老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)易預(yù)測(cè)模型

董曉慧，吳亦影，安麗娜，桂青，吳方，李菲卡，馬麗娜，王青，吳錦暉，倪秀石. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海00080； . 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海000；. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京000； . 首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京0008；. 四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川成都600

疾病預(yù)測(cè)模型通過分析疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素篩選高效預(yù)測(cè)因子建立統(tǒng)計(jì)模型，可預(yù)測(cè)特征人群未來發(fā)生某些結(jié)局事件的概率［1］。認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能有效識(shí)別認(rèn)知障礙高危人群，進(jìn)而采取個(gè)體化干預(yù)手段預(yù)防或推遲認(rèn)知障礙發(fā)生。雖然國(guó)內(nèi)外已建立多種認(rèn)知障礙預(yù)測(cè)模型，但目前仍缺少適用于國(guó)內(nèi)老年人的有效預(yù)測(cè)模型。本研究通過多中心協(xié)作，建立適用于國(guó)內(nèi)老年人的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為認(rèn)知障礙的早期預(yù)警和干預(yù)提供重要的信息和應(yīng)用技術(shù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為多中心觀察性研究。2020年8月—12月，選取于上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院及協(xié)作的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和養(yǎng)老院就診的受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料完整；（3）受試者知情同意并配合完成臨床數(shù)據(jù)采集、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及相關(guān)檢查隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重視力、聽力障礙，或重度癡呆無法配合評(píng)估調(diào)查者；（2）處于急性疾病的不穩(wěn)定狀態(tài)或精神疾病活動(dòng)期。本研究經(jīng)項(xiàng)目牽頭單位四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核（2021-965）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料采集 采集受試者的社會(huì)人口學(xué)資料（性別、年齡、婚姻狀態(tài)、文化水平和居住環(huán)境）、直系親屬癡呆史、主觀認(rèn)知功能下降（subjective cognitive decline， SCD）、疾病史（腦卒中、高血壓、冠心病或代謝綜合征等）、生活習(xí)慣（飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史、體力活動(dòng)、腦力活動(dòng)和社交活動(dòng)）、衰弱表型、4 m 直線步速以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、同型半胱氨酸、血清白蛋白和血尿素氮等）。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 評(píng)估受試者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination， MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）。根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版［2］和《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》［3］中有關(guān)輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合MMSE 及MoCA 評(píng)分情況，將受試者分為認(rèn)知正常組和認(rèn)知障礙組（MCI和癡呆）。

1.2.3 衰弱表型評(píng)估 根據(jù)2001年Fried 等［4］提出的衰弱表型定義，詢問受試者是否存在非減肥導(dǎo)致的體重減輕、體能降低、步速減慢、握力下降或自我報(bào)告的疲乏感。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)≥3 項(xiàng)為衰弱，滿足1 ～2 項(xiàng)為衰弱前期。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用R 軟件（4.0.4 版本）“glmnet”程序包進(jìn)行LASSO 回歸分析，優(yōu)化選擇模型預(yù)測(cè)因素；Logistic 回歸分析篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因素建立預(yù)測(cè)模型；“rms”程序包繪制風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)諾謨圖及校準(zhǔn)圖，計(jì)算模型C 指數(shù)。Bootstrapping 算法1 000 次自抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正模型中潛在的過度擬合。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入546 例受試者，年齡60～103 歲，平均（78.4 ±10.0）歲。其中男性363 例（66.48%）、女性183 例（33.52%），認(rèn)知障礙組250 例（45.79%）、認(rèn)知正常組296 例（54.21%）。2 組間單因素分析顯示，年齡、婚姻狀態(tài)、文化程度、居住環(huán)境、飲食習(xí)慣、體力活動(dòng)、腦力活動(dòng)、社交活動(dòng)、直系親屬癡呆史、SCD、4 m直線步速、衰弱表型、冠心病、腦卒中、代謝綜合征、慢性腎功能不全、血紅蛋白、血清白蛋白、估算腎小球?yàn)V過率、血肌酐、血尿素氮以及同型半胱氨酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 預(yù)測(cè)因素的篩選與模型建立

LASSO 回歸分析優(yōu)化篩選出18 個(gè)系數(shù)非零的影響因素。見表1。

續(xù)表

經(jīng)多因素Logistic 回歸分析篩選，年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、衰弱狀態(tài)、代謝綜合征和低白蛋白血癥均與認(rèn)知障礙密切相關(guān)（P＜0.05）。將上述7 項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子納入預(yù)測(cè)模型，繪制預(yù)測(cè)諾謨圖。模型中每個(gè)預(yù)測(cè)變量均有對(duì)應(yīng)評(píng)分，7 個(gè)變量評(píng)分總和即為總評(píng)分，垂直對(duì)應(yīng)諾謨圖下方的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)軸，得出受試者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率。見圖1。

圖1 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)諾謨圖

預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線與理想模型曲線接近重合，具有良好的預(yù)測(cè)能力。見圖2。

圖2 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線

模型C 指數(shù)為0.875 （95%CI：0.847 ～0.903），bootstrapping 算法得出相對(duì)校正的C 指數(shù)為0.858，表明模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。決策曲線表明臨床中應(yīng)用該模型可增加受試者的臨床獲益。見圖3。

圖3 認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型決策曲線

3 討論

癡呆已成為世界公共衛(wèi)生問題之一，尚無有效的治療方法，故認(rèn)知障礙的早期識(shí)別與干預(yù)是目前的研究重點(diǎn)。疾病預(yù)測(cè)模型通過分析疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素建立統(tǒng)計(jì)模型，在臨床實(shí)踐中可以快速準(zhǔn)確定位疾病高危人群。目前，國(guó)內(nèi)外已建立多種認(rèn)知障礙預(yù)測(cè)模型，大部分模型具有良好的識(shí)別性和預(yù)測(cè)性，但由于預(yù)測(cè)變量的可接受性及成本、外部驗(yàn)證等原因未能得到臨床推廣。本研究利用簡(jiǎn)捷、低成本的臨床特征作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，采用預(yù)測(cè)諾謨圖將影響因素對(duì)疾病結(jié)局的貢獻(xiàn)程度可視化，可高效、準(zhǔn)確讀取預(yù)測(cè)結(jié)果，適用于基層醫(yī)療單位和門診對(duì)認(rèn)知障礙的快速篩查。

基于認(rèn)知障礙的前期研究，本研究篩選出年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、代謝綜合征、衰弱狀態(tài)以及低白蛋白血癥7 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），建立老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。模型中納入可控性危險(xiǎn)因素（如文化程度、代謝綜合征、低白蛋白血癥），改善這些影響因素可降低受試者未來的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［5］。

年齡和家族史是不可改變的危險(xiǎn)因素。高齡患者由于心腦血管疾病和器官功能衰退造成血管內(nèi)皮功能障礙、腦血管重構(gòu)或β-淀粉樣蛋白沉積等，加劇老年人認(rèn)知功能衰退。癡呆家族史作為獨(dú)立影響因素不僅增加了一級(jí)親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響二、三級(jí)親屬，相同家族史的男性較女性患病風(fēng)險(xiǎn)更高［6-7］。

教育是一種智力儲(chǔ)備，是認(rèn)知功能的保護(hù)因素。本研究顯示，受試者文化水平越高，認(rèn)知障礙發(fā)病率越低。教育和職業(yè)發(fā)展可增加神經(jīng)儲(chǔ)備能力，減輕阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease， AD）的嚴(yán)重程度，延緩AD 進(jìn)展。較高文化水平人群相對(duì)更重視疾病與健康，從而影響日常生活習(xí)慣［8-9］。

代謝綜合征是人體一系列的代謝異常，包括胰島素抵抗、腹型肥胖、高血壓和血脂異常，是心血管疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，會(huì)增加老年人神經(jīng)退行性病變的可能［10］。中年時(shí)期肥胖、高總膽固醇水平和高收縮壓與老年癡呆和殘疾風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，服用抗高血壓藥和他汀類藥物在減少血管危險(xiǎn)因素的同時(shí)可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。中年肥胖但不超重會(huì)使晚年罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加33%，但體重管理僅能輕至中度降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)［5］。

SCD 是認(rèn)知正常與MCI 的過渡階段，是癡呆臨床前期最早出現(xiàn)的癥狀，與β-淀粉樣蛋白沉積及焦慮相關(guān)。癡呆患者確診前16年可出現(xiàn)SCD，增加未來罹患MCI 和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［11-12］，該類患者應(yīng)作為預(yù)防認(rèn)知障礙的重點(diǎn)人群。

衰弱是一種與年齡相關(guān)的多因素臨床綜合征。衰弱狀態(tài)的老年人日常生活能力減退，認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增高。Fried 等［4］提出5 項(xiàng)衰弱表型，每增加1 項(xiàng)MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加63%，其中步速減慢不僅與認(rèn)知受損相關(guān)，也與癡呆進(jìn)展相關(guān)［13］。步速減慢合并SCD 被稱為運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征，患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)比單純步速減慢或SCD 的風(fēng)險(xiǎn)更大，進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也更大［14］。

血清白蛋白反映了老年人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，低白蛋白血癥可通過增加病理性β-淀粉樣蛋白沉積而增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。即使在正常范圍內(nèi)，個(gè)體血清白蛋白低于4.4 g／dL 時(shí)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白沉積的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高3 倍［15］。本研究中，69.96%（382／546）受試者的血清白蛋白低于正常水平。低白蛋白血癥與多種疾病預(yù)后密切相關(guān)，高蛋白飲食或白蛋白替代的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于老年人預(yù)防或治療AD。

本研究同時(shí)存在局限性：（1）橫斷面研究無法確定影響因素與認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系，需要進(jìn)一步隨訪受試者認(rèn)知功能的長(zhǎng)期變化；（2）老年人常合并多種慢性疾病，本研究未納入藥物服用情況，無法排除藥物對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響；（3）上海和北京作為發(fā)達(dá)城市，平均受教育程度及醫(yī)療水平較高，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚；（4）本研究利用個(gè)體臨床特征作為預(yù)測(cè)因素，所得預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果適用于人群認(rèn)知障礙的篩查，對(duì)癡呆患者的確診及病因仍需進(jìn)一步行?？茩z查；（5）模型的建立雖經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證具有良好的預(yù)測(cè)能力及區(qū)分性，但在臨床應(yīng)用前仍需在不同地域和不同文化人群中進(jìn)一步外部驗(yàn)證。

癡呆病因復(fù)雜，危險(xiǎn)因素眾多，每個(gè)危險(xiǎn)因素的作用并非獨(dú)立，而是在整個(gè)生命過程中相互影響，共同加速認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。本研究在年齡≥60 歲的老年人群中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙與年齡、文化程度、直系親屬癡呆史、SCD、代謝綜合征、衰弱狀態(tài)和低白蛋白血癥的綜合作用有密切關(guān)系。利用上述危險(xiǎn)因素建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以個(gè)體化評(píng)估受試者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，盡早采取干預(yù)措施預(yù)防或可延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。