經(jīng)典與新型艾滋病抗病毒藥物的臨床療效、藥用機制及不良反應(yīng)

黃婉盈 郭姝悅 張曉丹

艾滋病是一種傳染病，危害性極大，是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的，該病毒可侵襲人體免疫系統(tǒng)，使人體抗病能力逐漸降低，若不及時治療，病情發(fā)展到晚期，患者還會因惡性腫瘤、嚴重感染而死亡[1]。臨床尚無方法治愈艾滋病，主要的治療策略就是進行抗病毒治療。適時開展抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，提高機體免疫力，從而有效控制病情發(fā)展，延長患者的生存期[2]。目前，艾滋病抗病毒治療通常采用“雞尾酒療法”，即將核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑中的2～3種藥物組合在一起使用[3]。但抗病毒藥物在治療過程中會出現(xiàn)一定不良反應(yīng)，而感染HIV后要終生服藥，因此尋求最佳的藥物治療方案至關(guān)重要。本研究就經(jīng)典抗病毒藥物拉米夫定與新型抗病毒藥物替諾福韋治療艾滋病患者的臨床療效、藥用機制及不良反應(yīng)進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年10月遼陽市傳染病醫(yī)院收治的艾滋病患者90例作為研究對象，按照不同的藥物治療方案分為對照組與試驗組，每組45例。對照組男25例，女20例，年齡20～82歲，平均（40.56±13.85）歲；病程1～9年，平均（4.20±1.06）年；其中18例未婚，27例已婚。試驗組男26例，女19例，年齡21～81歲，平均（40.81±13.63）歲；病程1～10年，平均（4.54±1.27）年；其中20例未婚，25例已婚。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）確診為艾滋?。?）符合中國艾滋病診療指南（2018版）[4]中相關(guān)診斷標準：HIV抗體篩查試驗和補充試驗陽性；3）治療依從性高、聽力及語言功能正常；4）自愿簽署了知情同意書。排除標準：1）妊娠期；2）對研究用藥嚴重過敏；3）伴其他自身免疫系統(tǒng)疾??；4）有精神疾病史。

1.2 治療方法

兩組患者用藥原則遵守《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第四版）》[5]。所有患者基礎(chǔ)用藥的“雞尾酒療法”，齊多夫定（上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20061223，0.3 g）治療，口服，600 mg/d，2～3次/d；聯(lián)合依非韋倫（默沙東，注冊證號H20030398，600 mg）治療，口服，600 mg/次，1次/d。

對照組在兩種藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上給予拉米夫定（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113025，0.1 g×7片×2板/盒）口服治療，0.1 g/次，1次/d。

試驗組在兩種藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上給予替諾福韋（Patheon Inc，加拿大，注冊證號H20171147，每片含200 mg恩曲他濱和300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，30片/瓶）口服治療，1片/次，1次/d。兩組持續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標

1）實驗室指標：治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血5 ml，檢測白細胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸。2）免疫功能：治療后采用抗凝試管采集患者全血3 ml，通過BD FACSCalibur流式細胞儀檢測CD4+T淋巴細胞計數(shù)、CD8+T淋巴細胞計數(shù)。3）用藥不良反應(yīng)：主要包括腎損傷、皮疹、胃腸不適、睡眠質(zhì)量差和肝損傷。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組白細胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較

兩組患者治療前白細胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組血紅蛋白、堿性磷酸酶、血肌酐、尿酸改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較(±s)

表1 兩組患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸比較(±s)

白細胞計數(shù)(×109/L) 血紅蛋白(g/L) 堿性磷酸酶(U/L)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 5.44±1.52 6.53±1.66 123.53±21.27 145.73±20.52 67.65±21.51 98.37±23.38試驗組 45 5.57±1.19 6.41±1.37 125.46±19.36 157.39±18.19 68.32±19.77 117.46±20.21 t值 0.452 0.374 0.450 4.258 0.154 4.144 P值 0.348 0.372 0.348 0.025 0.446 0.027谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 血肌酐(μmol/L) 尿酸(μmol/L)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 20.81±6.11 25.13±5.16 85.25±14.36 76.82±11.67 354.55±62.35 260.12±47.48試驗組 45 19.57±5.69 26.25±4.17 87.92±10.62 68.41±9.22 361.25±57.41 214.55±31.49 t值 1.321 1.075 1.003 3.705 0.573 5.364 P值 0.159 0.197 0.211 0.033 0.312 0.017

2.2 兩組CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞計數(shù)比較

兩組患者治療前CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組CD4+T淋巴細胞計數(shù)顯著高于對照組，而CD8+T淋巴細胞計數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞計數(shù)比較(個/μl,±s)

表2 兩組患者CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞計數(shù)比較(個/μl,±s)

CD4+T淋巴細胞計數(shù) CD8+T淋巴細胞計數(shù)組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 297.13±80.81 563.52±76.23 1 106.58±220.47 813.87±106.11試驗組 45 315.72±79.62 678.44±98.66 1 058.76±211.64 706.10±97.35 t值 1.099 6.183 1.050 5.020 P值 0.193 0.013 0.202 0.019

2.3 兩組用藥不良反應(yīng)比較

試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。由于藥物不良反應(yīng)需要更換藥物的對照組有2例，試驗組有3例，經(jīng)過對癥處理或更換藥物治療方案后不良反應(yīng)癥狀消除或減輕，繼續(xù)在門診抗病毒治療與隨訪，隨訪期間無死亡。

表3 兩組患者用藥不良反應(yīng)比較

3 討論

艾滋病是一種慢性傳染性疾病，可降低機體免疫力，損害患者消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，促使臟器功能衰竭，最終導致患者死亡。艾滋病的發(fā)生與機會性感染及腫瘤、淋巴結(jié)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有一定關(guān)系[6]。近年來，隨著人們生活方式越來越多元化，感染HIV的危險因素逐漸增加，艾滋病發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢，不僅嚴重危害了患者的身心健康，還給患者家庭與社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[7]。

目前，臨床對艾滋病患者主要采用抗病毒治療，抗病毒治療可以使血漿中的病毒明顯減少，其目的是通過抑制體內(nèi)病毒DNA復(fù)制，恢復(fù)或部分恢復(fù)免疫功能，減少機會性感染和并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低死亡率，使患者的生存期得以延長[8]。同時，抗病毒治療還能降低艾滋病的傳播率。對于艾滋病的抗病毒治療，開始是單用一種抗病毒藥物如齊多夫定進行治療，后來發(fā)現(xiàn)單一藥物容易產(chǎn)生耐藥性，影響療效。有學者提出了藥物聯(lián)合使用的“雞尾酒療法”，又稱“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方法”[9]。此方法可使血漿中的病毒明顯減少，甚至無法檢測到病毒，并且可以長期維持這一療效。此外，經(jīng)過治療后還可使被HIV破壞的人類免疫功能獲得恢復(fù)或部分恢復(fù)。但至于藥物如何選擇如何配伍，一直沒有統(tǒng)一標準。

臨床治療艾滋病的抗病毒藥物較多，如齊多夫定、奈韋拉平、依非韋倫、替諾福韋和拉米夫定等。齊多夫定屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，常用抗病毒藥物，能結(jié)合病毒的DNA聚合酶，抑制DNA鏈增長，從而使病毒復(fù)制受到抑制[10]。其是第一個用于治療艾滋病的藥物，對HIV復(fù)制具有很強的抑制作用，通過與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，因其療效確切，成為“雞尾酒療法”最基本的組合成分。依非韋倫是一種新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（蛋白酶抑制劑），適用于HIV-1感染，是國家提供的免費艾滋病治療用藥之一，作用機制是通過與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。依非韋倫因具有良好的耐藥性[11]，通常與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，能有效阻斷艾滋病的進展。本研究中，所有患者選擇的基礎(chǔ)用藥為齊多夫定+依非韋倫，即核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑+非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對照組在兩種藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)典藥物拉米夫定，試驗組在兩種藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合新藥替諾福韋進行治療。拉米夫定和替諾福韋均屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，前者是較老的核苷類抗病毒藥物，而后者是最新的核苷類抗病毒藥物。拉米夫定的研發(fā)成功開辟了核苷類藥物抗病毒的新紀元，拉米夫定能經(jīng)宿主細胞酶的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定三磷酸，以假底物的形式對RNA反轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生競爭性抑制作用，并參與到正在合成中的單鏈DNA中，使病毒DNA鏈的延長終止[12]，即可通過阻斷病毒DNA的合成而發(fā)揮抗病毒作用，效果顯著。替諾福韋屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為腺嘌呤核苷類似物，能對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性產(chǎn)生抑制作用，使HIV復(fù)制受到抑制，可治療艾滋病患者[13]。本研究結(jié)果顯示，替諾福韋聯(lián)合用藥效果優(yōu)于拉米夫定。

目前，艾滋病無法治愈，只有定期進行復(fù)查，及時發(fā)現(xiàn)和處理抗病毒藥物的不良反應(yīng)，監(jiān)測治療的效果，盡管無法使HIV完全清除，但能在一定程度上恢復(fù)患者的免疫功能，修復(fù)免疫系統(tǒng)，改善臨床預(yù)后[14]?；颊邔嶒炇覚z查內(nèi)容主要包括自身血液的實驗室檢查，如肝腎功能和血液系統(tǒng)；還有藥物不良反應(yīng)的檢測如血細胞計數(shù)，反映治療效果的CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞計數(shù)、病毒載量等。在人體免疫系統(tǒng)中，CD4+T細胞是參與體液免疫的T細胞，CD8+T細胞就是參與細胞免疫的T細胞，CD4+T細胞能促進B淋巴細胞的增殖與分化[15]；成熟的CD8+T細胞受抗原刺激活化，活化的CD8+T細胞可以使靶細胞裂解死亡，同時CD8+T細胞自身也會因此而凋亡。HIV主要攻擊人體的CD4+T細胞，在該細胞中繁殖，CD4+T細胞數(shù)量不足的情況下，CD8+T細胞不能完全發(fā)育成熟。另外，HIV還會在機體免疫系統(tǒng)內(nèi)持續(xù)復(fù)制，使CD4+T細胞遭受破壞，即便免疫系統(tǒng)能形成新的免疫細胞，但這類細胞依舊會感染HIV[16]，即使艾滋病患者自覺機體狀況良好，未出現(xiàn)癥狀，但體內(nèi)免疫細胞大量破壞，感染病毒的概率仍較高。

本研究結(jié)果顯示，試驗組治療后CD4+淋巴細胞計數(shù)與對照組比較上升幅度更高，而CD8+T細胞下降幅度更明顯，且不良反應(yīng)相對更少，提示艾滋病患者采用含替諾福韋的抗病毒藥物治療效果更理想。替諾福韋為新型藥物，具有良好的靶向性，只在肝細胞內(nèi)水解，對腎臟的毒性和骨骼代謝影響較小，具有強效、低耐藥率的特點。另外，替諾福韋還能在一定程度上下調(diào)轉(zhuǎn)氨酶，發(fā)揮肝臟保護作用；而拉米夫定耐藥性較強，有研究顯示，拉米夫定使用一年后病毒出現(xiàn)反彈，患者轉(zhuǎn)氨酶再度升高[17]。替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫治療艾滋病，能明顯提升患者免疫功能，重建免疫系統(tǒng)，修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，且用藥具有較好安全性。兩組不良反應(yīng)的處理：1）胃腸不適，主要表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、腹脹和惡心等，但大部分患者癥狀不嚴重，可繼續(xù)治療，配合對癥干預(yù)，或為了緩解癥狀，指導患者進食時服用抗病毒藥物，此舉能使一些消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)減少；2）皮疹，諸多抗病毒藥物可導致皮疹，尤其是非核苷類藥物，若患者治療期間出現(xiàn)中度皮疹，且合并黏膜受累、發(fā)熱，需檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，并對患者皮疹變化進行嚴密監(jiān)測，必要時可邀請HIV專家會診，做緊急評估，避免癥狀惡化；3）睡眠質(zhì)量差，由于艾滋病患者需要終身用藥，而在長期用藥治療過程中，患者會出現(xiàn)不同類型及程度的不良反應(yīng)，其中多數(shù)患者會出現(xiàn)疼痛癥狀，導致患者身心狀況不佳，睡眠質(zhì)量也隨之下降[18]。對于這種情況，臨床可采取物理干預(yù)與藥物治療并行的措施，物理干預(yù)包括使用眼罩、耳塞等；而藥物治療則是使用短效鎮(zhèn)靜催眠藥等。

綜上所述，對艾滋病患者采用拉米夫定+依非韋倫+替諾福韋治療療效確切，安全可靠。