伊立替康聯(lián)合奈達鉑對比聯(lián)合順鉑二線治療復(fù)發(fā)或難治性小細胞肺癌的療效及毒副作用回顧分析

于舒飛 王燕 胡興勝 王宏羽 郝學(xué)志 許建萍 李峻嶺 張湘茹 石遠凱

小細胞肺癌約占肺癌的15%[1]，小細胞肺癌的一線治療療效明顯[2]。但是絕大多數(shù)患者都會在隨后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)，局限期患者的2年復(fù)發(fā)率為75%，而廣泛期患者的2年復(fù)發(fā)率接近100%[3]。多數(shù)復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者體力狀態(tài)迅速惡化，平均生存時間僅有2個月-4個月[4]。但是也有許多患者體力評分和器官的功能依舊良好，仍有機會可以接受二線治療。目前NCCN指南推薦的二線治療小細胞肺癌的方案有效率多在10%-20%，所以尋找更有效的方案迫在眉睫。

伊立替康是水溶性的喜樹堿類的化合物，是拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，可以干擾DNA的合成和影響有絲分裂。兩個日本的小樣本的臨床實驗[5,6]中，單藥伊立替康治療難治性小細胞肺癌都取得了很好的療效，有效率分別為50%和47%。

在一項日本的III期臨床試驗（JCOG9511）[7]中，伊立替康聯(lián)合順鉑組與足葉乙甙聯(lián)合順鉑組相比明顯提高了中位生存時間（12.8個月vs 9.4個月）和1年生存率（58.4% vs 37.7%）。奈達鉑是順鉑的類似物。其腎毒性和神經(jīng)毒性都比順鉑低很多，并與其他鉑類藥物無完全交叉耐藥性[8,9]。在體外實驗中，伊立替康與奈達鉑聯(lián)合同伊立替康與順鉑聯(lián)合一樣具有協(xié)同作用，與奈達鉑聯(lián)合可使伊立替康的活性形式7-乙烷基-10-羥基喜樹堿（SN-38）的拓撲異構(gòu)酶I的抑制活性增加10倍[10]。所以伊立替康聯(lián)合奈達鉑是治療小細胞肺癌的一個很有前景的方案。本實驗旨在評價伊立替康聯(lián)合鉑類是否為治療復(fù)發(fā)的小細胞肺癌的可選方案，并探索性研究伊立替康與奈達鉑聯(lián)合是伊立替康與順鉑聯(lián)合的可行的替代方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例入選標準：①中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理或細胞學(xué)確診小細胞肺癌的患者；②影像學(xué)資料提示一線治療中進展或治療后復(fù)發(fā)；③一線治療失敗后接受至少1個周期伊立替康聯(lián)合順鉑（IC）或伊立替康聯(lián)合奈達鉑（IN）方案化療。排除標準：①不適合接受化療的患者；②慢性炎性腸病和/或腸梗阻的患者；③血清總膽紅素≥1.5 ULN的患者；④中性粒細胞計數(shù)絕對值（ANC）≤1,500/μL的患者；⑤青光眼患者。

我們回顧了本院2009年4月-2012年4月收治的所有小細胞肺癌患者1,140例，從中挑選一線治療失敗后使用伊立替康聯(lián)合順鉑（IC）或伊立替康聯(lián)合奈達鉑（IN）方案化療且病例記錄完整者，共入組54例，中位年齡57歲，其中采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案的患者20例，采用伊立替康聯(lián)合奈達鉑方案的患者34例，兩組患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征相似（表1）。

1.2 治療方案 伊立替康聯(lián)合奈達鉑：伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1, 8天+奈達鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第2天/21天為1周期；伊立替康聯(lián)合順鉑：伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1, 8天+順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天/21天為1周期。不超過6周期。

1.3 毒性評價和療效評估 患者每個周期進行不良反應(yīng)的評價，根據(jù)美國國立癌癥研究所普通毒性分級3.0進行毒性反應(yīng)分級。依據(jù)實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0每2個周期進行影像學(xué)檢查評價療效。分為完全緩解（complete response, CR），部分緩解（partial response, PR），疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease,PD），其中CR和PR至少持續(xù)4周。無進展生存時間（progression free survival, PFS）定義為從伊立替康聯(lián)合鉑類治療開始至疾病進展的時間或死亡時間。總生存時間（overall survival, OS）定義為從伊立替康聯(lián)合鉑類治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間。敏感復(fù)發(fā)定義為從初始治療結(jié)束時間至腫瘤進展時間超過90天；初始治療不敏感，或治療后90天內(nèi)復(fù)發(fā)稱為難治性復(fù)發(fā)。

1.4 隨訪 治療結(jié)束后，每2個月進行1次隨訪，隨訪截止日期2012年12月30日。從二線治療開始的中位隨訪時間為9.6個月。無患者失訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。單因素及多因素分析采用Cox回歸，PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

入組的54例患者（兩組患者的臨床特征見表1），截止至2012年12月30日，中位隨訪時間為9.6個月。IC組的中位化療周期數(shù)為3（1個-4個周期），其中4例患者減量1次；IN組中位化療周期數(shù)為4（1個-6個周期），其中7例患者減量1次，1例患者減量2次。IC組出現(xiàn)1例治療相關(guān)性死亡。

2.1 近期療效和生存結(jié)果 入組的54例患者，無失訪患者，49例患者可評價近期療效。全部患者的中位PFS為4.9個月，中位OS為13.3個月。IC組的疾病緩解率（resopnse rate, RR）為33.3%，IN組的RR為29%（P=0.759）。兩組的PFS及OS均無統(tǒng)計學(xué)差異，IC組的PFS為4.3個月，OS為13.3個月；IN組的PFS為5.4個月，OS為14.3個月（圖1，圖2）。IN組的6個月生存率為70.6%，1年生存率為26.5%；IC組的6個月生存率為70.0%，1年生存率為45%。敏感復(fù)發(fā)的患者中位生存時間為13.4個月，而難治性患者的中位生存時間為10.4個月（P=0.37）。敏感復(fù)發(fā)患者與難治性患者二線治療的有效率分別為31.3%和30.3%（P＞0.999）。

2.2 不良反應(yīng) 無論是血液學(xué)毒性還是非血液學(xué)毒性的發(fā)生率，兩組均無統(tǒng)計學(xué)差別。但3度-4度的不良反應(yīng)中，IN方案的血小板減少的發(fā)生率高于IC方案（P=0.174），但兩組各有1例患者接受血小板輸注治療。而IC組的嚴重惡心嘔吐和遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率均高于IN組，P值均為0.133（表2）。兩組各有1例患者在治療期間死亡。

2.3 影響PFS和OS的單因素和多因素分析 對全部患者的確診分期（局限期 vs 廣泛期）、性別（男 vs 女）、年齡（＜65歲 vs ≥65歲）、二線治療前是否出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位（單個 vs 多個）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（1個-3個 vs 4個-6個）、初始治療時是否加入放療（有 vs 無）、初始治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)的時間（＜90天 vs 90天-180天 vs＞180天）、初始治療失敗后復(fù)發(fā)的形式（局部復(fù)發(fā) vs 遠處轉(zhuǎn)移）、接受二線治療前的PS評分等可能影響PFS和OS的因素先進行單因素分析，根據(jù)單因素分析的結(jié)果選擇預(yù)后因素進行Cox多因素回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：接受二線治療前的PS評分（P=0.043）是伊立替康聯(lián)合鉑類化療的無進展生存時間的獨立預(yù)后因素；接受二線治療前的PS評分（P=0.003）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位個數(shù)（P=0.023）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（P=0.003）是生存時間的獨立預(yù)后因素（表3）。

表1 患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of included patients

圖1 所有患者無進展生存期的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of progression free survival (PFS) for all the patients

圖2 所有患者總生存的Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival (OS) for all the patients

表2 兩組3度-4度不良反應(yīng)Tab 2 3-4° adverse events of two groups

3 討論

小細胞肺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，初治時對化療敏感，局限期小細胞肺癌化療的有效率為85%-95%，廣泛期小細胞肺癌的有效率為60%-80%[11]，但小細胞肺癌緩解期很短，多數(shù)患者一線治療后迅速復(fù)發(fā)。而且對于復(fù)發(fā)的患者，化療的效果都不明顯。因此NCCN指南首先推薦復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者參加臨床實驗。既往的文獻報道，對于治療后的小細胞肺癌患者，如果化療的有效率超過10%，則認為化療有效[12]。目前NCCN指南中推薦的方案主要來自于II期臨床試驗的結(jié)果，一項臨床實驗顯示接受多西他賽治療的28例患者有效率為25%[13]，吉西他濱單藥治療化療后的小細胞肺癌患者的有效率為11.9%[14]。長春瑞濱單藥在兩項針對敏感復(fù)發(fā)患者的臨床實驗中，有效率分別為12%和16%[15,16]。一項II期臨床實驗的結(jié)果提示紫杉醇周療方案的有效率為23.8%[17]。2012年P(guān)ietanza等[18]報道了替莫唑胺治療復(fù)發(fā)或難治的小細胞肺癌，有效率為22%，中位生存時間達5.8個月。唯一一項針對復(fù)發(fā)患者的III期臨床實驗[19]證明一線化療結(jié)束后60天以上復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者（敏感復(fù)發(fā)）的中，拓撲替康單藥的療效與環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星三藥聯(lián)合的方案等效：有效率24.3% vs. 18.3%，復(fù)發(fā)后的中位生存時間25周 vs. 24.7周，并且拓撲替康單藥可達到更好的生活質(zhì)量評分和癥狀緩解，基于此臨床試驗的結(jié)果，NCCN指南推薦無病進展時間＞2個-3個月的患者選擇拓撲替康方案化療（1類證據(jù)），美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準拓撲替康治療復(fù)發(fā)的小細胞肺癌的適應(yīng)癥。但是單藥拓撲替康的療效并不理想。相比之下，含伊立替康的方案有較強優(yōu)勢，兩個早期的日本的小樣本的臨床實驗中，單藥伊立替康治療難治性小細胞肺癌都取得了很好的療效，有效率分別為50%和47%[5,6]。但這兩項研究的例數(shù)較少，均僅有十幾例，有效率也較其他單藥二線治療復(fù)發(fā)的小細胞肺癌的有效率高，另一項近期的土耳其的實驗，入組了46例復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者，接受伊立替康單藥治療，有效率為17.5%，結(jié)果似乎更為可信[20]。日本的III期臨床試驗（JCOG9511）也證實在廣泛期小細胞肺癌患者中一線使用伊立替康聯(lián)合順鉑方案優(yōu)于足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案[7]。本實驗的結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合鉑類方案治療復(fù)發(fā)或難治性小細胞肺癌患者的有效率為30.6%，與其他單藥方案相比有效率明顯提高。本實驗中伊立替康聯(lián)合鉑類方案治療敏感復(fù)發(fā)或難治性小細胞肺癌的中位PFS為4.9個月，中位的OS達到了13.3個月，也明顯優(yōu)于其他單藥方案。這一優(yōu)勢可能與入組患者的選擇有關(guān)，本實驗中患者的一般狀態(tài)較好，大多數(shù)患者開始含伊立替康方案治療前的PS評分為0分-1分，可以經(jīng)受較強的治療，并且這種近期的療效可以轉(zhuǎn)化為生存獲益。Song等[21]回顧性分析了193例小細胞肺癌二線治療的患者，發(fā)現(xiàn)采用聯(lián)合化療較單藥化療有更高的緩解率（25.4%vs 9.1%, P=0.012）和更長的PFS（3.80個月 vs 2.13個月，P=0.001）。由此，對于PS評分低、器官功能好的患者，采用聯(lián)合方案符合倫理要求。另外本實驗中，雖然敏感復(fù)發(fā)和耐藥復(fù)發(fā)的患者的中位生存時間相差3個月，但是兩組的近期療效和遠期療效均無統(tǒng)計學(xué)差別，可能與樣本量較小有關(guān)。

本實驗中，IN組與IC組在近期療效及遠期療效上均無差異。2013年發(fā)表的一篇日本的伊立替康聯(lián)合奈達鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的II期臨床試驗文章中ORR為100%，中位PFS及中位OS分別為6.6個月和16個月[22]。同既往伊立替康聯(lián)合順鉑方案的臨床數(shù)據(jù)比較，總生存時間相似[7]。這也提示伊立替康聯(lián)合奈達鉑方案的療效不劣于伊立替康聯(lián)合順鉑方案。

IC組的嚴重消化道反應(yīng)發(fā)生率高于IN組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.133）；IN組的3度-4度血小板降低較重（P=0.174），但大多數(shù)可以經(jīng)過白介素-11的治療得以糾正，不影響后續(xù)治療。兩組各有1例患者在治療期間死亡。IN組1例患者化療中出現(xiàn)腦梗塞，并死于腦梗塞。該患者既往吸煙30包年，高血壓病史8年，糖尿病史10年，且行全腦放療后，有腦梗塞發(fā)生的高危因素，考慮死亡與化療無關(guān)。IC組1例患者出現(xiàn)腸梗阻導(dǎo)致死亡，考慮為治療相關(guān)性死亡，既往的SWOG0124實驗中發(fā)現(xiàn)：UGT1A1和ABCB1基因都與伊立替康的毒性相關(guān)[23]，目前此基因檢測在國內(nèi)臨床實踐中并不普及，可鼓勵在日后的臨床工作中通過基因檢測排除高?；颊?，保護患者利益。IC組和IN組無論在療效和安全性方面都相似，提示IN方案是治療復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者的有效方案。另外，多數(shù)患者在一線治療中采用了標準的足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案，因順鉑的劑量限制性的神經(jīng)毒性和中性粒細胞降低，二線時繼續(xù)采用含順鉑的方案風(fēng)險較高，并且容易出現(xiàn)耐藥，采用IN方案可避免此類風(fēng)險。

另一方面，本實驗中有48.1%的患者在二線治療進展后接受了三線治療，接受了三線化療的患者生存時間明顯長于未接受三線治療的患者（P=0.033）。在接受三線治療的患者中，19例（73.1%）接受了聯(lián)合方案化療，其中7例（26.9%）患者接受了環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素的方案的化療，7例（26.9%）患者接受了紫杉醇+異環(huán)磷酰胺方案化療。可見二線伊立替康聯(lián)合鉑類治療失敗的患者部分保持良好的體力狀態(tài)，可以從后續(xù)治療中獲益。

對于OS的Cox多因素分析的結(jié)果顯示：接受二線治療前的PS評分（P=0.003）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位個數(shù)（P=0.023）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（P=0.003）是總生存的獨立預(yù)后因素?；颊咂鞴俎D(zhuǎn)移的部位個數(shù)與預(yù)后相關(guān)，而不同的轉(zhuǎn)移部位對生存時間無明顯影響。接受伊立替康聯(lián)合鉑類的化療周期較多的患者，生存期也更長，說明患者從二線治療的獲益可以轉(zhuǎn)化為生存獲益。除了腫瘤本身的生物學(xué)行為及患者的一般狀態(tài)，尚未發(fā)現(xiàn)其他強有力的預(yù)后因子。本實驗中57.4%的患者在初始治療中接受了胸部放療，多因素分析顯示是否接受胸部放療對二線治療開始后的生存時間無影響（P=0.450）。

本實驗中伊立替康聯(lián)合鉑類的方案與其他單藥方案的實驗結(jié)果相比，提高了有效率和生存時間。對于一般狀態(tài)好的患者，選擇聯(lián)合方案似乎有更多的生存獲益。而伊立替康與奈達鉑聯(lián)合無論從療效和安全性都與含順鉑方案相似，可作為二線治療的備選方案。本文為回顧性分析，病例數(shù)目有限，聯(lián)合方案的療效和不良反應(yīng)結(jié)果尚需前瞻性的臨床試驗證實。