大麻素2型受體在慢性疼痛中的作用

鐘妤

摘要：目前對于慢性疼痛發(fā)病機制及治療的研究至今仍沒有取得突破性的進展。幾個世紀以來大麻素的治療作用和對機體精神的影響一直為人所知。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在痛信號傳遞中發(fā)揮著極重要的作用，大麻素1型受體和大麻素2型受體介導(dǎo)了此過程。大麻素2型受體在治療疼痛、炎癥、神經(jīng)保護和癌癥等方面發(fā)揮重要作用并且沒有明顯的中樞副作用。本文基于現(xiàn)有的研究報道，就大麻素2型受體的理化特性及其在慢性疼痛中的作用進行綜述，從而為慢性疼痛的臨床治療提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：大麻素2型受體;疼痛;神經(jīng)病理性疼痛

【中圖分類號】R441.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--02

大麻類植物是人類最早耕作的植物，大麻的藥用歷史最早可以追溯到遠古時代，大麻中的主要精神活性成分是 delta-9-四氫大麻酚[1]，能使人產(chǎn)生強烈的愉悅感，通過激活機體內(nèi)的大麻素受體抑制傷害的傳遞，具有顯著的止痛作用。大麻素受體作為大麻素系統(tǒng)的重要組成部分主要由大麻素1型受體（CB1受體）和大麻素2型受體（CB2受體）介導(dǎo)，近年來發(fā)現(xiàn)GPR55作為大麻素3型受體（CB3受體）能調(diào)節(jié)內(nèi)源性和外源性大麻素受體的活性[2]。CB2受體最初被認為主要分布在外周，特別是脾臟和免疫系統(tǒng)，被稱為外周大麻素受體。然而隨著研究的進一步深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CB2受體主要在免疫系統(tǒng)和大腦皮層、海馬區(qū)、紋狀體等區(qū)域的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中表達，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[3]。 CB2受體廣泛參與了機體的心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癌癥和炎癥反應(yīng)等疾病的病理生理過程，不會產(chǎn)生明顯的精神癥狀[4]，這引起了人們的極大關(guān)注，目前對于精神類疾病如情緒障礙、精神分裂癥和藥物濫用障礙，也得到了臨床前研究的充分支持[5]。CB2受體正在成為一種有前景的免疫調(diào)節(jié)治療靶點。本文通過對CB2受體的生物學(xué)機制及其在慢性疼痛中的作用進行綜述，從而為慢性疼痛的臨床治療提供新的理論依據(jù)。

一、CB2受體的生物學(xué)機制

CB2受體是于 1993 年從人類白血病細胞中克隆出來的[6]，屬于G蛋白偶聯(lián)受體，化學(xué)結(jié)構(gòu)是由7個跨膜結(jié)構(gòu)域組成，包括一個細胞外 N 端、7 個跨膜結(jié)構(gòu)域 （TM）、3 個細胞外環(huán)和 3 個細胞內(nèi)環(huán)以及一個細胞內(nèi) C 端，與 CB1受體有44% 的氨基酸序列同源性[1]。不同的物種之間CB2受體基因存在著物種差異。人類 CB2受體基因（90 kb）的大小大約是小鼠 （23 kb） 和大鼠（20 kb）CB2受體基因的四倍，人體的CB2受體由基因 CNR2 編碼，由 360個氨基酸組成[7]。

二、CB2的激動劑

CB1主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CB1受體的激動劑通過抑制鈣通道激活及鉀通道的內(nèi)流從而抑制神經(jīng)元的興奮性和遞質(zhì)的釋放，同時產(chǎn)生中樞副作用，包括機體運動功能減退、低體溫、身體木僵狀態(tài)等，因此限制了在臨床的進一步使用。CB2受體主要介導(dǎo)免疫抑制作用，抑制炎癥反應(yīng)。由于激活CB2受體有較少的中樞副作用，因此CB2受體的激動劑在臨床上有較大的治療價值。

1、HU308

HU308是第一個發(fā)現(xiàn)的CB2受體選擇性的激動劑[8]，對CB1受體有較低的親和力。HU308有抗炎性和外周的抗傷害反應(yīng)的特性。HU308的化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含有影響精神行為的△9-THC基團，因此不會像CB1受體激動劑產(chǎn)生明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

2、AM1241

AM1241沒有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，在多種慢性疼痛的動物模型中誘導(dǎo)CB2受體介導(dǎo)外周的抗傷害作用，包括組織和神經(jīng)傷。 AM1241刺激機體釋放腦啡肽，提示阿片受體有助于AM1241的抗傷害作用[9]。然而腦啡肽釋放是否有助于AM1241的抗傷害作用仍需進行驗證。AM1241作為CB2受體的激動劑，部分激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶或絲分裂原激活的蛋白激酶，抑制環(huán)化酶。同時在較低濃度時又可部分激活環(huán)化酶[10]。AM1241的作用可被CB2受體的拮抗劑所阻滯。這些都使AM1241的作用機制復(fù)雜。因此需要更進一步深入研究來了解AM1241抗傷害作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

3、其它

JWH-133，是CB2受體的激動劑，抑制炎性反應(yīng)和痛覺增敏[11]。另外激動劑GW405833和GW842166也有著抗炎和抗傷害作用。

三、CB2受體和慢性疼痛

慢性疼痛的來源包括圍術(shù)期患者切口痛、炎性痛，以及感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或者疾病導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，癌癥導(dǎo)致的癌性疼痛，這些都是患者面臨的主要臨床問題。最近的研究通過行為學(xué)、電生理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)等方法都表明了激活CB2受體在多種慢性疼痛的動物模型中能有效緩解疼痛。

1、CB2受體在炎性痛中的作用

用于炎性疼痛研究的動物模型有福爾馬林、辣椒素和角叉菜膠等炎癥痛模型。足部注射角叉菜膠可產(chǎn)生注射部位膨大水腫，同時大鼠可產(chǎn)生防御性的行為，如舔受傷足、自發(fā)性抬足、用對側(cè)足承重等，F(xiàn)os蛋白的表達明顯增加。脊髓背角區(qū)域是外界傷害性刺激傳導(dǎo)的傳入?yún)^(qū)域，AM1241激活背角Ⅰ-Ⅴ層CB2受體的表達，抑制角叉菜膠誘導(dǎo)Fos蛋白的表達，但不會改變后角固有核和腹側(cè)核的Fos蛋白的表達[12]。這個發(fā)現(xiàn)提示了AM1241抑制炎癥的神經(jīng)生理學(xué)機制。在注射角叉菜膠同側(cè)足的外周感受區(qū)域可導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元的興奮。預(yù)注入CB2受體激動劑AM1241可抑制C纖維介導(dǎo)的后放和上揚效應(yīng)，因此產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[9]。腹腔注射CB2受體的激動劑JWH-133和GW405833也能明顯的緩解足部注射角叉菜膠大鼠的自發(fā)性抬足[13]。同時研究發(fā)現(xiàn)皮內(nèi)注入辣椒素可導(dǎo)致機械性的痛覺增敏、熱痛覺增敏和自發(fā)痛。辣椒素引起的痛覺增敏是指低于閾值的刺激都可產(chǎn)生疼痛.初級痛覺增敏部分是由于C纖維致敏介導(dǎo)的，次級痛覺增敏涉及傷害感受器，未損傷組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。給予AM1241對辣椒素激發(fā)的大鼠熱痛覺增敏和自發(fā)痛可產(chǎn)生劑量依賴性抑制作用[14]。給予CB2受體抑制劑AM630和SR144528可呈劑量依賴性的逆轉(zhuǎn)作用。福爾馬林注射導(dǎo)致的炎性痛模型是使用最廣泛的動物炎性痛模型。大鼠會出現(xiàn)明顯的舔足行為，注射后2小時出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，6-8小時達到作用的最高峰，并可持續(xù)數(shù)星期。主要是由于傷害性刺激對足底的直接刺激有關(guān)，同時是由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的中樞敏化。給予CB2受體激動劑GW405833可劑量依賴性的抑制痛覺增敏[15]。敲除大鼠的CB2受體后再給予GW405833則無明顯的治療作用。同時發(fā)現(xiàn)CB2受體的激動劑GW842166X口服也可改善注射氟氏佐劑引起的痛覺增敏[16]。這些作用可被CB2受體的抑制劑AM630所拮抗。這些研究都從不同的方面論證了CB2受體在炎性痛中的作用。

2、CB2受體在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

神經(jīng)病理性疼痛是神經(jīng)損傷和功能障礙產(chǎn)生的癥狀。各種原因?qū)е碌膭?chuàng)傷、代謝改變及臨床上化學(xué)治療藥物等都可引起神經(jīng)病理痛。藥物療法用來治療神經(jīng)病理性疼痛效果不太理想而且有嚴重的副作用。目前在創(chuàng)傷、化療、糖尿病神經(jīng)病變或多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)病理性疼痛的動物模型中發(fā)現(xiàn)CB2受體起著重要的作用。給予CB2受體激動劑能緩解外傷導(dǎo)致的機械痛敏和熱痛敏，以及改善化療模型中的冷痛敏。在進一步的機制研究中發(fā)現(xiàn)CB2受體是通過作用于cAMP/GPCR 下游信號通路來實現(xiàn)的。此外，外周局部注射 AM-1710 能明顯減輕了紫杉醇和順鉑神經(jīng)病變模型中大鼠的機械痛敏[17]。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)給予CB2受體激動劑HU910、HU308 和JWH133能有效緩解疾病的病理過程[8]。同時研究發(fā)現(xiàn)在脊神經(jīng)結(jié)扎模型中， AM1241腹腔注射可產(chǎn)生劑量依賴性的抑制痛覺增敏，其作用機制是通過作用于CB2受體來實現(xiàn)的。對體內(nèi)敲除CB1表達的大鼠進行鞘內(nèi)和腹腔注射AM1241都可明顯抑制機械性的異常疼痛和痛覺增敏[18]。給予CB2激動劑GW405833也可產(chǎn)生劑量依賴性的抑制異常性疼痛。局部注射JWH133可減少傷害性刺激引起的廣動力范圍神經(jīng)元的損害[11]。以上都表明CB2受體的激動劑在抑制病理性疼痛方面可能起到重要的作用。

3、 CB2受體在癌性疼痛中的作用

骨癌痛 （BCP） 是轉(zhuǎn)移性或晚期惡性腫瘤患者嚴重的并發(fā)癥，是持續(xù)的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病變相互影響的過程，臨床表現(xiàn)以異常性疼痛和痛覺敏化為特征。以往臨床緩解癌性疼痛主要是給予大劑量的阿片類藥物。阿片類藥物的濫用導(dǎo)致患者產(chǎn)生不同程度的呼吸抑制、惡心嘔吐、免疫抑制和痛覺增敏等副作用。給予CB2受體激動劑能有效減輕長期接受化療和/或阿片類藥物治療的小鼠對阿片類藥物的耐受性[19]。鞘內(nèi)或局部注射CB2受體的激動劑能產(chǎn)生明顯的抗傷害作用，減輕自發(fā)性疼痛，同時抑制腫瘤生長[20]。鞘內(nèi)注射CB2受體非選擇性激動劑WIN55，212-2能抑制C 纖維傷害性感受器的自發(fā)活動增加導(dǎo)致的痛覺增敏[21]，進一步證實了CB2受體在骨癌痛中起著重要的作用。

4、CB2受體在術(shù)后疼痛中的作用

手術(shù)是外科治療疾病的重要手段。手術(shù)引起的術(shù)后急性疼痛控制不佳會導(dǎo)致急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變，同時明顯影響患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量。研究術(shù)后痛的經(jīng)典動物模型是大鼠后足的切口痛模型。給予CB2受體激動劑能減輕大鼠機械痛敏和熱敏。CB2受體激動劑JWH-015和嗎啡共同注射能產(chǎn)生協(xié)同的抗傷害作用，減輕切口疼痛，同時能減少短效的瑞芬太尼的用量，預(yù)防痛覺增敏[22]。這也表明了基于阿片類藥物-CB2受體激動劑的多模式鎮(zhèn)痛策略在臨床的應(yīng)用前景。

5、CB2受體在內(nèi)臟痛中的作用

給予CB2受體激動劑對多種內(nèi)臟痛動物模型都有明顯的作用。注射CB2受體激動劑 MT178能有效減輕醋酸腹腔注射導(dǎo)致的小鼠內(nèi)臟痛，同時不會產(chǎn)生運動障礙或木僵等副作用[23]。在膀胱炎的動物模型中給予CB2受體激動劑能改善膀胱炎癥狀，緩解排尿功能障礙，其機制與增強自噬和減少氧化壓力有關(guān)[24]。在胰腺炎的動物模型中進一步證實激活CB2受體能減輕腹部疼痛和胰腺損傷[25]。在美國注冊的兩項臨床試驗中將CB2受體激動劑用于治療與疼痛相關(guān)的腸易激綜合征和炎性腸病[26]，目前仍在進行中。

6、CB2受體在骨關(guān)節(jié)痛中的作用

隨著中國正在加速進入老齡化社會，骨關(guān)節(jié)痛是引起老年人功能障礙的主要疾病。給大鼠股脛關(guān)節(jié)腔注射糖酵解抑制劑碘乙酸單鈉，可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)局部軟骨退化，引起神經(jīng)可塑性的變化和持續(xù)性的痛覺超敏。鞘內(nèi)注射CB2受體激動劑能明顯減輕大鼠的痛行為學(xué)。機制是通過作用瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1），影響降鈣素基因相關(guān)肽的釋放相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)局部給予CB2受體激動劑對減輕骨關(guān)節(jié)痛評分沒有明顯作用。目前評估 GW842166在骨關(guān)節(jié)炎疼痛的老年患者療效的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)口服給藥未能明顯改善疼痛評分[26]。相關(guān)研究還在進一步深入進行。

四、結(jié)語和展望

多項臨床前的相關(guān)研究提示CB2受體的激動劑可抑制炎性痛、神經(jīng)病理性疼痛和、骨癌痛和術(shù)后疼痛等慢性疼痛，這些疾病都有著共同的分子機制。給予CB2受體激動劑可減輕異常疼痛和痛覺增敏，由于CB2受體主要存在于免疫系統(tǒng)和神經(jīng)元中，長期應(yīng)用CB2受體選擇性的激動劑對免疫系統(tǒng)的功能是否有很大的影響尚未明確。此外對于一些免疫抑制疾病如AIDS的病人由于缺乏CB2的藥物治療靶點對CB2激動劑的作用效果欠佳， 因此需要更多的工作來驗證CB2受體對慢性痛狀態(tài)的治療作用。CB2受體的激動劑單獨使用或是作為傳統(tǒng)治療藥物的輔藥或許為臨床治療疼痛提供希望。綜上所述， 這些研究表明CB2受體有望成為疼痛臨床治療的新靶點。

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基金項目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)開發(fā)與推廣應(yīng)用項目（S2020024）