一種經(jīng)濟(jì)有效的制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法

李秀珍

（福建潤華化工有限公司，福建 南平 354003）

西他列汀（Sitagliptin）是世界上第一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，由默克公司研發(fā)生產(chǎn)，于2006 年10 月在美國批準(zhǔn)上市。二肽基肽酶-4抑制劑用于治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴型(Ⅱ)糖尿病[1]。2,4,5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-4 抑制劑的重要中間體[2]。另外，2,4,5-三氟苯乙酸也是合成新型含氟除草劑的重要中間體?，F(xiàn)有的2,4,5-三氟苯乙酸合成工藝路線，主要是以2,4,5-三氟溴苯或者1,2,4-三氟苯為起始原料。

⑴以2,4,5-三氟溴苯為原料：與格式試劑異丙基氯化鎂反應(yīng)，再經(jīng)催化氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物[3-4]；或者在氯化亞銅存在下與丙二酸二乙酯縮合再進(jìn)一步水解得目標(biāo)產(chǎn)物[5]。

⑵以1,2,4-三氟苯為原料：與多聚甲醛進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，再經(jīng)氰化和水解反應(yīng)得到終產(chǎn)物[6-8]；或者氯甲基化產(chǎn)物在催化劑作用下，與一氧化碳或者二氧化碳進(jìn)行羰基化反應(yīng)，得到終產(chǎn)物[9-10]。

這些傳統(tǒng)的工藝路線存在操作繁瑣、催化劑價格昂貴、污染嚴(yán)重等問題，均不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

本文以價廉易得的2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯和氰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)過親核取代、水解和脫羧三步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線見圖1。

圖1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路線圖Fig.1 Synthetic route of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

儀器：S-40 型恒速攪拌器（上海申勝生物技術(shù)有限公司）；ZNHW-II 型精密電子控制儀、SHB-IIIA 型循環(huán)水式多用真空泵（杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司）；JJ2000 型精密電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠）；GS1L 型高壓反應(yīng)釜（威海市正威機(jī)械設(shè)備有限公司）；WRS-2 型微機(jī)熔點儀（上海易測儀器設(shè)備有限公司）；DZF-6020 型真空干燥箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司）；Nicolet IS50 型紅外色譜儀(美國尼高力儀器公司)；LC-20A 型島津高效液相色譜儀（日本島津科技有限公司）；Advance DMX 400 型核磁共振儀（德國Bruker 公司，400 MHz，TMS 為內(nèi)標(biāo)）。

試劑：2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯（自制，HPLC 含量：99.5%（面積歸一法））；丙二酸二乙酯（99.5%，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；氰乙酸乙酯（99.5%，常州康瑞化工有限公司）；其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純，并按要求進(jìn)行純化和干燥處理。

1.2 合成方法

1.2.1 親核取代反應(yīng)

方法一：將300 g DMF、47.7 g 碳酸鈉、62.5 g丙二酸二乙酯加入到1000 mL 配有電動攪拌、溫度計、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的四口反應(yīng)瓶中，加熱至40 ℃開始滴加88.3 g 2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯，滴加完畢升溫到120 ℃，保持120 ℃繼續(xù)反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用DMF 洗滌，洗滌液合并至濾液。濾液用30%硫酸調(diào)pH 至5，減壓回收DMF和過量丙二酸二乙酯，室溫下加入二氯甲烷300 g，用水洗滌兩次，有機(jī)相回收溶劑后，得油狀物127.7 g。

方法二：親核取代試劑為氰乙酸乙酯，用量為44.1 g，其他物質(zhì)投料質(zhì)量和后處理同上，最后得油狀物112.7 g。

1.2.2 水解反應(yīng)

將親核取代反應(yīng)所得油狀物加入1000 mL反應(yīng)瓶中，加入400 g 15%氫氧化鈉溶液，升溫至90 ℃，反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，用30%的硫酸調(diào)至pH=1.0～2.0。

1.2.3 脫羧反應(yīng)

將水解反應(yīng)所得反應(yīng)液加入1000 mL 高壓釜中，升溫至190 ℃，反應(yīng)18 h，冷卻，過濾得粗產(chǎn)品，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得2,4,5-三氟苯乙酸52.9 g，總產(chǎn)率：92.8%，純度：99.3%（HPLC 測得）。熔點：123.9 ℃～124.3 ℃（文獻(xiàn)值[11]：123 ℃～124 ℃）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ:12.62(s，1H，COOH)，7.52(t，J=8.5 Hz，1H，CH)，7.49(s，J=8.5 Hz，1H，CH)，3.63(d，J=7.5 Hz，2H，CH2)。13C NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ:171.52 (s，COOH)，15 6.36(ddd，1H，CHCFC)，148.65(m，1H，CHCFCF)，145.96(ddd，1H，CHCFCF)，120.10 (dd，1H，CFCHC)，119.97 (t，1H，CHCCF)，105.99(dd，1H，CFCHCF)，33.90(d，CH2)。19F NMR(400 MHz，CDCl3) δ:-144.19～-144.09(dd，1F)，-136.51～-136.44(dd，1F)，-118.08～-118.03（dd，1F）。IR（KBr，max/cm-1）:3093，3060，2947，2879，2839，1697，1436，1519。

2 結(jié)果和討論

2.1 親核取代反應(yīng)的條件優(yōu)化

2.1.1 固體堿的選擇

丙二酸二乙酯是合成取代乙酸或其他羧酸常用的試劑，由于兩個羧基的吸電子作用，使其具有活潑亞甲基；同理，氰乙酸乙酯由于一個氰基和一個羧基的吸電子作用，也使其具有了活潑亞甲基。因而兩者都可以在堿作用下形成碳負(fù)離子成為親核基團(tuán)，進(jìn)而發(fā)生親核取代反應(yīng)。2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯由于含有四個氟原子和兩個乙氧羰基基團(tuán)，具有較強(qiáng)的吸電子基團(tuán)，很容易和親核試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，即在堿的作用下，丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯易與2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)。

在選擇堿和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯反應(yīng)時，其活潑亞甲基脫去H 和堿結(jié)合形成碳負(fù)離子成為親核基團(tuán)。如果選用NaOH、KOH 等，由于其堿性太強(qiáng)，會促使少量丙二酸二乙酯水解從而影響反應(yīng)的進(jìn)行；如果選用NaHCO3、KHCO3等堿式鹽，則堿度相對較弱，不足以引發(fā)反應(yīng)的進(jìn)行。因而選用Na2CO3、K2CO3的堿式鹽，兩者效果基本相同；而從生產(chǎn)成本考慮，選擇較為經(jīng)濟(jì)的Na2CO3作為親核反應(yīng)的堿試劑。

2.1.2 固體堿的用量優(yōu)化

在相同的反應(yīng)條件下，考察了固體堿Na2CO3的用量對反應(yīng)的影響。結(jié)果見表1。

表1 固體堿Na2CO3 用量對產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of the amount of solid alkali Na2CO3 on the reaction yield

實驗表明，固體堿Na2CO3用量越多，反應(yīng)時間越短，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率越高。但固體堿Na2CO3用量在1.5 eq 以上時，產(chǎn)率增高并不明顯。綜合反應(yīng)時間、生產(chǎn)能耗以及目標(biāo)產(chǎn)物收率情況，選擇固體堿Na2CO3與2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯的摩爾比為1:1.5。

2.2 水解反應(yīng)過程中堿濃度的優(yōu)化

在相同的反應(yīng)條件下，考察了NaOH 的濃度對反應(yīng)的影響。其結(jié)果見表2。

表2 NaOH 濃度對產(chǎn)率的影響Tab.2 Effect of the concentration of NaOH on the reaction yield

實驗表明，液堿NaOH 濃度增大，反應(yīng)時間縮短；當(dāng)堿濃度增大到20%時，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率反而降低。分析原因：堿濃度過大，會使苯環(huán)上的氟被羥基所取代，產(chǎn)生過多的副產(chǎn)物。由于工業(yè)化生產(chǎn)要求低能耗，故水解反應(yīng)中最佳堿濃度選擇15%。

3 結(jié)論

本文建立了以2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)親核取代、水解、脫羧三步反應(yīng)得到高純度2,4,5-三氟苯乙酸的新方法，并對合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。該合成方法具有操作簡單、產(chǎn)率較高、綠色環(huán)保、原料廉價易得等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。