1 例G-6-PD 缺乏癥并發(fā)布魯氏菌感染患者的藥學(xué)監(jiān)護＊

高培培，陸惠平

（上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 201399）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥是最常見的一種遺傳性酶缺乏病，俗稱蠶豆病。本病臨床表現(xiàn)的輕重程度不同，多數(shù)患者平時不發(fā)病，無自覺癥狀，部分患者可表現(xiàn)為慢性溶血性貧血癥狀。該病常因食用蠶豆、服用或接觸某些藥物、感染等誘發(fā)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)[1]，如不及時處理，可引起肝、腎、或心功能衰竭，甚至死亡。布魯氏菌病是由布魯氏桿菌引起的人畜共患的變態(tài)反應(yīng)性疾病，以羊型、牛型、豬型等布魯氏菌通過直接接觸破潰皮膚黏膜、消化道和呼吸道等途徑傳播給人[2]，多見于北方畜牧業(yè)發(fā)達地區(qū)，但近年由于牛羊等畜產(chǎn)品交易活躍，在很多地區(qū)均可見布魯氏菌感染人群。本文對1 例G-6-PD 缺乏癥并發(fā)布魯氏菌感染患者的診治過程及藥學(xué)監(jiān)護進行分析，以期為臨床藥師深入臨床工作提供參考。

1 臨床資料

1.1 病情介紹

患者，女性，23 歲，身高154 cm，體重50 kg，因“反復(fù)發(fā)熱1 個月，G-6-PD 缺乏癥”入住我院感染科?；颊? 個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，多發(fā)生在午后，多汗，體溫最高達39.5 ℃，發(fā)熱時伴乏力、頭痛，未予退熱藥，大量飲水可熱退，外院予頭孢曲松1 g q12 h ivgtt 抗感染治療10 d，仍有反復(fù)發(fā)熱；既往體檢發(fā)現(xiàn)G-6-PD 缺乏癥。

1.2 檢查結(jié)果

入院查體：T 36.8 ℃，P 92 次/min，R 18 次/min，BP 116/74 mmHg，體格檢查未見異常。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 5.89×109/L，RBC 3.67×1012/L，HGB 112 g/L，LYP% 47.9%，NEU% 45.1%，N#2.66×109/L；PCT 0.22 ng/ml；CRP 3.95 mg/L；生化：ALB 40.2 g/L，ALT 30 U/L，AST 49 U/L，TBIL 14.6 μmmol/L，BUN 1.5 mmol/L，Cr 64 μmmol/L，AMS 50 U/L；監(jiān)測凝血常規(guī)、尿檢、PPD 試驗等均無異常。入院診斷：1.發(fā)熱查因：感染性？腫瘤性？結(jié)締組織??？2. G-6-PD 缺乏癥。

1.3 治療及隨訪

入院后臨床藥師給患者做了詳細的藥物重整，得知該患者親屬從事殺羊行業(yè)，本人發(fā)病前曾接觸宰羊器具，結(jié)合患者長期發(fā)熱病史，伴多汗、頭痛、乏力癥狀，經(jīng)廣譜抗生素抗感染治療后療效不佳，臨床藥師建議臨床行血培養(yǎng)、血清布魯氏菌抗體檢測，建議采納。入院后患者仍有發(fā)熱，體溫波動于36.8～38.9 ℃，未用藥可自行熱退。第6 天血清抗體檢測結(jié)果回報：布魯氏菌抗體陽性，滴度＞1：800++；血培養(yǎng)檢出羊布魯氏菌；綜合患者病史、臨床體征，確診布魯氏菌感染。第7 天予多西環(huán)素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qd po、阿米卡星0.4 g qd ivgtt 抗感染治療，自第11 天起患者無發(fā)熱，第13 天復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.48×109/L，RBC 3.60×1012/L，HGB 111 g/L，PLT 226×109/L，LYP% 52.9%，NEU% 40%；生化：ALB 35.9 g/L，ALT 18 U/L，AST 35 U/L，TBIL 14.4 μmmol/L，BUN 4.2 mmol/L，Cr 66 μmmol/L，AMS 56 U/L。第20 天血培養(yǎng)示無細菌生長，停用阿米卡星，繼續(xù)多西環(huán)素聯(lián)合利福平抗感染治療共37 d 后，患者一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血清淀粉酶無異常，給予出院帶藥：多西環(huán)素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qm po 治療足療程8 周。出院診斷：1.布魯氏菌病（羊布魯氏菌）；2.G-6-PD 缺乏癥。二聯(lián)治療足8 周后結(jié)合患者臨床癥狀停藥，且用藥期間規(guī)律復(fù)查生化指標無異常。停藥后臨床藥師追蹤評價1 個月，患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。

1.4 藥學(xué)監(jiān)護

多西環(huán)素和利福平均具有胃腸道反應(yīng)和肝毒性，對血液系統(tǒng)亦有影響，主要為急性溶血反應(yīng)，可見血小板減少、紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量降低，尤其對于G-6-PD 缺乏者，用藥期間應(yīng)每周復(fù)查一次血常規(guī)和肝功能，如無異常可每2 周復(fù)查一次肝功能；多西環(huán)素不受食物影響，服藥后1 h 內(nèi)飲水約300 ml，保持坐位至少2 h，減少胃腸道刺激和食道潰瘍的發(fā)生，且服用本品不能直接暴露于陽光或紫外線下，避免光敏反應(yīng)；利福平應(yīng)于餐前1 h 或餐后2 h，清晨空腹頓服，以免因進食影響其吸收，且告知患者服用利福平后尿、唾液、汗液等可呈橘紅色，消除患者發(fā)生此現(xiàn)象時的緊張情緒；此外，多西環(huán)素可致胰腺炎，用藥期間每周復(fù)查一次血清淀粉酶。阿米卡星常見腎毒性和耳毒性，治療過程中應(yīng)每周復(fù)查一次腎功能和尿常規(guī)，隨后每2 周復(fù)查一次，因腎功能損害早期肌酐清除率可正常，尿檢可出現(xiàn)潛血。

本例患者為G-6-PD 缺乏者，臨床藥師囑患者發(fā)熱或疼痛時，不能服用阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁等解熱鎮(zhèn)痛藥，日常飲食不能吃蠶豆或豆制品，以免發(fā)生急性溶血，并發(fā)給患者一張列有禁用或慎用藥物、食物等的G-6-PD 缺乏者明白卡，供醫(yī)生及患者參考。同時告知患者如果服藥后出現(xiàn)全身不適、乏力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、尿呈黃褐色或暗紅色等癥狀者，應(yīng)立即告知醫(yī)師。臨床藥師全程監(jiān)護該患者用藥情況，予以用藥教育，提高患者用藥依從性和安全性。本例患者用藥期間各項常規(guī)檢查未見異常。

2 討論

2.1 布魯氏菌感染的危險因素

布魯菌病是一種呈世界性分布的發(fā)病率較高的人畜共患疾病，人類主要通過接觸感染動物或污染動物的產(chǎn)品，食用未經(jīng)消毒殺菌的奶和奶酪感染布魯菌而發(fā)病[3]。屠宰工、畜類養(yǎng)殖員、乳業(yè)人員、獸醫(yī)等與牲畜密切接觸者為此病的高危人群，各年齡段均可發(fā)病，常見于21～60 歲[4]。人感染布魯菌病可以導(dǎo)致多個系統(tǒng)和器官損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常見有發(fā)熱、多汗、全身乏力、關(guān)節(jié)痛、頭痛及肝脾腫大等[5]，急性期發(fā)熱以不規(guī)則熱為主，慢性期可見典型的波狀熱，經(jīng)無菌體液培養(yǎng)見布魯氏菌或血清布魯氏菌抗體檢測陽性可明確診斷。本例患者為年輕女性，有宰羊污染器具接觸史，近1 個月有發(fā)熱、多汗、乏力、頭痛表現(xiàn)，血培養(yǎng)見羊布魯氏菌，血清布魯氏菌抗體檢測陽性（滴度1 ∶800++），依據(jù)我國衛(wèi)生部2012 年發(fā)布的《布魯氏菌病診療指南》[6]可確診為急性期布魯氏菌病。

2.2 布魯氏菌感染的治療

布魯氏菌病是由革蘭陰性胞內(nèi)菌-布魯氏桿菌引起的慢性肉芽腫性感染，需選擇能滲透到巨噬細胞內(nèi)，并能在胞內(nèi)酸性環(huán)境下發(fā)揮抗菌作用的藥物治療[7]。常用抗生素有四環(huán)素、多西環(huán)素、鏈霉素、利福平等，一般21 d 為一個療程，間隔5～7 d 再治療1～2 個療程。但單藥治療易復(fù)發(fā)，現(xiàn)多采用兩藥聯(lián)合治療[8-9]。根據(jù)我國2012 年《國家抗微生物治療指南》布魯菌感染治療推薦[10]，首選多西環(huán)素+慶大霉素，次選多西環(huán)素+利福平或磺胺甲 唑甲氧芐啶+慶大霉素，也可以選擇氟喹諾酮類+利福平、米諾環(huán)素+利福平、四環(huán)素+阿米卡星。WHO 將多西環(huán)素聯(lián)合利福平或阿米卡星作為目前治療布魯氏菌病的一線方案，但仍存在治療失敗或復(fù)發(fā)率高的問題，近年來發(fā)現(xiàn)布魯氏桿菌對抗菌藥物逐漸產(chǎn)生耐藥[11-12]。劉日宏等[11]研究指出，強化期可選擇利福霉素+多西環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦3 藥靜脈滴注15 d，穩(wěn)定期予利福噴丁+多西環(huán)素或四環(huán)素兩藥口服治療45～90 d，療效顯著。Pappas G 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大部分無并發(fā)癥的布魯菌病對推薦的二聯(lián)治療方案有效，但布魯菌病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者，多西環(huán)素、氨基糖苷類及利福平三藥聯(lián)合治療優(yōu)于多西環(huán)素+氨基糖苷類或利福平兩藥聯(lián)合方案，推薦氨基糖苷類療程7～14 d，多西環(huán)素、利福平的療程為6～8 周。

2.3 抗感染治療的評價

該例患者確診布魯氏菌病后，結(jié)合指南和文獻，臨床藥師建議予多西環(huán)素+利福平+阿米卡星三聯(lián)抗感染治療，由于我國飼養(yǎng)牲畜添加抗生素現(xiàn)象普遍，不排除存在耐藥布魯氏菌感染可能。且該患者發(fā)熱時伴頭痛，發(fā)熱病程已有1 個月，不排除合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能。但患者存在G-6-PD 缺乏，G-6-PD 是磷酸戊糖途徑中產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的必需酶，G-6-PD 缺乏或活性減弱將影響NADPH 的生成，使紅細胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽含量減少，易受氧化性損傷[14]，在氧化性藥物如解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類、硝基呋喃類、抗瘧類等的作用下可致急性溶血，重者可危及生命。該患者使用多西環(huán)素、利福平有發(fā)生溶血性貧血風險，臨床藥師建議密切監(jiān)測臨床癥狀變化及相關(guān)實驗室檢查，盡量避免由藥物因素導(dǎo)致的溶血等不良反應(yīng)，醫(yī)師接受建議?；颊呤褂萌?lián)抗感染治療20 d 后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血細菌培養(yǎng)未見布魯氏菌，復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)等未見明顯異常，臨床藥師建議停用阿米卡星，繼續(xù)采用多西環(huán)素、利福平二聯(lián)口服抗感染治療，醫(yī)師采納。二聯(lián)治療足8 周后結(jié)合患者臨床癥狀停藥，且用藥期間規(guī)律復(fù)查生化指標無異常。停藥后臨床藥師追蹤評價1 個月，患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。

3 總結(jié)

在所有發(fā)熱查因的患者中，臨床藥師要詳細問診，包括既往病史、用藥史以及生活習慣、接觸史等，依據(jù)所掌握的病原學(xué)知識，協(xié)助臨床醫(yī)師對非常見感染性疾病的診斷。同時，積極參與臨床，發(fā)揮自己的專業(yè)價值，利用自己的藥學(xué)知識服務(wù)于臨床和患者，尤其加強對特殊人群的用藥教育和監(jiān)護，才能獲得醫(yī)生和患者的肯定與認可。