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    苯磺酸氨氯地平片有關(guān)物質(zhì)的分析方法研究和改進(jìn)

    2022-03-09 13:28:51張大勇
    中國(guó)典型病例大全 2022年4期
    關(guān)鍵詞:苯磺酸氨氯地平高效液相色譜

    張大勇

    摘要:根據(jù)國(guó)家藥品一致性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則和英國(guó)藥典2020版苯磺酸氨氯地地平片有關(guān)物質(zhì)檢查要求,本文通過采用原研工藝制備的多批次樣品進(jìn)行分析研究,最終結(jié)果確定了一個(gè)新的適用于苯磺酸氨氯地平片一致性評(píng)價(jià)有關(guān)物質(zhì)檢查的分析方法。

    Abstract: According to the national drug consistency evaluation guidelines and British pharmacopoeia 2020 edition of benzene sulfonic acid ammonium chloride to horizontal slice material inspection requirements, more than the original preparation process through the use of batch sample analysis, the final result to determine the a new suitable for benzene sulfonic acid amlodipine consistency evaluation related substances examination analysis method.

    關(guān)鍵詞:苯磺酸氨氯地平;一致性評(píng)價(jià);高效液相色譜;有關(guān)物質(zhì)

    Key words: Amlodipine besylate;Aonsistency evaluation;HPMC;Impurity

    【中圖分類號(hào)】TL271+.99 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026(2022)04--02

    5-乙基-7-甲基-6-(2-氯苯基)-8-甲基-3,4,6,7-四氫-2H-苯并[b][1,4]惡嗪-5,7-二羧酸酯(以下簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)II”)是苯磺酸氨氯地平在生產(chǎn)過程中的一個(gè)降解雜質(zhì)。由于該結(jié)構(gòu)存在氮氧雜環(huán)、羰基、鹵代基等較多不穩(wěn)定基團(tuán),極易發(fā)生變化產(chǎn)生潛在基因毒雜質(zhì),所以有必要對(duì)其進(jìn)行分析研究。目前雜質(zhì)II已經(jīng)被英國(guó)藥典2020版收載,但國(guó)內(nèi)研究較少,2020年最新版的中國(guó)藥典只收載了2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸3-乙酯(以下簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)I”)及相關(guān)檢驗(yàn)方法[1],且雜質(zhì)I的檢驗(yàn)方法并不適用于雜質(zhì)II的分析,于是針對(duì)該問題我們根據(jù)原研工藝制備了三批樣品并針對(duì)兩個(gè)不同雜質(zhì)開發(fā)了一種檢驗(yàn)方法。

    1.處方及工藝

    首先我們制備了三批樣品,每批的處方及工藝均參照原研藥品信息進(jìn)行了相同處理。方法為稱取693g苯磺酸氨氯地平(Cadila、印度)、130g微晶纖維素(安徽山河)、60g磷酸氫鈣(Sudeep、美國(guó))、4g羧甲淀粉鈉(湖州展望)、2g硬脂酸鎂(曲阜天利),為了最大限度減少工藝因素導(dǎo)致質(zhì)量可能發(fā)生變化,我們采用干法混合壓片的工藝,以等量遞加的混合方式將上述原輔料混合均勻,再用直徑為8mm淺圓型沖模壓片,用鋁塑包裝后分別得到三批待檢樣品。

    2.檢驗(yàn)分析

    我們結(jié)合英國(guó)藥典2020版的檢查和限度范圍開發(fā)了一種檢驗(yàn)方法,并對(duì)中國(guó)藥典2020版中苯磺酸氨氯地平片檢查項(xiàng)中有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。

    2.1分析方法

    取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于氨氯地平10mg),置20ml量瓶中,加溶劑(流動(dòng)相A)超聲溶解并稀釋至刻度,搖勻,離心,取上清液作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置50ml量瓶中,加溶劑稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml,置10ml量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2020年版第四部通則0512)試驗(yàn)[2]。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑[Kinetex C18(4.6×100mm,2.6μm)或效能相當(dāng)?shù)纳V柱],柱溫為30℃,流動(dòng)相A為0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1)-甲醇(45∶55),流動(dòng)相B為0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1)-甲醇(30∶70),按“表1”進(jìn)行線性梯度洗脫,流速為每分鐘0.6ml,檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm。

    稱取苯磺酸氨氯地平、雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ?qū)φ掌犯鬟m量,加溶劑溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平約0.5mg,各雜質(zhì)2μg的混合溶液,作為系統(tǒng)適用性溶液。精密量取系統(tǒng)適用性溶液10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,雜質(zhì)Ⅰ、氨氯地平、雜質(zhì)Ⅱ依次流出,分離度應(yīng)符合要求;精密對(duì)照溶液10μl,注入液相色譜儀,主成分峰高的信噪比應(yīng)不低于20。精密量取供試品溶液及對(duì)照溶液各10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖??鄢軇┓?、苯磺酸峰(相對(duì)保留時(shí)間約0.25),供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰,雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ峰的峰面積分別乘以校正因子2.9后均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍(0.5%),其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(0.2%),各雜質(zhì)含量之和不得過1.0%。供試品溶液色譜圖中小于對(duì)照溶液主峰面積0.5倍的色譜峰忽略不計(jì)。苯磺酸氨氯地平片有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍修訂前后對(duì)比見“表2”。

    2.2檢驗(yàn)結(jié)果

    采用修訂后的檢驗(yàn)方法對(duì)上述的三批樣品分別進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn),根據(jù)“表3”的檢驗(yàn)結(jié)果表明,各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果良好,均符合標(biāo)準(zhǔn)限定范圍,初步判斷該品種原料藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)雜質(zhì)II做了嚴(yán)格的控制,現(xiàn)有的處方及工藝也很好的保護(hù)了藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性,整個(gè)藥品制備過程中沒有產(chǎn)生降解雜質(zhì)。

    3.方法驗(yàn)證

    為了確認(rèn)該方法的可靠性,對(duì)此我們進(jìn)行了相同色譜條件下的專屬性驗(yàn)證。

    3.1色譜條件確認(rèn)

    儀器:高效液相色譜儀Agilent(DAD檢測(cè)器)/Waters2695(DAD檢測(cè)器)

    色譜柱:Phenomenex,Kinetex C18(100mm×4.6mm,2.6μm)

    流動(dòng)相A:甲醇-0.03M磷酸二氫鉀溶液(pH3.0±0.1)(55∶45)

    流動(dòng)相B:甲醇-0.03M磷酸二氫鉀溶液(pH3.0±0.1)(70∶30)

    檢測(cè)波長(zhǎng):238nm

    流速:0.6ml/min

    進(jìn)樣量:10μl

    柱溫:室溫

    按表1進(jìn)行線性梯度洗脫。

    3.2實(shí)驗(yàn)部分

    首先精密稱定了雜質(zhì)I和雜質(zhì)II以及其它苯磺酸氨氯地平片中可能潛在的其它相關(guān)雜質(zhì),依法用溶劑溶解稀釋配制成不同濃度的定位檢測(cè)溶液,然后又精密稱取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品、雜質(zhì)Ⅰ及雜質(zhì)Ⅱ適量依法配制成混合溶液,最后用流動(dòng)相A作為空白溶液,并制備了空白輔料溶液,照上述方法中描述的色譜條件,精密量取上述溶液各10μl,依次用同樣的方法進(jìn)樣,在上述色譜條件下所得的分析圖譜見“圖1”。

    3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    根據(jù)“表4”統(tǒng)計(jì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明,在該色譜條件下,雜質(zhì)Ⅰ保留時(shí)間為3.526分鐘,雜質(zhì)Ⅱ保留時(shí)間為18.719分鐘,峰型較好,理論塔板數(shù)大于3000,其他工藝雜質(zhì)(雜質(zhì)A、E、F、G)和溶劑均不干擾降解雜質(zhì)Ⅰ及雜質(zhì)Ⅱ檢出,即本方法專屬性良好。

    4.結(jié)論

    通過以上實(shí)驗(yàn)可以證明以原研處方和工藝為基礎(chǔ),本方法可以準(zhǔn)確、有效的對(duì)藥物中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性區(qū)分和定量分析,并且具有一定的專屬性,與中國(guó)藥典目前收載的檢驗(yàn)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)相比,有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)更為全面,限度范圍更為嚴(yán)格,在目前一致性評(píng)價(jià)的政策背景下,該方法會(huì)得到更為廣泛的應(yīng)用,也有助于進(jìn)一步提高上市藥品的質(zhì)量水平。

    參考文獻(xiàn):

    [1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2020年版.二部.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.2020:766-769

    [2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2020年版.四部.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.2020:61-65

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