孤立性肺結(jié)節(jié)病變的診斷與處理策略

章智榮 綜述 毛友生 審校

近年來，隨著人們健康意識的提高及影像技術(shù)的飛速發(fā)展，孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodules, SPNs）的發(fā)現(xiàn)比率正逐年增加；文獻(xiàn)報道SPNs的發(fā)現(xiàn)率約為8%-51%[1]，美國每年估計約新增15萬SPNs患者[2]。而對于其良惡性質(zhì)的鑒別及其處理是當(dāng)今影像科及臨床醫(yī)生研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。目前國際公認(rèn)的SPNs定義是指肺實(shí)質(zhì)內(nèi)單發(fā)孤立的圓形或類圓形、直徑≤3 cm，不伴有肺不張、無淋巴結(jié)腫大或肺內(nèi)其他異常的病變[2-6]。

由于定義的把握不同、手術(shù)患者選擇標(biāo)準(zhǔn)不同及其他相關(guān)臨床因素各異，SPNs中惡性腫瘤（常為早期肺癌）的概率約為10%-68%[7]。目前由于大部分肺癌患者初診時病變已發(fā)展至中晚期，肺癌患者的總體5年生存率僅僅約15.6%[8]；而早期肺癌患者術(shù)后5年生存率可高達(dá)80%[2,7]。因此，提高對SPNs的良惡性鑒別的能力，達(dá)到肺癌早診早治的目標(biāo)，能極大地提高肺癌患者總體生存率并改善預(yù)后。同時，可以避免對良性結(jié)節(jié)患者采取不必要的有創(chuàng)檢查或開胸手術(shù)治療?，F(xiàn)將目前國內(nèi)外對SPNs診斷及處理策略進(jìn)行綜述。

1 胸片（chest radiographs, CR or CXR）

目前，很多SPNs患者常常是由普通平片所發(fā)現(xiàn)的。病變的大小往往決定了發(fā)現(xiàn)的難易程度，＜1 cm的結(jié)節(jié)常常很難發(fā)現(xiàn)[9]。國外報道在胸部平片檢查中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病變的概率約為0.09%-0.2%[2]。Dabrowska等[10]報道5,726例常規(guī)胸片檢查中，檢查出SPNs（116例）概率為2.2%，其中良性病變?yōu)?4%，惡性為21%，病變最小徑為4 mm。平片能夠提供病變位置、大小、生長速度、邊緣特征、有無鈣化、空洞、衛(wèi)星灶等相關(guān)信息，而這些特點(diǎn)在某種程度上能夠?qū)⒘紣盒圆∽冇枰澡b別[7,9,11,12]，尤其是在隨訪期間的胸片間的對比[10]。隨著CT的廣泛普及，加上平片中重疊效應(yīng)的致命弱點(diǎn)，很多醫(yī)生往往并不重視平片在發(fā)現(xiàn)及鑒別SPNs的作用，從而降低了在胸片中發(fā)現(xiàn)SPNs的能力；Huston報道[13]在行胸片檢查（包括透視和胸片多次對比）中，對SPNs的診斷的準(zhǔn)確性可達(dá)67%。同時，相關(guān)技術(shù)的改進(jìn)也提高了鑒別診斷的準(zhǔn)確性[14-16]。2011年，F(xiàn)reedman等[17]報道使用一種新型軟件程序?qū)吖?、鎖骨、胸骨等組織進(jìn)行抑制而產(chǎn)生修改后的圖像，從而使診斷惡性的靈敏度由49.5%提高至66.3%。2012年，Xu等[18]報道評價利用實(shí)時交互肺結(jié)節(jié)分析系統(tǒng)的胸部數(shù)字X片對肺癌患者進(jìn)行篩查，其發(fā)現(xiàn)SPNs的靈敏度可達(dá)77.3%，從而提出此分析系統(tǒng)是一種能可以進(jìn)行大規(guī)模人群肺癌篩查的有效手段。因此，胸部平片仍應(yīng)作為常規(guī)檢查，不斷提高的數(shù)字胸片診斷技術(shù)將為未來進(jìn)行大規(guī)模早期肺癌篩查提供幫助。

2 計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）

由于CT有著更高的分辨率、敏感性、特異性，加上橫斷面掃描克服了重疊效應(yīng)的弱點(diǎn)，其在SPNs鑒別診斷上得到廣泛應(yīng)用，已成為首選的影像鑒別手段。來自一份多中心研究結(jié)果表明，當(dāng)將CT強(qiáng)化值定義為15 HU時，CT的敏感性及特異性分別為98%、58%[19]。最大徑＞1 cm、無鈣化、密度不均勻、分葉毛刺、位于上葉、病變增大、伴胸膜凹陷及血管集束征等都提示SPNs為惡性腫瘤的可能[20]。

2.1 形態(tài)學(xué)特點(diǎn)（morphologic features）

2.1.1 大小 SPNs的直徑大小對良惡性質(zhì)的鑒別有著至關(guān)重要的作用。惡性腫瘤的大小與其生長速度密切相關(guān)，直徑越大，意味著惡性的可能性越高；直徑指的是結(jié)節(jié)長度和寬度的平均值。根據(jù)Swensen的一項前瞻性研究[21]顯示，＞4 mm的結(jié)節(jié)惡性的概率不到1%；4 mm-7 mm、8 mm-20 mm、20 mm-30 mm惡性的概率分別約為0.9%、18%、50%[22]；在結(jié)節(jié)的惡性似然比（likelihood ratio, LR）中，直徑≤1 cm、1.1 cm-2.0 cm、2.1 cm-3.0 cm分別為0.52、0.74、3.67[23]。因此，SPNs的直徑大小可以作為鑒別良惡性的獨(dú)立影響因子。

2.2 內(nèi)部特征（internal characteristics）

2.2.1 鈣化（calcification） 鈣化可被認(rèn)為是將良性病變從惡性中鑒別出來的最重要的影像特點(diǎn)。文獻(xiàn)[24]報道在504例鈣化結(jié)節(jié)中良惡性概率分別為97%（490）、3%（14），1,109例無鈣化結(jié)節(jié)中良惡性概率分別為29%（327）、71%（782）。良性結(jié)節(jié)鈣化形態(tài)常有中央、分層、彌漫、爆米花樣四種，前三種形態(tài)往往是肉芽腫性炎（如真菌感染或結(jié)核等）表現(xiàn)；爆米花樣鈣化常為錯構(gòu)瘤的特點(diǎn)，概率甚至可以達(dá)到100%[4,25,26]。但是仍有約2%-13%的結(jié)節(jié)型肺癌、33%的類癌等惡性腫瘤存在鈣化，常常表現(xiàn)為無定形、點(diǎn)狀或偏心狀；原因包括腫瘤壞死后相鄰肉芽組織包裹、骨肉瘤及軟骨肉瘤或粘液分泌型癌轉(zhuǎn)移瘤等[6,23,25]。同時，由于38%-63%的良性結(jié)節(jié)、67%的類癌及大部分肺癌并不存在鈣化[4]，此時則需借助其他影像特征來進(jìn)行鑒別。

2.2.2 脂肪（fat） 結(jié)節(jié)中出現(xiàn)脂肪成分往往是良性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。CT值約為-40 HU--120 HU的脂肪可出現(xiàn)在50%的錯構(gòu)瘤中。然而，仍有少部分惡性腫瘤可含有脂肪成分，如脂肪肉瘤及腎癌的肺轉(zhuǎn)移瘤[27,28]，結(jié)合患者既往腫瘤病史即可診斷。

2.2.3 空泡或空洞征（cavitation） 空泡指結(jié)節(jié)內(nèi)1 mm-3 mm的小灶性透光區(qū)，是癌灶內(nèi)部分肺泡未受累及，癌細(xì)胞呈覆壁生長而使該部肺泡仍保持完整充氣狀態(tài)。文獻(xiàn)報道[29]空泡征在＜3 cm肺癌中的出現(xiàn)率為28.7%，其中直徑≤2 cm肺癌占60.4%；而良性病變出現(xiàn)率僅為8.5%。隨著腫瘤增大，殘存肺組織逐漸被腫瘤組織取代，空泡繼續(xù)壞死形成癌性空洞。而空洞征在良惡性結(jié)節(jié)中均可發(fā)生，包括膿腫、感染性肉芽腫、wegener's肉芽腫病、肺梗死乃至7 mm的結(jié)節(jié)型肺癌[4]；鑒別主要在于洞壁的厚度及腔內(nèi)是否規(guī)則，不規(guī)則且壁厚＞16 mm的結(jié)節(jié)惡性概率為84%-95%，而光滑薄壁結(jié)節(jié)（＜4 mm）近95%為良性[6,23]。然而，Woodring等[30]報道壁厚為5 mm-15 mm的空洞結(jié)節(jié)中良惡性病變概率分別為51%、49%；故直徑為此范圍的空洞結(jié)節(jié)鑒別存在一定困難。

2.2.4 空氣支氣管征（air bronchogram） 肺癌出現(xiàn)此征象比良性病變更加普遍，有時可表現(xiàn)為泡沫樣透亮區(qū)或假空洞征改變；Kui等[31]報道在132例SPNs中，約30%的肺癌（33/115）出現(xiàn)空氣支氣管征，而良性病變（1/17）僅為5.9%?？諝庵夤苷鞯某霈F(xiàn)往往提示著病變多為細(xì)支氣管肺泡癌、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、機(jī)化性肺炎、肺梗死等[4,6,25]。然而，國內(nèi)一篇報道[32]回顧分析190例病理證實(shí)的外周型SPNs，發(fā)現(xiàn)肺癌及良性病變出現(xiàn)空氣支氣管征的概率分別為58%、52%，認(rèn)為不能幫助鑒別良惡性結(jié)節(jié)。

2.3 邊緣特征（edage characteristics）

2.3.1 分葉、毛刺（lobulated or spiculated） 良性病變常表現(xiàn)為邊界清楚、規(guī)則、無明顯分葉及毛刺；反之，則提示著惡性病變，原因在于惡性腫瘤細(xì)胞在肺間質(zhì)內(nèi)不均衡生長，可表現(xiàn)為放射冠狀或日冕征[25]；Swensen等[33]用Logistic回歸分析建立臨床預(yù)測模型后認(rèn)為，分葉征象可視為惡性結(jié)節(jié)獨(dú)立的風(fēng)險因素；其陽性預(yù)測值可達(dá)88%-94%[6]。Furuya等[34]分析193例SPNs的影像特點(diǎn)，出現(xiàn)分葉、不規(guī)則、毛刺的結(jié)節(jié)分別約97%、93%、82%為惡性。同時，Lindell等[35]分析5年肺癌篩查經(jīng)驗(yàn)，隨著時間的推移，發(fā)生進(jìn)展的腫瘤42%出現(xiàn)邊緣變化，而其中80%的改變?yōu)榉秩~、毛刺增多。然而，仍有近25%的良性結(jié)節(jié)出現(xiàn)分葉及部分炎性病變出現(xiàn)毛刺改變，如肉芽腫性炎、類脂性肺炎、機(jī)化性肺炎、結(jié)核、肺纖維化等[4,23]，但毛刺常較長、較細(xì)；另外，約21%的惡性結(jié)節(jié)并沒有明顯分葉及毛刺，尤其是肺轉(zhuǎn)移性腫瘤[26]。

2.3.2 胸膜凹陷征（pleural indentation） 近年來，國外對此研究及報道少于國內(nèi)；其形成的基礎(chǔ)在于病變內(nèi)間質(zhì)纖維成分（常為瘤內(nèi)成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生纖維瘢痕）牽拉所致，同時由于負(fù)壓吸引生理性液體積聚于胸膜凹陷處，從而在影像學(xué)上表現(xiàn)為喇叭影。一般認(rèn)為，此征象是惡性結(jié)節(jié)的特異性表現(xiàn)之一，診斷肺癌陽性率約81%，且其分型在鑒別診斷中有重要作用[36-38]；但是國內(nèi)一項meta分析[39]顯示胸膜凹陷征診斷直徑＜3 cm的周圍型小肺癌不具有特異性。與伴有胸膜凹陷的良性結(jié)節(jié)的鑒別在于胸膜是否增厚、粘連及牽拉影是否均勻。吳華偉等[40]認(rèn)為，影響胸膜凹陷征形成的主要因素依次為瘤內(nèi)纖維化、瘤/壁距離、肺癌組織類型。

2.3.3 血管集束征（vessel convergence） 血管集束征是指一支或數(shù)支血管走行腫瘤邊緣或穿過腫瘤所形成的征象，往往為肺癌的征象之一，其病理基礎(chǔ)被認(rèn)為是惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管形成因子，誘發(fā)新生血管或原有供血血管增粗以向腫瘤供血。惡性SPNs此征象出現(xiàn)率約為83%-94.8%；由于各學(xué)者報道的血管集束征分型不同，從而診斷惡性SPN的特異性也有所不同。有人提出支氣管血管集束征概念，并認(rèn)為血管集束征并非肺癌的供血血管和腫瘤血管，形成氣管血管集束征的基本原因是腫瘤瘤體內(nèi)纖維化灶和腫瘤增殖破壞致使肺結(jié)構(gòu)的塌陷皺縮。雖然部分良性結(jié)節(jié)也可出現(xiàn)血管集束征，但此征象的出現(xiàn)首先應(yīng)考慮惡性[41-43]。

2.3.4 衛(wèi)星灶（satellite lesions） SPNs周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶，常常是肺內(nèi)肉芽腫性炎的特點(diǎn)；其良性病因的陽性預(yù)測值為90%[6]。但是，約6%-10%的惡性結(jié)節(jié)周圍可出現(xiàn)衛(wèi)星灶，由原發(fā)病灶肺內(nèi)轉(zhuǎn)移所致[23]，即臨床病理分期中的T3。

2.4 生長速度（growth rates） 結(jié)節(jié)的生長速度常用其容積倍增時間來評估，不使用直徑主要在于惡性病變增長的不對稱性。比較前后CT，若病變?nèi)莘e可見明顯增大，惡性可能幾乎100%，其倍增時間常在30天-400天左右[44]；但若在30天內(nèi)病變迅速增大，則應(yīng)考慮感染、炎癥或淋巴瘤及部分轉(zhuǎn)移瘤（骨肉瘤或絨毛膜癌肺轉(zhuǎn)移瘤）。倍增時間超過400天常提示良性腫瘤或肺部感染后形成肉芽腫性炎可能[45]；過去認(rèn)為SPNs隨診2年未見其容積增大，則考慮良性病變；但Yankelevitz等[46]報道其陽性預(yù)測值、敏感性、特異性僅為65%、40%、72%。而且，2年未增長并不適用于＜2 cm的惡性結(jié)節(jié)（常為細(xì)支氣管肺泡癌或高分化的腺癌及典型類癌），因?yàn)檫@些病變出現(xiàn)容積倍增的時間可長達(dá)4年[2,45]；Hasegawa等[47]報道約20%惡性結(jié)節(jié)的容積倍增時間超過2年，并且純磨玻璃樣結(jié)節(jié)（ground-glass opacity,GGO）、混合型結(jié)節(jié)及實(shí)性結(jié)節(jié)的平均容積倍增時間分別為813天、457天、149天；吸煙者的時間明顯短于非吸煙者。Winer等[48]對I期肺癌的容積倍增時間研究顯示，中位倍增時間為181天（25天-1,212天），22%的肺癌容積倍增時間超過465天，只有6%肺癌1年之內(nèi)未見明顯變化。

2.5 位置（location） SPN的位置是肺癌的一項獨(dú)立預(yù)測因素，惡性結(jié)節(jié)多位于右肺及上葉，研究顯示70%的肺癌發(fā)生在上葉，可能與吸入的致癌物容易積聚在上葉有關(guān)；而良性病變則可均衡地分布于整個肺內(nèi)；周圍型病變以腺癌居多，而鱗癌常為中心型[6,23,49]。Lindell等[35]利用CT篩查出60例肺癌，位于右肺、左肺、上葉、下葉、右上、左下的比例分別為59%、41%、56%、44%、31%、25%。另外，胸膜下不規(guī)則小的良性病變在老年人肺尖特別常見，而毗鄰胸膜裂縫下3 mm-9 mm的成角或軟圓形小結(jié)節(jié)常為肺內(nèi)淋巴結(jié)[50]。

2.6 CT值 CT值指的是X線穿過組織被吸收后的衰減值，以衡量組織對于X光的吸收率。來自一項多中心研究[51]顯示，以強(qiáng)化衰減值15 HU為臨界，＜15 HU時良性病變陰性預(yù)測值為96.4%，而＞15 HU診斷惡性病變的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值分別為98%、58%、77%、68%；Yi等[52]以30 HU為臨界，其敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為99%、54%、78%、71%、97%；但兩研究的特異性均不高，主要是在于活動性炎癥、動靜脈畸形或錯構(gòu)瘤強(qiáng)化時CT值衰減較低；為提高特異性，Jeong等[53]采用增強(qiáng)劑流入時的＞25 HU，流出時在5 HU-32 HU之間，診斷惡性特異性可提高到90%。然而，對于直徑＜5 mm結(jié)節(jié)，或含有脂肪、空洞、壞死、鈣化的結(jié)節(jié)，CT值的應(yīng)用有效性有待商榷[45]。

2.7 技術(shù)改進(jìn) 隨著CT影像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了靶掃描、CT灌注成像技術(shù)及相關(guān)后處理技術(shù)如多平面重建（multiplanar reformation, MPR）。從而在多個層面、任意角度充分地顯示結(jié)節(jié)病灶邊緣特征及內(nèi)部征象，更清楚顯示結(jié)節(jié)病變影像解剖結(jié)構(gòu)與毗鄰組織之間的關(guān)系；而且灌注成像既能提供結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)信息及結(jié)節(jié)內(nèi)部血流參數(shù)及強(qiáng)化的時間一密度曲線等多種生理學(xué)信息，結(jié)合SPN形態(tài)特點(diǎn)，從而為定性、定位診斷及下一步診療方案提供指導(dǎo)意義。另外薄層CT（1 mm）的出現(xiàn)也使SPN（尤其是＜1 cm的微小結(jié)節(jié)）診斷的準(zhǔn)確性得到提高，研究[54]顯示，與5 mm CT對比，結(jié)節(jié)的直徑、鈣化、密度均勻性兩者均有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，1 mm CT能夠更加準(zhǔn)確地提供結(jié)節(jié)的鑒別診斷信息。文獻(xiàn)[55]報道，綜合利用上述特征及相關(guān)技術(shù)，同時結(jié)合患者相關(guān)的高危因素如高齡、吸煙史、家族史等，SPN惡性診斷的敏感性及特異性分別可達(dá)95.2%、100%。

2.8 純GGO/GGN 之所以專門列出磨玻璃樣結(jié)節(jié)，是因?yàn)檫@種病變常并不具有上述實(shí)性結(jié)節(jié)的特點(diǎn)。其影像學(xué)表現(xiàn)為無明顯實(shí)性成分或中央呈實(shí)性而周圍磨玻璃樣改變，病理基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞沿肺泡間隔生長，肺泡壁增厚，但肺泡腔未完全閉塞，內(nèi)可有少量黏液或脫落的腫瘤細(xì)胞；病理常為細(xì)支氣管肺泡癌、不典型腺瘤樣增生、高分化腺癌以及部分非特異性纖維化或機(jī)化性肺炎。報道[56]顯示，75%GGO為細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC）或細(xì)支氣管肺泡癌為主的腺癌，6%為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），約19%為良性病變。磨玻璃樣改變的比例越少，其惡性可能性則越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)可能性也越大。

3 核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）

一直以來，MRI在SPN的診斷上應(yīng)用遠(yuǎn)不及CT，主要在于其費(fèi)用的昂貴、低空間分辨率、低信噪比、磁敏感偽影等。但隨著近年來MRI軟硬件的發(fā)展及快速成像系列、磁共振波譜（magnetic resonance spectrum, MRS）、及磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）等的應(yīng)用，加上無電離輻射性，其在SPNs的診斷應(yīng)用及敏感性已大大提高，尤其是在SPNs的內(nèi)部成分、周圍毗鄰關(guān)系和增強(qiáng)后各成分信號特征變化方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢，甚至在SPNs的微血管密度、組織間隙、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)上有重要的鑒別作用[57]。

Ohno等[58]報道，惡性SPNs的平均相對增強(qiáng)率和平均增強(qiáng)斜率明顯高于良性SPNs而低于活動性炎癥（P＜0.05）；若以最大相對增強(qiáng)率0.15作為鑒別良、惡性結(jié)節(jié)的閾值（＞0.15提示惡性），0.8作為鑒別惡性SPNs和活動性炎癥的閾值（＜0.8提示惡性），則惡性SPNs診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度分別為100%、75%、88%、100%、91%；若以增強(qiáng)斜率0.025/s作為鑒別良、惡結(jié)節(jié)的閾值（＞0.025/s提示惡性），0.15/s作為鑒別惡性結(jié)節(jié)和活動性炎癥的閾值（＜0.15/s提示惡性），則惡性SPNs診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度分別為100%、85%、93%、100%、95%。另外，最大增強(qiáng)比率時間也是一項具有重要鑒別診斷意義的MRI參數(shù)。Kono等[59]通過回顧性分析202例SPNs的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)85%的惡性SPNs（122/144）最大增強(qiáng)比率時間≤4 min，而所有結(jié)核（15例）和錯構(gòu)瘤（12例）的最大增強(qiáng)比率時間均＞4 min或逐步強(qiáng)化而沒有峰值時間（P＜0.000,1）。

因此，MRI在SPNs的良惡性鑒別上有著較大的應(yīng)用空間。然而，有研究者[60]通過對ROC曲線分析，在SPNs的鑒別意義上將其與CT進(jìn)行對比，認(rèn)為盡管動態(tài)增強(qiáng)MRI在某些方面優(yōu)于增強(qiáng)CT，但兩者在良惡性鑒別診斷方面并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

4 放射性核素顯像

4.1 正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET） 其應(yīng)用的理論基礎(chǔ)是惡性腫瘤的葡萄糖代謝高于正常組織，常采用葡萄糖的類似物18F標(biāo)記的F-2-脫氧-D-葡萄糖（18FDG），被腫瘤組織代謝攝取而達(dá)到顯像的目的。雖然費(fèi)用昂貴限制其使用，但此手段已逐漸被公認(rèn)為目前鑒別SPNs良、惡性的最佳無創(chuàng)手段，尤其是2000年與CT設(shè)備整合為PET/CT后，診斷惡性SPNs的靈敏度、特異度分別可達(dá)97%、85%，明顯高于PET和CT的單獨(dú)檢查手段（P＜0.05）[61]。大多數(shù)研究報道顯示常以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake values,SUVmax）2.5為診斷閾值，SUVmax≥2.5提示惡性。Bryant等[62]報道585例直徑≤2.5cm SPNs的PET結(jié)果，SUVmax值為2.6-4.0、≥4.1其惡性的概率分別為80%、96%。但同時也指出SUVmax值在0-2.5之間仍有24%的惡性可能。SUVmax≤2.5的惡性常為細(xì)支氣管肺泡癌、類癌及部分高分化腺癌、轉(zhuǎn)移瘤等。因此有學(xué)者[63]提出采用滯留指數(shù)RI（延遲SUVmax/早期SUVmax-1）來進(jìn)行鑒別診斷，若RI＞10%，SUVmax≤2.5 SPNs良惡性鑒別的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為73%、80%、78%,并提出進(jìn)一步延長延遲時間（如5 h）則更有助于提高準(zhǔn)確性。另外，假陽性可發(fā)生于肉芽腫性炎、真菌感染、或結(jié)核等活動性炎癥。對于直徑≤1 cm的SPNs，SUVmax≥2.5診斷惡性的準(zhǔn)確性并不高，文獻(xiàn)[64]報道其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為85%、36%、54%。最近，國外已經(jīng)開始將MR與PET進(jìn)行設(shè)備融合，整合為PET/MR，目前尚未見其在SPNs鑒別診斷方面相關(guān)研究結(jié)果的報道。

4.2 單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（single-photon emission computed tomography, SPECT） 其基本原理同PET-CT，只是所用放射性標(biāo)記不同。Nikoletic等[65]利用99m锝甲氧基異丁基異腈（99mTc-MIBI）SPECT/CT來鑒別SPNs，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為90%、76.6%、79.4%、88.5%、83.3%；費(fèi)用低廉、簡便易行正促使此項檢查在各地逐漸開展。

4.3 生長抑素受體顯像（somatostatin receptor imaging,SSTR） 在診斷SPNs性質(zhì)方面是一種相對較新的技術(shù)，除各種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤外，多種腫瘤細(xì)胞均表達(dá)較高的生長抑素受體，利用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物（常用的99mTc-depreotid）與受體結(jié)合而達(dá)到顯像的目的。而肺癌組織中的SSTR表達(dá)較多，一項多中心實(shí)驗(yàn)研究顯示，其在診斷SPNs性質(zhì)靈敏度、特異度分別可達(dá)96.6%、71.3%[66]。其假陽性主要可見于肉芽腫、錯構(gòu)瘤及間質(zhì)性肺炎等；另外其吸收比率的不同也可提示SPNs的病理類型，小細(xì)胞肺癌的吸收率可高于腺癌及大細(xì)胞癌。美國FDA已批準(zhǔn)將其用于SPNs的良惡性鑒別診斷，用于篩選需行有創(chuàng)性診治的SPNs患者。

雖然目前的非有創(chuàng)性檢查的診斷靈敏度、特異度各有不同，然而一項meta分析研究[67]顯示，CT、MR、FDG-PET及SPECT等之間在診斷SPNs良惡性質(zhì)中并沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。

5 血清學(xué)檢查

5.1 蛋白 目前常用如下幾種腫瘤標(biāo)志物：CEA、CA125、CA199、CA153、Cyfra21-1。文獻(xiàn)報道[68]惡性SPNs的腫瘤標(biāo)志物數(shù)值明顯高于良性SPNs（P＜0.05），CEA、CA125、CA199診斷惡性SPNs的靈敏度分別約為55%、36%、41%，特異度分別為80%、95%、85%；而CA153靈敏度可達(dá)86%（以24 IU/mL為閾值）。Cyfra21-1被認(rèn)為是檢測肺鱗癌的首選腫瘤標(biāo)志物，而SPNs病理類型多為腺癌，因而其在診斷SPNs良惡性上并沒有較大的應(yīng)用價值。

5.2 血漿分泌型磷脂酶A2-Iia（secretory phospholipase A2-IIa, sPLA2-Iia） 研究顯示，肺癌患者血漿中的sPLA2-IIa顯著增高。Kupert等[69]報道顯示將血漿中sPLA2-IIa診斷閾值定為2.4 ng/mL，其診斷T1 SPN的靈敏度及特異度分別為48%、86%，而診斷T2肺癌的靈敏度可升至67%，如聯(lián)合CEA等其他腫瘤標(biāo)志物則診斷準(zhǔn)確性更高。因此，sPLA2-IIa在未來可能成為新的診斷肺癌的血漿中腫瘤標(biāo)志物的成員，為SPNs的鑒別診斷提供幫助。

5.3 微小RNA（microRNA, miRNA） 近年來，越來越多的研究瞄準(zhǔn)于miRNA（血或組織），SPNs良惡性的診斷也不例外。Shen等[70]報道，同良性SPNs患者和健康人相比，惡性SPNs患者血漿中miR-21、miR-210明顯高表達(dá)，而miR-486-5p明顯低表達(dá)（P＜0.001），綜合這三種RNA在診斷SPNs病變性質(zhì)上其靈敏度、特異度分別可達(dá)75%、84.95%。然而由于血漿中循環(huán)miRNA譜的多樣及復(fù)雜性，其應(yīng)用于SPNs的診斷上仍須進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

6 經(jīng)皮肺穿刺活檢或針吸活檢（fine-needle aspiration biopsy, FNAB）

對于不愿通過外科手術(shù)診治明確SPNs病變性質(zhì)的患者來說，F(xiàn)NAB不失為一種較好的獲取病理的方式，尤其是對于位于肺周圍離胸壁較近的SPNs。常用三種手段引導(dǎo)：熒光鏡（透視）、CT、超聲。以定位準(zhǔn)確的CT引導(dǎo)下穿刺應(yīng)用較廣，適用于穿刺5 mm以上的SPNs。一項meta分析[71]報道FNAB診斷惡性SPNs的靈敏度及特異度分別為86%、98.8%，而同時聯(lián)合透視及CT引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺其靈敏度、特異度可達(dá)91%、94%[72]。穿刺的準(zhǔn)確性與病變所在的位置深度及大小有明顯相關(guān)性；對于＜2 cm的SPNs來說，CT引導(dǎo)下穿刺總的診斷準(zhǔn)確性約為77.2%[73]；而對于直徑約0.5 cm-0.7 cm的結(jié)節(jié)來說，其靈敏度只有50%；同時，針吸的組織樣本多少也嚴(yán)重影響病變性質(zhì)的診斷，對于直徑＜1 cm的結(jié)節(jié)來說只有約77%病變采樣能滿足病理診斷[74]；Tsukada等[75]報道直徑6 mm-10 mm、11 mm-20 mm、21 mm-30 mm診斷的準(zhǔn)確性分別為66.7%、78.9%、86.7%。FNAB的常見的并發(fā)癥氣胸、出血，其發(fā)生的概率分別約為15%、1%[76]，其他較少見的并發(fā)癥包括氣體栓塞、腫瘤種植轉(zhuǎn)移等。

7 纖維支氣管鏡（fiber optic bronchoscopy, FOB）

利用FOB對SPNs獲取病理診斷的方法包括支氣管細(xì)胞刷檢（BB）、肺泡灌洗（BAL、BW）及經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）；文獻(xiàn)報道[77]在常規(guī)FOB檢查下，三者的診斷準(zhǔn)確性分別僅為41%、40%、52%，而三者聯(lián)合診斷SPNs良惡性準(zhǔn)確度可提高至60%；而當(dāng)SPN直徑≤2 cm時，尤其是位于肺野外1/3時，其診斷準(zhǔn)確性則可降至為14%（2/14）。超細(xì)支氣管鏡、支氣管內(nèi)超聲及電磁導(dǎo)航引導(dǎo)輔助技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步提高了TBLB的靈敏度。

支氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography, EBUS）引導(dǎo)下進(jìn)行活檢的原理是在支氣管內(nèi)對結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲定位，利用探針或?qū)蚯蔊S對病變進(jìn)行穿刺獲取病理。Herth等[78]一項前瞻性研究報道在54例無法進(jìn)行常規(guī)TBLB的SPNs患者中，利用EBUS引導(dǎo)下48例（89%）能予以準(zhǔn)確定位，38例（70%）成功進(jìn)行活檢明確診斷。Yamada等[79]利用EBUS-GS在對106例SPNs進(jìn)行活檢后分析，直徑＜1.5 cm、1.5 cm-3.0 cm的SPNs診斷準(zhǔn)確性分別為40%、76%，同時提出為最大限度提高診斷準(zhǔn)確性，應(yīng)至少進(jìn)行5次活檢采樣。

電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigational bronchoscopy, ENB）是最新發(fā)展起來的一項用于診斷肺周圍型病變性質(zhì)的新型技術(shù)，其原理是利用磁導(dǎo)航系統(tǒng)，利用CT掃描三維成像制定虛擬導(dǎo)航線路，將支氣管鏡準(zhǔn)確引導(dǎo)至肺周圍指定部位以進(jìn)行活檢。已發(fā)表的相關(guān)研究[80]報道ENB診斷SPNs的準(zhǔn)確性約為54%-75%；另有學(xué)者[81]指出ENB下導(dǎo)管針吸診斷惡性SPNs準(zhǔn)確率明顯高于單純活檢鉗（P＜0.05），并提出同時結(jié)合EBUS其診斷準(zhǔn)確性可提高至93%。

8 電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）

對于經(jīng)上述診斷方法仍不能確診而患者堅決欲行手術(shù)治療時，VATS可考慮作為新的首選手段，以達(dá)到明確診斷及治療雙重目的。目前已逐漸成為SPNs的主要或標(biāo)準(zhǔn)的診治手段；其診斷的準(zhǔn)確性可達(dá)100%，并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率也較常規(guī)開胸手術(shù)低[82,83]。良性結(jié)節(jié)在明確診斷的同時也完成了治療，消除了患者的心理負(fù)擔(dān)和定期復(fù)查的費(fèi)用；對于惡性SPNs，在術(shù)中明確診斷后可直接進(jìn)行肺癌的根治性手術(shù)治療。同時，文獻(xiàn)[84,85]報道，VATS下肺癌根治術(shù)后5年生存率與傳統(tǒng)開胸手術(shù)治療并無統(tǒng)計學(xué)差異，并且創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、恢復(fù)快、住院時間短。Whitson等[86]對早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）術(shù)后（3,256例常規(guī)開胸手術(shù)、3,114例VATS）生存率進(jìn)行分析，得出術(shù)后4年生存率分別為71.4%、88.4%（P＜0.05），總的并發(fā)癥發(fā)生率分別為31.2%、16.4%（P＜0.05），同樣5年生存率卻無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。然而，對于目前VATS下診治SPNs，術(shù)中定位存在一定困難，尤其是難以觸及的肺內(nèi)深部病變、＜1 cm結(jié)節(jié)、GGO等，目前文獻(xiàn)[87]報道的技術(shù)包括手指探查定位、影像解剖位置定位、CT引導(dǎo)留置Hook Wire定位針、亞甲藍(lán)注射、放射性示蹤劑注射、術(shù)中超聲定位等，均有利弊。

然而，對于早期（I期）肺癌的SPN患者的手術(shù)方案的仍存有爭議。肺葉切除、亞肺葉切除（包括解剖性肺段切除及非解剖性肺楔形切除）在早期肺癌術(shù)式選擇的地位備受關(guān)注。2012年，Stefani等[88]回顧性分析了將82例楔形切除及124例肺葉切除的T1N0的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥、死亡率無明顯差異，但兩者的局部復(fù)發(fā)率、5年生存率、5年無疾病生存率存在明顯差異，分別是（22%, 8%）、（74%, 85%）、（62%, 77%）。Wolf等[89]也認(rèn)為在能耐受肺葉切除的患者中，肺葉切除仍應(yīng)作為首選，而亞肺葉切除在年老或肺功能差的患者中值得考慮。同樣，一項populationbased研究[90]支持了這一點(diǎn)，在14,473例I期NSCLC患者中，肺葉切除總生存率及腫瘤相關(guān)生存率均明顯高于解剖性肺段切除，提出肺葉切除仍應(yīng)作為I期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式且不考慮腫瘤大小。然而，有學(xué)者[91]綜合分析1988年-2008年（分三個階段，三階段手術(shù)方式的選擇不一）≤2 cm的Ia期NSCLC的手術(shù)方式與術(shù)后生存率的關(guān)系變化，提出肺葉切除是否作為≤2 cm的Ia期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式應(yīng)進(jìn)行重新評估，他們發(fā)現(xiàn)在近些年來的Ia期NSCLC病例中，肺段切除及肺楔形切除后患者的總生存率與肺葉切除相當(dāng)；2012年，Zhong等[92]比較了≤2 cm的Ia期腫瘤患者中行胸腔鏡下段切除和葉切除兩種手術(shù)方式，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、5年生存率及無疾病生存率均未見明顯差異。而Fan的一篇meta分析[93]顯示，I期NSCLC患者行肺葉切除的總生存率和腫瘤相關(guān)生存率明顯高于亞肺葉切除（P=0.000,6），而＜2 cm的Ia期患者，總生存率沒有差異（P=0.58）。而同肺段切除相比，肺葉切除的總生存率（P=0.45）和腫瘤相關(guān)生存率（P=0.97）在I期NSCLC中沒有明顯差異。換言之，亞肺葉切除的術(shù)式范圍應(yīng)為解剖性段切除，而不是非解剖性楔形切除。目前，兩項比較局部切除和肺葉切除的隨機(jī)研究正在日本、美國進(jìn)行，期待能為早期肺癌手術(shù)方式選擇提供一定的依據(jù)。

9 處理策略

目前對于SPNs患者如何進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的處理流程并沒有完全統(tǒng)一，放射科、呼吸科、胸外科的臨床醫(yī)生處理意見各一[94]。

對于≤8 mm的SPNs，F(xiàn)leischner學(xué)會[95]推薦對SPNs觀察原則是：（1）沒有肺癌危險因素（吸煙史；年齡≥60歲；有肺癌史或肺外其他癌病史）的CT隨訪：①SPN直徑＜4 mm，無須隨訪，但患者必須完全知情隨訪的利與弊；②4 mm-6 mm的SPN，隔12個月隨訪1次，若無變化無需隨訪；③6 mm-8 mm的SPN，6個、12個、18個、24個月各隨訪1次，無變化者可停止隨訪；（2）具有1個以上肺癌危險因素的CT隨訪：①直徑＜4 mm的SPN，隔12個月隨訪1次，若無變化無需隨訪；②4 mm-6 mm的結(jié)節(jié)，6個、12個、18個、24個月各隨訪1次，無變化的可停止隨訪；③6 mm-8 mm的結(jié)節(jié)，3個、6個、9個、12個月各隨訪1次，若無變化在24個月再隨訪1次，無變化可停止隨訪。

美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）于2007年在《Chest》雜志上發(fā)表了第二版《肺癌診斷和治療指南》，新指南中重點(diǎn)對SPN的處理策略給予了詳細(xì)的建議[96]；現(xiàn)予以簡要總結(jié)：

1 對于每一個性質(zhì)不定的SPN患者，至少有胸部CT影像資料，推薦增強(qiáng)薄層CT。

2 臨床醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或其他信息做出SPN良惡性可能性的評估。

3 推薦復(fù)習(xí)回顧或?qū)φ栈颊咭郧暗男夭亢推渌挠跋駥W(xué)或臨床資料。；

4 影像學(xué)表現(xiàn)明顯提示惡性的SPN，若無禁忌癥，推薦VATS診治，VATS診治較困難時，可行診斷性的外科開胸手術(shù)。

5 有明顯鈣化等清晰良性特征的SPN，可3個、6個、12個、24個月CT隨訪，2年后每年1次。

6 SPN穩(wěn)定在2年以上者，不建議做進(jìn)一步的診斷性評估，但表現(xiàn)出 GGO改變，須每年一次的長期CT隨訪。

7 性質(zhì)不定的SPN（＞1 cm），可推薦使用PET-CT，若提示惡性，且無禁忌癥，建議VATS；若提示良性，可定期隨訪（每3個月，期間可行抗炎抗結(jié)核等治療），或推薦FNAB、FOB（EBUS、ENB）。

8 FNAB、FOB結(jié)果顯示為惡性或雖FNAB、FOB結(jié)果陰性但患者期望明確診斷而不愿再隨訪時，若無禁忌癥，推薦VATS診治；VATS診治較困難時，可行診斷性的外科開胸手術(shù)。

9 FNAB、FOB結(jié)果提示惡性而患者拒絕手術(shù)治療或存在明顯禁忌時，可行放化療。

10 VATS術(shù)中楔形切除SPN，冰凍提示良性則行楔形切除；若提示惡性且能耐受，則行肺葉切除及系統(tǒng)性縱膈淋巴結(jié)清掃。

11 術(shù)中診斷為小細(xì)胞肺癌的SPN患者，若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)的證據(jù)且能耐受手術(shù)，推薦手術(shù)切除及系統(tǒng)性縱膈淋巴結(jié)清掃，行術(shù)后輔助化療。

目前，臨床上的SPNs患者越來越多，診斷方法日新月異，但如何更好結(jié)合臨床上實(shí)際情況來選擇相應(yīng)診治手段、第一時間明確SPNs良惡性質(zhì)、更好的進(jìn)行個體化診治及形成科學(xué)合理的診治規(guī)范流程等是未來值得探討的重要課題。