥品的毒副作用疊加，引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。藥物的各種配伍禁忌大多發(fā)生在藥液輸注到患者體內(nèi)之前，而在輸注到患者體內(nèi)后，由于機(jī)體的調(diào)節(jié)作用而得到大大弱化[3]。因此，靜脈用藥體外相互作用的研究就顯得尤為重要。本研究主要探討靜脈用藥體外相互作用的發(fā)生機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱MCDEX 數(shù)據(jù)庫和常用靜脈用藥藥品說明書，并參考《新編藥物學(xué)》《中國藥典臨床用藥須知》等專業(yè)書籍的基礎(chǔ)上，以中文檢索詞“靜脈用藥”“配伍禁忌”檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)庫中2010 年1 月—2020 年12 月公開發(fā)表的文章進(jìn)行總結(jié)分析。

1.2 方法

下載公開發(fā)表的關(guān)于靜脈用藥配伍禁忌的相關(guān)文獻(xiàn)，納入和配伍禁忌發(fā)生機(jī)制相關(guān)的實驗性研究文獻(xiàn)以及論著，剔除綜述性文獻(xiàn)和重復(fù)報道文獻(xiàn)，采用Excel 對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、整理、分析，計數(shù)資料以n 進(jìn)行描述。從靜脈用藥體外相互作用發(fā)生的機(jī)制為切入點，匯總分析配伍禁忌發(fā)生的因素。

2 結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)221 篇，最終納入符合77篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示藥物的穩(wěn)定性受到多方面的綜合影響，其中包含pH 值影響（15 篇）、沉淀反應(yīng)（43 篇）、溶媒影響（7 篇）、水解反應(yīng)（4 篇）、氧化還原反應(yīng)（3 篇）、鹽析作用（3 篇）以及藥品輔料（2 篇）。具體情況見表1～表4。

表1 易受溶媒pH 值影響的藥物

表4 易發(fā)生水解反應(yīng)的藥物

3 討論

靜脈用藥自身具備一定的理化性質(zhì)，被溶媒稀釋后，不但pH 值的改變會影響藥物的穩(wěn)定性，而且光照、溫濕度等外界因素引發(fā)的沉淀反應(yīng)、水解反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)以及離子引起的鹽析作用都會對成品輸液穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；藥品中的雜質(zhì)、輔料等也有可能成為影響成品輸液穩(wěn)定性的因素。靜脈用藥體外配伍需要綜合考慮各種因素，以最大限度提高臨床治療效果，規(guī)避藥品不良反應(yīng)。

表2 易產(chǎn)生沉淀的靜脈用藥配伍

續(xù)表

表3 易發(fā)生氧化還原的藥物

續(xù)表

3.1 pH 值和滲透壓的影響

絕大部分的靜脈用藥需要溶媒稀釋后供臨床使用，溶媒對藥物的稀釋可以看作一種特殊的聯(lián)合用藥，稀釋后的成品輸液pH 值應(yīng)保持在5～9范圍內(nèi)，以盡量減少對靜脈內(nèi)膜的破壞。不同pH 值的溶媒對藥物的解離度以及溶解度有很大的影響，因此，pH 值是靜脈用藥溶媒選擇需要考慮的重要因素，除此之外，也應(yīng)該關(guān)注溶媒滲透壓。一般輸注溶媒多為等滲溶液；滅菌注射用水為低滲性溶媒；葡萄糖氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液具有一定高滲透性，由于葡萄糖會部分參與有氧代謝，部分會以糖元的形式貯存在肝臟及肌肉中，故葡萄糖氯化鈉注射液為表面高滲而實際等滲溶液，臨床多用于擴(kuò)容使用[23]。不同的生產(chǎn)廠家，生產(chǎn)的相同規(guī)格的溶媒，其pH 值也有微小的差別。肖瑩等[24]研究了奧美拉唑鈉和不同生產(chǎn)廠家的0.9%氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性，結(jié)果表明奧美拉唑鈉和不同生產(chǎn)廠家的0.9%氯化鈉注射液配伍，其穩(wěn)定性不同，配伍液的pH 值越高，穩(wěn)定性越好；酸堿度對胰島素穩(wěn)定性的影響也充分說明了溶媒選擇的重要性，早期的胰島素注射液是酸性的，穩(wěn)定性差。隨著生產(chǎn)工藝的提高，蛋白水解酶的含量大大降低，目前臨床使用的胰島素呈中性（pH 為6.9～7.8），比早期的酸性胰島素穩(wěn)定性更好。此外，0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐（pH 為3.5～6.5）、全胃腸外營養(yǎng)藥（pH 為5.0～6.0）等均可作為載體溶劑，但偏酸性和偏堿性溶液可以加快胰島素的降解，不宜作為胰島素的溶媒，如5% 碳酸氫鈉注射液（pH 為7.5～8.5）偏堿性，如果和胰島素配伍，會影響胰島素的穩(wěn)定性，存在配伍禁忌。兩性霉素B 偏堿性（pH 為7.2～8.0），雖然靜脈滴注時必須以葡萄糖注射液為溶煤，但與胰島素有配伍禁忌[25]。臨床在配伍應(yīng)用靜脈用藥的過程中，應(yīng)充分注意穩(wěn)定性易受pH值影響的藥物，規(guī)避不良反應(yīng)。

3.2 沉淀反應(yīng)

沉淀反應(yīng)的發(fā)生和藥物本身的理化性質(zhì)、溶媒的酸堿度以及光照、溫度等外界因素有關(guān)。有些藥物聯(lián)合應(yīng)用時，沉淀的產(chǎn)生過程緩慢，剛?cè)芙獾臅r候，沒有沉淀產(chǎn)生，在配伍溶液滴注的過程中，產(chǎn)生沉淀。王建芳等[26]研究表明，阿昔洛韋和左氧氟沙星配伍，在25 ℃的條件下，3 h內(nèi)無色澄明，3～4 h 懸浮物增多呈沉淀樣。遲發(fā)的沉淀反應(yīng)，不但對靜脈用藥的滴注時間提出了要求，而且如果形成的沉淀不明顯，易被忽視，注入血管內(nèi)可能發(fā)生意外，可看做藥物中毒的特殊實例，更需要引起藥師的注意。靜脈用藥配伍，沉淀反應(yīng)的發(fā)生，主要有以下幾種情況：①含金屬離子（如鈣離子、鎂離子等）的藥物如果與碳酸鹽、磷酸鹽等配伍應(yīng)用，金屬離子可與磷酸鹽、碳酸鹽生成沉淀：氯化鈣、肝素鈣、葡萄糖酸鈣等藥物含有鈣離子，醋酸鈉林格液、乳酸鈉林格液等復(fù)合溶媒中，也含有鈣離子，含磷酸鹽的藥物有地塞米松磷酸鈉、果糖二磷酸鈉、三磷酸腺苷二鈉等，臨床應(yīng)用中需關(guān)注它們之間的配伍禁忌；頭孢曲松與鈣離子可生成頭孢曲松鈣沉淀，因此不能和含鈣注射液配伍；多種微量元素注射液（Ⅱ）是多種微量元素的復(fù)合制劑。相關(guān)研究表明[27]，多種微量元素注射液（Ⅱ）與門冬氨酸鉀鎂注射液進(jìn)行混合之后，由于多種金屬離子之間的相互作用以及電解質(zhì)等原因容易導(dǎo)致配伍變化，生成沉淀。②溶媒量過少，藥物濃度過高而出現(xiàn)沉淀：亞胺培南+西司他?。ㄌ┠埽┱f明書明確要求，必須先配制成混懸液，再轉(zhuǎn)移至100 ml 合適的輸注液中，如果溶媒量少于100 ml，藥品不能完全溶解，重結(jié)晶析出沉淀；氫化可的松琥珀酸鈉注射液在溶媒中濃度為100 mg/L 時，混合液澄清無異常，當(dāng)濃度為300 mg/L 時，明顯有沉淀產(chǎn)生。③復(fù)方制劑導(dǎo)致的沉淀反應(yīng)：復(fù)方制劑組分眾多，使用方便，臨床常用復(fù)方制劑包括復(fù)方維生素制劑和復(fù)方溶媒（復(fù)方氯化鈉、乳酸鈉林格、醋酸鈉林格等）。水溶性維生素成分較多，如與10% 氯化鉀配伍，因為同離子效應(yīng)及電位中和作用，溶液中不溶性微粒增多，產(chǎn)生沉淀；復(fù)方溶媒成分復(fù)雜，除含電解質(zhì)外，有的還含有金屬離子，與其他藥物配伍，除考慮電解質(zhì)的因素外，還需要考慮高價金屬離子的影響。例如：復(fù)方氯化鈉注射液（含氯化鈉0.85%、氯化鉀0.03%、氯化鈣0.03%），是臨床上常用的晶體液，和氨基已酸注射液、地塞米松磷酸鈉注射液存在理化、藥動學(xué)及藥效學(xué)等方面的配伍禁忌；復(fù)方氯化鈉注射液含有鈣離子，如果與硫酸鎂注射液配伍，硫酸鎂中硫酸根離子與鈣離子發(fā)生反應(yīng)，生成沉淀；醋酸鈉林格注射液也是復(fù)方制劑，含鈣離子，與復(fù)合磷酸氫鉀配伍，合成磷酸鈣不溶性鹽，阻礙磷的吸收。④混合調(diào)配順序不同導(dǎo)致的沉淀：同種藥物因為混合調(diào)配的先后順序不同，可能產(chǎn)生不同的化學(xué)反應(yīng)。因為混合順序不同而產(chǎn)生沉淀，典型的實例是全腸外營養(yǎng)液的調(diào)配，全腸外營養(yǎng)調(diào)配過程中，磷酸鹽和鈣容易形成磷酸鈣沉淀，故磷酸鹽和鈣劑需先稀釋于不同的溶液中，遵循“先磷后鈣”的原則，即在所有藥品中（脂肪乳類藥品除外），先加入磷，最后加入鈣，以避免磷酸鈣沉淀的產(chǎn)生[28]。為避免因為調(diào)配順序不同而導(dǎo)致的沉淀，靜脈用藥混合調(diào)配時，應(yīng)遵循以下原則：兩種濃度不同的藥物配伍時，濃度高的藥物應(yīng)該先加入輸液瓶中，再混合濃度低的藥物，可以減慢發(fā)生反應(yīng)的速度；混合調(diào)配時，最后加入有顏色的藥物，避免有沉淀產(chǎn)生而不易發(fā)現(xiàn)；多種藥物混合時，一次只加入一種藥物，混合均勻后，混合液外觀無變化再加入另一種藥物。⑤混合液pH 值改變而導(dǎo)致的沉淀：兩種或兩種以上pH 相差較大的藥物配伍時，配伍液pH 值的明顯變化提示理化改變的存在，也間接反映了配伍藥物含量的改變，常常由于酸堿中和反應(yīng)、游離堿的析出或其他原因帶來沉淀[29]。維生素B6注射液為鹽酸吡哆辛，pH 為3.0～4.0，如果和三磷酸腺苷二鈉（堿性，在pH 為8.0～11.0 時穩(wěn)定）配伍，因酸堿中和反應(yīng)而產(chǎn)生沉淀；鹽酸氨溴索注射液pH為5.0，其游離堿不溶于水，若溶媒的pH 值增高，呈堿性時，氨溴索游離而產(chǎn)生沉淀；同樣，罌粟堿的pH 為3.0 ～4.0，如與門冬氨酸鉀鎂注射液（pH 為6.2 ～7.8）配伍，也會因為混合溶液pH值的增加，導(dǎo)致溶液中的游離堿析出而產(chǎn)生沉淀[30]。

3.3 溶媒的影響

溶解度很小的藥物，生產(chǎn)注射劑的過程中需要加入助溶劑或增溶劑，例如乙醇、甘油等，此類藥物加入到溶媒中時，由于助溶劑或增溶劑被稀釋致使藥物析出。地西泮注射液的溶劑含40%的丙二醇，10%乙醇，與5%葡萄糖或0.9%氯化鈉混合時，要關(guān)注是否有地西泮析出；兩性霉素B、紫杉醇等藥物難溶[31]，可通過將藥物包裹在囊泡疏水基團(tuán)的夾層中，制備成脂質(zhì)體來提高其溶解度。脂質(zhì)體有天然脂類化合物，也有磷脂化合物，無免疫原性，對人體無毒，如果用生理鹽水溶解，會發(fā)生脂質(zhì)體聚集，所以此類藥物只能用葡萄糖注射液作為溶媒；尼莫地平難溶于水，注射液的輔料中含有乙醇，其說明書明確要求，嚴(yán)禁與其他藥物配伍使用，尼莫地平注射液如果加入到其他輸液袋中，藥物可能會因溶解度的改變而析出沉淀；谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，水溶解度低，在水溶液中極不穩(wěn)定且在加熱滅菌的條件下易生成有毒的焦谷氨酸和氨，目前腸外營養(yǎng)使用谷氨酰胺時常用含谷氨酰胺的二肽，丙氨酰谷氨酰胺必須和氨基酸溶液或含有氨基酸的溶液混合后一起輸注，且混合液中二肽的最大濃度不應(yīng)超過3.5%，如果濃度過高，或者和電解質(zhì)混合輸注，會導(dǎo)致丙氨酰谷氨酰胺溶解度降低，析出沉淀[32]。

3.4 氧化還原反應(yīng)

有些藥品本身是一種氧化劑，能和具有還原性質(zhì)的藥物發(fā)生氧化還原反應(yīng)，從而使其自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。多酚類、烯醇類、吡唑酮類、芳胺類、噻嗪類藥物均含有極易氧化的酚羥基結(jié)構(gòu)，在光線、氧、酸堿度、重金屬離子（鋅、鐵等）以及溫度等影響下，氧化成醌及其他產(chǎn)物而失去活性[33]；例如奧美拉唑與酚磺乙胺配伍，由于發(fā)生氧化還原反應(yīng)，混合液顏色變紅；門冬氨酸鉀鎂注射液和鹽酸胺碘酮注射液兩者配伍，混合液pH 值發(fā)生較大變化，隨著pH 值的增大，不但鹽酸胺碘酮的呋喃環(huán)開始不穩(wěn)定，容易發(fā)生開環(huán)現(xiàn)象，而且其結(jié)構(gòu)中的碘也會因為pH 值的增大而發(fā)生相應(yīng)的氧化還原反應(yīng)[34]；維生素C、水溶性維生素、脂溶性維生素、多種微量元素等藥物自身容易氧化，在加入腸外營養(yǎng)液后應(yīng)在24 h 之內(nèi)使用[28]。這類藥物的配伍，要充分考慮它們易發(fā)生氧化還原反應(yīng)的特性。

3.5 水解反應(yīng)

酰胺類藥物、酯類藥物、洋地黃毒苷等一些藥物的分子結(jié)構(gòu)中含有易水解的酰胺、酯、內(nèi)酰胺等一些不穩(wěn)定的鍵，在酸、堿、二價金屬離子、光、熱、氧等條件催化下易發(fā)生水解反應(yīng)。氨茶堿是茶堿和乙二胺的復(fù)合物，pH 為9.2～9.6，頭孢他啶頭為第三代頭孢菌素，在堿性條件下不穩(wěn)定，兩者配伍，氨茶堿促使頭孢他啶水解，室溫下頭孢他啶6 h 損失20%～23%。尼可剎米結(jié)構(gòu)上為煙酰胺的衍生物，遇堿類物質(zhì)脫去乙二胺基生成煙酸鹽，并水解為煙酸和乙二胺，出現(xiàn)渾濁，故頭孢他啶和尼可剎米因為水解反應(yīng)都不宜和氨茶堿配伍；維生素C 注射液顯酸性，復(fù)合磷酸氫鉀注射液由磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀組成，磷酸氫二鉀顯堿性，pH 為8.5～9.6，兩者pH 值差異大，如果配伍，堿性條件下，維生素C 注射液內(nèi)酯結(jié)構(gòu)水解開環(huán)，失去活性[35]；甲氯芬酯分子結(jié)構(gòu)中具有不穩(wěn)定的酯鍵，極易水解，有報道甲氯芬酯在0.9%氯化鈉溶液中會發(fā)生水解反應(yīng)，并很快降解[36]。這些藥物的配伍，應(yīng)充分考慮水解反應(yīng)對其穩(wěn)定性的影響。

3.6 鹽析作用

鹽析是指溶液中加入無機(jī)鹽類而使某種溶質(zhì)溶解度降低而析出的過程。多烯類抗真菌藥兩性霉素B、血容量擴(kuò)張劑血漿蛋白和右旋糖酐若與含有強(qiáng)電解質(zhì)的注射劑，如生理鹽水、氯化鉀、葡萄糖酸鈣等注射劑混合時，因鹽類的離子效應(yīng)，中和了膠粒中的雙電層，使膠體凝聚而析出沉淀；多烯磷脂酰膽堿注射液的主要成分是亞油酸、亞麻酸和油酸，與強(qiáng)電解質(zhì)溶液（如0.9%氯化鈉注射液、林格液等）配伍，鹽類的離子會破壞乳化劑，使脂肪凝聚進(jìn)入血液，導(dǎo)致微血管栓塞，所以必須用葡萄糖注射液作為溶媒[37]；第三代氟喹諾酮類藥物氟羅沙星、培氟沙星、依諾沙星等都是大分子化合物，若遇強(qiáng)電解質(zhì)（如氯化鈉、氯化鉀）會發(fā)生同離子效應(yīng)而析出沉淀，所以禁止與含氯離子的溶液配伍；中藥注射液含有微量鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)，若與氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液等電解質(zhì)輸液配伍，這些微量雜質(zhì)因為鹽析作用形成溶解度較小的絡(luò)合物，導(dǎo)致混合溶液中微粒增加，增加輸液反應(yīng)發(fā)生的概率[38]；維生素類藥物中，水溶性維生素如果和強(qiáng)電解質(zhì)配伍，因為鹽析作用，使水溶性維生素中的維生素C、甘氨酸、維生素B1、維生素B6和羥苯甲酯溶解度降低，自溶液中析出，不溶微粒增加；消癌平注射液和脫氧核苷酸鈉注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍使用時，因鹽析作用而產(chǎn)生不溶性微粒，故應(yīng)采用葡萄糖注射液作為溶媒。

3.7 藥品雜質(zhì)及輔料的影響

某些藥品配伍時發(fā)生的異?，F(xiàn)象，可能并非藥品本身的原因，而是因為原輔料中有雜質(zhì)，或者是各種附加劑（例如：抗氧劑、助溶劑等）。雜質(zhì)、附加劑、藥品兩兩之間都可能發(fā)生理化反應(yīng)而出現(xiàn)配伍變化。中藥注射劑由植物提取精制而成，生產(chǎn)過程中有一些諸如鞣酸等不能完全去除的雜質(zhì)，成分復(fù)雜。如果中藥注射劑與門冬氨酸鉀鎂注射液配伍，可能因為雜質(zhì)的存在，引起溶液pH 改變、發(fā)生沉淀等各種理化變化[39]；蔗糖鐵注射液輔料中含有NaOH，pH為10.0 ～11.5，不能與偏酸性溶液配伍，只能用鹽水作為溶媒；硫酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、依替米星、胃復(fù)安、依達(dá)拉奉、硫辛酸、維生素K1、維生素C、酚磺乙胺、地塞米松磷酸鈉、長春西汀、復(fù)方氨基酸等藥物因為容易被氧化，常以焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，以輔料成分加入到注射劑中，而谷胱甘肽、奧曲肽含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)，胰島素是由A、B 兩條肽鏈組成的蛋白質(zhì)，兩鏈之間通過兩個二硫鍵以共價相連，其中的二硫鍵可因焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉以及半胱氨酸結(jié)構(gòu)的還原作用而斷裂，影響胰島素的穩(wěn)定性，故以上藥物因為輔料的原因都不能和胰島素配伍。因此，在藥品配伍的過程中，不但要考慮藥品本身的理化性質(zhì)，還要綜合考慮藥品中的雜質(zhì)、助溶劑、抗氧劑等可能對藥品配伍帶來的影響。

3.8 其他因素

還有一些藥品之間的配伍禁忌，雖然很少發(fā)生，但是一旦發(fā)生，后果往往非常嚴(yán)重，例如：亞胺培南、美司鈉、硫普羅寧、谷胱甘肽等藥物含有巰基，含巰基的藥物會與胰島素的二硫鍵相互作用，使胰島素二硫鍵斷裂，改變胰島素分子的免疫原型，產(chǎn)生胰島素自身抗體，從而觸發(fā)胰島素自身免疫綜合征，導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖[40]。硫辛酸為B 族維生素，雖然其本身不含巰基，但在體內(nèi)可代謝為含巰基的二氫硫辛酸，故以上藥物都不能和胰島素配伍。對于藥品說明書已明確注明需要單獨輸注的藥物，例如頭孢曲松鈉、米卡芬凈、卡泊芬凈、左氧氟沙星、伏立康唑、阿昔洛韋、絕大部分中藥注射液等，不可與其他藥物配伍使用；白眉蛇毒血清、血凝酶、奧曲肽等生物制劑廣泛用于臨床，其說明書也提示為避免降低療效，宜單組使用。

綜上所述，為了達(dá)到良好的臨床療效，降低藥品配伍的不良反應(yīng)，在藥品配伍過程中，要在充分了解各種藥品理化性質(zhì)的基礎(chǔ)上，兼顧考慮溶媒的pH 值、沉淀反應(yīng)、水解反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)以及鹽析作用等對配伍液穩(wěn)定性的影響，還要統(tǒng)籌藥品中的雜質(zhì)、輔料等可能的影響因素，最終判斷是否存在配伍禁忌?？傊?，為了達(dá)到提高治療效果、降低不良反應(yīng)的目的，藥師應(yīng)該在充分了解各種配伍禁忌發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)上，規(guī)避靜脈用藥的不合理配伍，進(jìn)一步促進(jìn)臨床安全合理使用靜脈用藥。